Radspieler, Alexander: Untersuchungen zur Synthese von Diazonamid A und Phorbazol A und C

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Kapitel 10. Zusammenfassung

Aufgabe der vorliegenden Arbeit waren Untersuchungen zur Totalsynthese der oxazolhaltigen marinen Naturstoffe Diazonamid A 1, Phorbazol A 2a und C 2c.

Es gelang, in einer 9-stufigen Reaktionsfolge erstmals Phorbazol C 2c totalsynthetisch darzustellen. Ausgangsstoff hierfür war p-Hydroxybenzaldehyd 11, aus dem das Amin 9 in 3 Stufen (58% Ausbeute) synthetisiert wurde.

a) EtOCH=CH2, MOM-Cl [kat], Et2O b) MeNO2, NEt3, DMSO c) H2, Pd/C, EtOH, NEt3HCl (141)

Als zweite Komponente der konvergenten Synthesestrategie wurde die Carbonsäure 10 aus dem literaturbekannten Pyrrol 12 dargestellt (47% Ausbeute).

d) SOCl2, Et2O e) H2O, Dioxan (142)

Die Verbindungen 9 und 10 wurden zum Hydroxyamid 17 verknüpft und nach Oxidation durch Cyclodehydratisierung ins Oxazol 21 überführt (3 Stufen, 52% Ausbeute).

f) DCC, HOBt, EtNiPr2, CH2Cl2 g) DMP, CH2Cl2 h) PPh3, CCl3-CCl3, NEt3, CH2Cl2 (143)

Die Abspaltung der Schutzgruppen gelang in 3 Schritten mit einer Gesamtausbeute von 57%.


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i) HCl, H2O, THF j) NaOH, EtOH, H2O k) H2N-CH2CH2-OH, Delta (144)

Die Totalsynthese von Phorbazol C 2c gelang somit ausgehend von 13 mit einer Gesamtausbeute von 17%.

Bei den Versuchen zur Totalsynthese des Phorbazol A 2a konnten zwar die erwünschten Ausgangsstoffe synthetisiert werden, indem das geschützte p-Hydroxybenzaldehyd 40 in das Acylcyanid 37 überführt wurde. Leider war es aber nicht möglich, aus den Verbindungen 37 und 38 durch Reaktion mit Chlorwasserstoff das Chloroxazol 48 zu erhalten.

a) TMS-CN, ZnI2, MeCN b) BTSC, SiO2, CH2Cl2, reflux c) HCl, BF3·Et2O, CH2Cl2 (145)

Mit dem zu 38 isomeren Pyrrolaldehyd 44 konnte die Reaktion zum 4-Chloroxazol jedoch erfolgreich durchgeführt werden (21% Ausbeute). Nach Abspaltung der Schutzgruppe (72% Ausbeute) erhielten wir die zum Phorbazol A isomere Verbindung 50.

c) HCl, BF3·Et2O, CH2Cl2 d) NaOH, MeOH e) NaOH, 130 °C (146)


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Das Diazonamid A wurde zwar erstmalig 1991 in der Literatur beschrieben, trotzdem ist noch keine Totalsynthese bekannt.

In der retrosynthetischen Analyse zum Diazonamid A wurden zwei leicht unterschiedliche Synthesekonzepte entwickelt. Im Konzept a) sollten die Bausteine verbunden werden, indem man die C-Atome C10 und C30 verknüpft. Dabei würde diesem Schritt auch das quartäre Zentrum an C10 aufgebaut werden. Im Konzept b) sollte dieses bereits in einem vorhergehenden Schritt stereoselektiv synthetisiert werden. Die größeren Bausteine würden dann durch Bildung der C30-C29-Bindung verknüpft.

Für beide Konzepte wurde zunächst ein Methode entwickelt, mit der es möglich ist, 4-Chlor-5-indolyl-oxazole zu synthetisieren. Dazu wurde aus Indolinon 124 das Acylcyanid 127 dargestellt. 127 ließ sich mit verschiedenen Aldehyden und Chlorwasserstoff zum 4-Chloroxazol 150 umsetzten. Die Reste R an der 2-Position des Oxazols stammen dabei aus dem Aldehyd 149. Bei komplexeren Aldehyden, z.B. mit N-Substituenten in alpha-Position, sanken die Ausbeuten der Reaktion zur Oxazolringbildung, bzw. es findet keine Reaktion mehr statt. Es zeigte sich, daß Oxazole mit einem C1-Rest am Oxazol (gemäß dem Konzeption b) in guten Ausbeuten zugänglich sind.

a) POCl3, DMF b) Troc-Cl, DMAP, THF c) NaClO2 d) (COCl)2, DMF [kat] e) TMS-CN, SnCl4, CH2Cl2 (147)


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<b>150</b>

<b>153</b>

<b>154</b>

155

<b>    156</b>
Ausbeute

48%

74%

36%

-//-

<b>150</b>

<b>158</b>

159

160

<b>161</b>
Ausbeute

77%

43%

-//-

-//-

Für spätere Verknüpfungsreaktionen wurde untersucht, in wie weit sich der Rest R in 150 modifizieren läßt. Aus nachfolgender Tabelle erkennt man, daß ein Ethylenrest zwar leicht zugänglich ist, sich jedoch nur ungenügend für weitere Reaktionen eignet. Erfolgreich waren wir dagegen bei der Synthese eines Nitromethylrestes, wie er nach Konzeption b erforderlich ist.

Prod

synth aus Ausb. Prod

synth aus Ausb.

180

-CH2-NO2

159

52%

172

154

89%

175

172

-//-

177

172

27%

Um die Tragfähigkeit des Synthesekonzepts a) zu untersuchen, wurde als Modellsystem das 3-Phenylbenzofuran-2-on 184 ausgewählt. Dieses wurde im Basischen mit verschiedenen Elektrophilen umgesetzt. Es zeigte sich jedoch, daß nur einfache und sehr reaktive Elektrophile wie Acetylchlorid gute Ergebnisse liefern. Selbst für den Fall, daß sich mit einem solch einfachen Substituenten die Totalsynthese fortführen ließe, wäre eine enantioselektive Synthese nur schwer möglich.


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(148)

E+

 

Ausb.

H2C=O

188

-CH2OH

52%

MeCH=O

189

-CH(OH)Me

-//-

196

98%

205

62%

200

-//-

207

23%

209

-//-

Aufgrund dieser Ergebnisse wurde die Konzeption a) nicht weiter verfolgt. Statt dessen wurde nach einer Möglichkeit gesucht, Modellverbindungen für die Tyrosin-Benzofuranol-Untereinheit C1-C16 des Diazonamid A zu synthetisieren, die am quartären Kohlenstoff C10 einen Carbaldehyd-Rest tragen. Diese Vorgehensweise entspricht dem Konzept b).

Ziel war es, das quartäre Zentrum aufzubauen, indem man in die alpha-Position eines Arylessigesters einen zweiten Arylrest einführt sowie einen Substituenten, der sich in einen Aldehyd umwandeln läßt. Die Darstellung von Arylessigestern mit dem erforderlichen Substitutionsmuster am aromatischen Ring gelang in drei Schritten in einer Gesamtausbeute von 48% für PG = MOM (224) bzw. 44% für PG = Bn (225) mit X = Br bezogen auf 217.


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a) SOCl2, MeOH b) Br2, tBuNH2, MeC6H5 c) 225 : BnBr, K2CO3; 224 : MOM-Cl, EtNiPr2 (149)

Als elektrophiles Arylierungsreagenz wurde der Chromtricarbonyl-Komplex des 2-Fluor-4-methylanisols 224 verwendet, der in 3 Schritten in einer Ausbeute von insgesamt 43% zugänglich war.

d) NaNO2, HBF4 e) hny, BF3Et2O f) Cr(CO)6, Bu2O, THF, Delta (150)

Die Arylierung gelang sowohl für die Arylessigester 234 als auch für 235 in guten Ausbeuten (84% bzw. 61%). Die Einführung eines weiteren Substituenten in die 2-Position der Diarylverbindung 249 erwies sich aber als schwierig. Als Grund ist einerseits die sterische Abschirmung und andererseits die durch Resonanzstabilisierung verringerte Nukleophilie dieses Kohlenstoffatoms zu nennen. Lediglich mit Acetylchlorid gelang die Umsetzung des Natriumenolats in Gegenwart einer katalytischen Menge DMAP zu 260 in 12% Ausbeute. Als Hauptprodukt entstand die O-acylierte Verbindung 261 (63% Ausbeute).

g) KOH, DMSO, RT h) Ac-Cl, NaH, DMAP, DMF, RT (151)

Auf Grund dieser Ergebnisse wurde untersucht, ob es möglich ist, den Arylsubstituenten als letztes an die a-Position der Arylessigester einzuführen. Um den Einfluß der Substituenten am Arylrest zu untersuchen, wurde neben geschützten 2-Hydroxyphenyl


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essigester auch die Phenylessigester 268 und 277 eingesetzt. Aus diesen konnten die Diarylverbindungen 269 und 278 in guten Ausbeuten durch Umsetzung mit dem Chromkomplex 224 erhalten werden (269: 55%, dr = 58 : 42; 278: 93%, dv > 95 : 5).

Für die Arylierung von ortho-substituierten Arylessigestern konnten jedoch keine geeigneten Reaktionsbedingungen gefunden werden, was jedoch für die Totalsynthese entscheidend wäre.

254 R = Me 62% 256 R = Me 55% (152)

264 R = CH2CH2OMOM 36% 265 R = CH2CH2OMOM 95%

Um die Arylierungsreaktion dennoch zu ermöglichen, wurde statt eines Chrom-Aryl-Komplexes die Arylbleiverbindung 296 verwendet. Durch Umsetzung mit dem alpha-Arylacetessigester 302 konnte das quartäre C-Atom in 55% Ausbeute aufgebaut werden. Diese Reaktionssequenz erlaubte die Verwendung von ortho-substituierten 2-Aryl-essigsäureestern.

(180)

Zusammenfassend läßt sich sagen, daß die Überlegungen zu einer Totalsynthese von Diazonamid A durch die vorgestellten Reaktionen experimentell überprüft und erweitert werden konnten. Für die Chlorindolyl-4-chloroxazole wurde ein geeigneter Syntheseweg entwickelt, so daß diese Bausteine nun in guten Ausbeuten zur Verfügung stehen. Das Problem der Bildung des quartären Zentrums an C10 konnte durch die Verwendung von


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Chromaryl-Komplexen leider nicht in erhoffter Weise gelöst werden. Es zeigte sich, daß geschützte Hydroxy-Substituenten in der ortho-Position des Aromaten am C10 eine Reaktion verhindern. Diese Erfahrung mußte auch mit Palladium- und Nickel-katalysierten Reaktionen gemacht werden. Lediglich mit einer Aryl-Blei-Verbindung konnte man zu einem vierfach substituierten Kohlenstoff gelangen.


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Wed Oct 18 14:57:25 2000