Radspieler, Alexander: Untersuchungen zur Synthese von Diazonamid A und Phorbazol A und C

6

Kapitel 1. Einleitung

In den letzten zehn Jahren wurden zahlreiche Naturstoffe entdeckt, die Oxazolringe beinhalten. 1 In der Literatur wird von einer „spektakulären Zunahme“ der strukturellen Komplexität dieser Stoffklasse gesprochen. 2 Mit verantwortlich dafür ist die fortschreitende Untersuchung von im Meer lebenden Organismen, die eine reiche Quelle für diese neuartigen Metaboliten sind. 3 Als Beispiele für Naturstoffe mit diesem Heterocyclus sind an dieser Stelle die Strukturen von Ulapualid A 4 3 (isoliert aus Hexabranchus sanguineus), Hennoxazol A 5 4 (isoliert aus Polyphibrospongia) und Bengazol A 6 5 (isoliert aus Jaspis coriacea) angeführt.


7

Zur Biosynthese oxazolhaltiger Verbindungen ist bisher leider wenig bekannt. Am Virginiamycin M1 6 wurde jedoch nachgewiesen, daß der Oxazolring aus einem acylierten Serin-Intermediat 7 stammt. 7

Durch Fütterungsexperimente an Streptomyces virginiae mit 3H- und 14C-markiertem Serin konnte nachgewiesen werden, daß der 3-(pro-R)-Wasserstoff im Naturstoff 6 beibehalten wird. 8 Aus diesem Grund schlagen die Autoren den nachfolgenden Mechanismus vor. Leider wurde die Herkunft des Ringsauerstoffs nicht untersucht. Aus Analogiegründen zur Bildung von Thiazolen aus Cysteinderivaten wurde vorgeschlagen, daß das O-Atom des Oxazolrings aus dem Serin stammt.

Noch vor 30 Jahren waren auch erst wenige chlorhaltige Naturstoffe bekannt. Mittlerweile hat sich die Zahl der Beispiele vervielfacht, und in einer Übersichtsarbeit 9 werden 1994 über 500 chlorhaltige und über 2400 halogenhaltige Naturstoffe aufgeführt. Auch hier sind viele Substanzen marinen Ursprungs, was sich leicht erklären läßt, wenn man bedenkt, wie salzhaltig der Lebensraum dieser Organismen ist (z.B. Atlantik: ca. 0.5 M an Chloriden und ca. 1 mM an Bromiden). Es sind bereits mehrere Enzyme bekannt, die bei der


8

Biosynthese halogenhaltiger Verbindungen eine Rolle spielen. Insbesondere seien an dieser Stelle die Haloperoxidasen genannt. 10 Diese Enzyme zeigen oft auch in vitro ausgezeichnete Selektivität. Beispielsweise kann mit Chlorperoxidase aus Pseudomonas pyrrocinai Indol selektiv in 7-Position chloriert werden. 11 Der Mechanismus der enzymatischen Chlorierung scheint die Darstellung von hypochloriger Säure zu beinhalten.

Auch die Menge halogenhaltigen Substanzen, die aus natürlichen Quellen stammen, wird häufig unterschätzt. So beträgt die „Weltjahresproduktion“ an Chlormethan aus natürlichen Quellen (u.a. Vulkanen) 5 Millionen Tonnen, während vom Menschen etwa 0.026 Millionen Tonnen CH3Cl hergestellt werden. 12

Naturstoffe, die sich durch die beiden oben beschriebenen Elemente auszeichnen, die also halogenierte Oxazole beinhalten, kommen dagegen sehr selten vor. Bisher sind nur drei Substanzen bekannt, nämlich das Phorbazol A 2a und die Diazonamide A und B 1. Sie alle tragen ein 4-Chlor-oxazol, das an weitere aromatische Ringe gebunden ist.

Die Diazonamide A und B wurden erstmals von Fenical et al. 13 isoliert und 1991 beschrieben. Ihr Grundgerüst besteht aus einem makrocyclischen Ring A, in dem ein Indol, zwei Oxazole und ein Dihydrobenzofuran direkt miteinander verknüpft sind. Daran anelliert ist ein zweiter, peptidischer Makrocyclus B, der sich aus einer Tyrosin- und einer Valin-Einheit aufbaut.

 

 

 

 

X

R

Diazonamid A 1a

H

-CO-CH(NH2)iPr

Diazonamid B 1b

Br

H


9

Die beiden Naturstoffe zeigen nur geringe strukturelle Unterschiede. So trägt im Diazonamid A 1a das Kohlenstoffatom C6 ein Proton, im Diazonamid B 1b dagegen ein Bromatom. Die Aminogruppe am C2 ist im Diazonamid B unsubstituiert, im Diazonamid A ist sie über eine Peptidbindung mit der Aminosäure Valin verknüpft.

Die Phorbazole 2 sind eine Gruppe chlorhaltiger Naturstoffe, die erstmals von Kashman et al. 14 1994 beschrieben wurden. Bisher sind vier Varianten der heterocyclischen Grundstruktur bekannt.


[]

 

R1

R2

R3

Phorbazol A 2a

Cl

Cl

H

Phorbazol B 2b

H

Cl

Cl

Phorbazol C 2c

H

Cl

H

Phorbazol D 2d

H

H

H

Ihr Grundgerüst besteht aus einem para-substituierten Phenol, an das ein Oxazol- und ein Pyrrol-Ring gebunden ist. Nur im Phorbazol A 2a trägt sowohl der Pyrrol- als auch der Oxazol-Ring Chloratome. In den Phorbazolen B, C und D ist ausschließlich der Pyrrolring chlorsubstituiert.

Zielstellung der vorliegenden Arbeit ist es, zunächst eine Synthese von Phorbazol A und C zu entwickeln, also je ein Beispiel mit chlorhaltigem und chlorfreiem Oxazol. Anschließend soll mit Hilfe von Modellreaktionen nach geeigneten Methoden gesucht werden, die die Synthese von Diazonamid A ermöglichen.


[Titelseite] [Danksagung] [Vorwort] [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [Anhang] [Bibliographie]

© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiML DTD Version 2.0
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Wed Oct 18 14:57:25 2000