zur Erlangung des akademischen Grades d o c t o r r e r u m n a t u r a l i u m (Dr. rer. nat.) im Fach Chemie

eingereicht an der Mathematischen-Naturwissenschaftlichen Fakultät I der Humboldt-Universität zu Berlin

von Dipl.-Chem. Alexander Radspieler ,
geb. am 29. 12. 1968 in München

Präsident der Humboldt-Universität zu Berlin Prof. Dr. Dr. h.c. H. Meyer

Dekan der Mathematischen-Naturwissenschaftlichen Fakultät I Prof. Dr. B. Ronacher

Gutachter:
Prof. Dr. J. Liebscher
Prof. Dr. U. Koert
Prof. Dr. H.-G. Schmalz

Tag der mündlichen Prüfung: 20. September 2000

Zusammenfassung

Die Phorbazole und Diazonamide sind Naturstoffe marinen Ursprungs. Als strukturelle Gemeinsamkeiten zeichnen sie sich durch einen oder mehrere Oxazol-Ringe sowie durch das Vorhandensein von Chloratomen aus. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals eine Totalsynthese von Phorbazol C entwickelt, ausgehend von p-Hydroxybenzaldehyd und 2-Methylpyrrol-5-carbonsäureethylester. In den Schlüsselschritten wurden die Bausteine über eine Amidbindung verknüpft und der Oxazolring durch Cyclodehydratisierung aufgebaut. Für das 4-Chloroxazol-haltige Phorbazol A wurde ein alternativer Syntheseweg gewählt. Dieser führte jedoch wegen einer unerwarteten Umlagerungsreaktion zu einem neuem Konstitutionsisomeren der Zielstruktur.

Für das komplex aufgebaute Diazonamid A wurde eine Retrosynthese entwickelt und entsprechende Modellreaktionen durchgeführt. Dabei wurden Indolyl-4-Chloroxazole mit verschiedenen Substituenten synthetisiert. Für die Synthese von 2,2-Diarylessigsäureestern erwiesen sich Chromarenkomplexe als geeignete Elektrophile. Die Einführung eines weiteren Substituenten zum Aufbau des quartären Kohnelstoffatoms gelang in nur mäßigen Ausbeuten. Hier führten Bleiarylverbindungen zum Erfolg.

Abstract

Phorbazoles and Diazonamides are marine natural products. They share one or more oxazole rings and the presence of chloro atoms as common structural features. The present thesis describes the first total synthesis of Phorbazole C, starting from p-hydroxybenzaldehyde and 2-methylpyrrol-5-ethylcarboxylate. As key step the building blocks were connected as amide. The oxazole-ring was formed via cyclo-dehydration. An alternative synthetic approach was chosen for Phorbazole A that contains a 4-chloro-oxazole. This led to a new constitutional isomer of the lead structure due to an usual rearrangement.

For the complex structure of Diazonamide A a retrosynthetic approach was developed. Different key structures were examined by model reactions. As a result, indolyl-4-chlorooxazoles with various substituents were synthesized. A second arene ring was introduced into 2-aryl-acetic acid by chromium fluoroarene complexes as electrophiles. The introduction of another substituent in order to establish the quaternary carbon atom was accomplished in low yields. Lead aryl compounds turned out to be advantageous in this reaction.

Schlagwörter:
Phorbazol, Diazonamid, Oxazol, Ascidiacea

Keywords:
Phorbazole, Diazonamide, oxazole, ascidian

Inhaltsverzeichnis
Titelseite	Untersuchungen zur Synthese von Diazonamid A und Phorbazol A und C
Danksagung
Vorwort
1	Einleitung
2	Totalsynthese von Phorbazol C
2.1	Vorkommen und Isolierung
2.2	Retrosynthese
2.3	Synthese des geschützten Aminoethanol 9
2.4	Synthese der chlorierten Pyrrolcarbonsäure 10
2.5	Synthese des Ketoamids 8
2.6	Oxazolbildung und Abschluß der Totalsynthese
2.6.1	Oxazolring-Bildung
2.6.2	Abspaltung der Schutzgruppen
2.7	Literatursynthese zum Phorbazol-Grundgerüst
3	Untersuchungen zur Totalsynthese von Phorbazol A
3.1	Übersicht
3.2	Synthese des Acylcyanids 37
3.3	1.3 Synthese des chlorierten Pyrrolbausteins 38
3.3.1	Chlorierung mit tert-Butylhypochlorid
3.3.2	Chlorierung mit Sulfurylchlorid
3.4	Synthese des Oxazolrings
4	Einleitende Betrachtungen zum Diazonamid A
4.1	Vorkommen, Isolierung und Struktur
4.2	Literaturüberblick zum Diazonamid A
4.3	Retrosynthese
5	Synthese von substituierten 4-Chloroxazolen
5.1	Literaturbekannte Ringschlußsynthesen
5.2	Synthese des Indolylacylcyanids (127)
5.3	Synthese der Aldehyde für Reaktion (18)
5.4	Umsetzung der Acylcyanide zu 4-Chloroxazolen
5.5	Folgereaktionen der 4-Chloroxazole
6	Reaktionen von 3-Phenylbenzofuran-2-on mit Elektrophilen
6.1	Umsetzung mit Aldehyden als Elektrophile
6.2	Umsetzung mit Säurechloriden als Elektrophil
7	Arylierung von 2-Arylessigsäureestern
7.1	Syntheseziel
7.2	Arylierung durch Tricarbonyl-6-aryl-chrom(0)
7.2.1	Übersicht
7.2.2	Synthese des elektrophilen Tricarbonyl-6-aryl-chrom(0)-Komplexes
7.2.3	Synthese von Hydroxy-phenylessigsäureestern
7.2.4	Umsetzung des Chrom(0)-komplex (224) mit geschützten Hydroxy-phenylessigsäureestern
7.3	Versuche zur Arylierung unter Palladium(0)- und Nickel(0)-Katalyse
8	Umsetzung von 2,2-Diarylessigsäureester mit Elektrophilen
8.1	Versuche zur Alkylierung von Cr(CO)3-komplexierten 2,2-Diarylessigsäureester
8.2	Versuche zur Acylierung des Cr(CO)3-komplexierten 2,2-Diarylessigsäureesters
8.3	Versuche zur Acetylierung eines unkomplexierten 2,2-Diarylessigsäureesters
9	Arylierung von 2-Alkyl- bzw. 2-Carbonyl-2-aryl-essigsäureestern
9.1	Arylierung durch Tricarbonyl-6-aryl-chrom-(0)-Komplexe
9.1.1	Versuche zur Umsetzung mit Phenylessigsäureester
9.1.2	Versuche zur Umsetzung mit ortho-substituierten Arylessigsäureester
9.2	Arylierung durch o-Methoxyphenyl-blei(IV)-triacetat
9.2.1	Darstellung von o-Methoxyphenyl-blei(IV)triacetat (296)
9.2.2	Umsetzung der Arylbleiverbindung mit 2-Acetyl-2-arylessigsäureester
10	Zusammenfassung
11	Experimenteller Teil
11.1	Synthese des Phorbazol C
11.2	Zur Synthese von Phorbazol A
11.3	Synthese von substituierten 4-Chloroxazolen
11.4	Reaktionen von Phenylbenzofuran-2-on mit Elektrophilen
11.5	Arylierung von 2-Arylessigsäureestern
11.6	Arylierung von 2-Alkyl- bzw. 2-Carbonyl-2-arylessigsäureestern
12	Anhang
13	Literatur

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