In Deutschland erkranken jährlich etwa 2000 Kinder an malignen Neoplasien [Kaatsch P, 2002Tallen, 2003]. Neoplasien stellen die zweithäufigste Todesursache im Kindesalter dar. Die Entwicklung neuer Therapien führte in den letzten Jahrzehnten zu verbesserten Heilungschancen und einer deutlich verlängerten Lebensdauer der Kinder [Graham, et al., 1997Tallen, 2003]. Neuropsychologische Defizite, die als unerwünschte Wirkungen der Therapie häufig auftreten, stellen weiterhin eine große Herausforderung in der Therapie dieser Erkrankungen dar, da sie die Lebensqualität der Patienten stark beeinträchtigen [Hussain, et al., 1993Verstappen, et al., 2003]. Die Reduktion dieser unerwünschten Wirkungen ist besonders wichtig, weil die Behandlung eingetretener Komplikationen sich auf symptomatische Maßnahmen beschränkt. Spezifische neuroprotektive Maßnahmen stehen in der klinischen Praxis zurzeit nicht zur Verfügung. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Art und des Umfangs der Neurotoxizität von Cyclophosphamid und Thiotepa.

Es wurden Han Wistar-Ratten im Alter von 7, 14, 21 und 28 Tagen die zu testenden Medikamente oder isotone Kochsalzlösung intraperitoneal (i.p.) injiziert. Nach einer Überlebenszeit von 24 Stunden wurden die Tiere getötet. Die Gehirnschnitte wurden nach De Olmos und TUNEL gefärbt. Zusätzlich wurden elektronmikroskopische und immunhistochemische Untersuchungen vorgenommen.

• Beide Zytostatika zeigten eine ausgeprägte, dosisabhängige neurotoxische Wirkung.

• Für Cyclophosphamid konnte belegt werden, dass die Neurotoxizität ein altersabhängiges Phänomen darstellt, wobei das Ausmaß der Zellschädigung mit zunehmendem Alter abnahm. Die Altersabhängigkeit der Neurotoxizität von Thiotepa wurde nicht untersucht.

• Die Zelluntergänge zeigten ein heterogenes Verteilungsmuster. Besonders ausgeprägte Schädigungen fanden sich im parietalen, frontalen und cingulären Cortex sowie in den thalamischen Kerngebieten und dem Hippocampus.

• Für Cyclophosphamid konnten an Hand ultrastruktureller und immunhistochemischer Kriterien zwei unterschiedliche Zelltodprozesse identifiziert werden. Es konnte ein früher exzitotoxischer Prozess von einem späten apoptotischen Zelluntergang abgegrenzt werden.

Diese Ergebnisse stellen eine Erklärung für das häufige Auftreten neurologischer Nebenwirkungen im Rahmen einer zytostatischen Therapie im Kindesalter dar. Dies betont die Bedeutung einer exakten Therapieplanung im Kindesalter. Die deutliche Altersabhängigkeit der Neurotoxizität legt es nahe, die Therapieprotokolle noch stärker an das Alter der Kinder anzupassen.

Die Toxizität der untersuchten Zytostatika war auf zwei unterschiedliche Pathomechanismen zurückzuführen. Neben der primären exzitotoxischen Schädigung, hatte die Apoptose einen großen Einfluss auf das Ausmaß der Neurotoxizität. Möglicherweise lässt sich durch pharmakologische Beeinflussung dieser Mechanismen die Neurotoxizität verringern.