Radspieler, Alexander: Untersuchungen zur Synthese von Diazonamid A und Phorbazol A und C

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Kapitel 3. Untersuchungen zur Totalsynthese von Phorbazol A

3.1 Übersicht

Das Phorbazol A 2a wurde ebenso wie das Phorbazol C 2c aus dem Schwamm Phorbas aff. clatratha isoliert und erstmals 1994 von Kashman et al. publiziert. Auffällig beim Phorbazol A ist, daß es als zentralen Heterocyclus ein Oxazol enthält, das in der 4-Position ein Chloratom trägt.

Dieses Substitutionsmuster ist nicht nur für einen Naturstoff ungewöhnlich. Auch von synthetischer Seite sind nur wenige Reaktionen bekannt, die zu 4-Chloroxazolen führen. Neben einigen synthetisch wenig flexiblen Methoden 23 ist nur eine modifizierte Oxazol-Synthese nach Fischer bekannt, die in guten Ausbeuten zum erwünschten Heterocyclus führt. Dabei wurde die Reaktion aromatischer Acylcyanide 34 mit aromatischen Aldehyden 35 in Gegenwart von Chlorwasserstoff beschrieben (18) (Anmerkungen zum Reaktionsverlauf und Details zur Literatur siehe Kapitel 5.1). Bei der klassischen Fischer-Oxazol-Synthese werden Cyanhydrine anstelle von Acylcyaniden verwendet.

Über die direkte Chlorierung von Ozazolringen ist wenig bekannt. Es existiert in der Literatur lediglich eine Fußnote von Wipf et. al. in ihren Untersuchungen zur Synthese von Diazonamid A sowie ein Zitat bei Hall et al.

(18)

Die Reaktion (18) schien für die Totalsynthese von Phorbazol A geeignet zu sein. Außerdem wurde sie im Rahmen dieser Arbeit auch für die Synthese von Bausteinen des Diazonamids A näher untersucht.


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In der Retrosynthese gelangt man damit zu den Ausgangsstoffen 37 und 38. Da das Acylcyanid 37 für die Umsetzung bekanntermaßen nicht zu elektronenreich sein darf, können seine elektronischen Eigenschaften über eine Schutzgruppe an der phenolischen Hydroxyfunktion gesteuert werden. Für das Pyrrol 38 ist zu beachten, daß die reaktive 2-Position blockiert ist, da es sonst im sauren Milieu zur Polymerisation kommt.

(19)

Nachdem man eine elektronenziehende Schutzgruppe eingeführt hat, sollte das Acylcyanid 37 über ein Cyanhydrin aus p-Hydroxybenzaldehyd 11 zugänglich sein.

Für den Pyrrolaldehyd 38 sollte nach Möglichkeit eine Synthese entwickelt werden, die vom Pyrrol 12 ausgeht, da diese Verbindung von der Totalsynthese des Phorbazol C (Kapitel 2) in größerer Menge zur Verfügung stand.

Leider sollte sich zeigen, daß es trotz der erfolgreichen Synthese der Verbindungen 37 und 38 nicht möglich gewesen ist, die beiden Bausteine zum Chloroxazol zu verknüpfen.

3.2 Synthese des Acylcyanids 37

Bei der Synthese der Verbindung 37 war zu beachten, daß es sich beim Produkt um ein elektronenarmes Acylcyanid handeln muß. Nur solche Verbindungen sind geeignet für die beabsichtigte Reaktion mit Aldehyden zu 4-Chloroxazolen. Diese Voraussetzung konnte erfüllt werden, indem die phenolische Hydroxyfunktion von 11 mit einer elektronen


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ziehenden Schutzgruppe versehen wurde. Wichtige Eigenschaft dieser Schutzgruppe war außerdem ihre Stabilität in stark saurem Milieu, da zur Bildung des chlorierten Oxazolrings in chlorwasserstoffgesättigter Lösung gearbeitet werden sollte. Deshalb wurde auf die Trichlorethoxy-carbonyl-Gruppe (Troc) zurückgegriffen.

Die Synthese des Carbonats 40 erfolgte nahezu quantitativ durch die Umsetzung von p-Hydroxybenzaldehyd 11 mit Chlorameisensäuretrichlorethylester 39 (Troc-Cl) in Diethylether mit Triethylamin als Base. Bei der ebenfalls untersuchten Trichloracetyl-Schutzgruppe zeigte sich, daß die Trennung des Reaktionsgemischs problematisch war. Aus diesem Grund wurden die Untersuchungen zum Phorbazol A mit der Troc-Gruppe fortgeführt.

(20)

Um in den Aldehyd 40 die Cyanidfunktion einzuführen, wurde die Carbonylgruppe in das Cyanhydrin 41 umgewandelt.

Im Gegensatz zur klassischen Cyanhydrindarstellung wurde anstelle von anorganischen Cyaniden Trimethylsilylcyanid verwendet. Es wurde unter sauren Bedingungen gearbeitet, indem man eine katalytische Menge Zinkjodid zugab. Die Methodik ist in der Literatur beschrieben. 24 Nach etwa zweistündiger Reaktionsdauer in Acetonitril bei Siedetemperatur konnte man das erwünschte Produkt 41 in quantitativer Ausbeute isolieren.

Für die Oxidation von Cyanhydrinen zu Acylcyaniden sind mehrere Methoden aus der Literatur bekannt. 25 Für die vorliegende Reaktion wurden die Bedingungen von Jochims et al. 26 und von Lee et al. 27 untersucht.

(21)

Im ersten Fall verwendet man N-Bromsuccinimid (NBS) in siedendem Tetrachlorkohlenstoff zusammen mit einem Radikalstarter. Für den zweiten Fall benutzt man ein


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spezielles Oxidationsmittel mit CrVI, das Bis-(trimethylsilyl)-chromat (BTSC), das auf Kieselgel fixiert ist. Durch das Aufziehen auf Kieselgel wird das Reagenz nicht nur leichter handhabbar (Aufarbeitung durch Filtration), sondern auch für die Oxidation aktiviert. So berichten Lee et al. von Beispielen, bei denen eine Anwendung von BTSC in Lösung lediglich 56 % des entsprechenden Oxidationsprodukts ergab, mit BTSC auf Kieselgel aber 98 %.

Beim Vergleich der beiden Methoden zeigte sich, daß die Ausbeuten mit NBS geringer ausfielen und daß das Verfahren außerdem weniger zuverlässig war (schwankende Ausbeuten). Außerdem laufen die Umsetzungen mit BTSC unter milderen Bedingungen ab, da man statt bei 76 °C mit Tetrachlorkohlenstoff in siedendem Dichlormethan arbeitet. Als Nachteile sind zu erwähnen, daß chromhaltige Abfälle anfallen und daß das Reagenz hergestellt werden muß. Es ist aber leicht aus Chrom-(VI)-oxid und Trimethylsilylchlorid in guten Ausbeuten zugänglich.

Im Gegensatz zur Literatur wurde aber die Erfahrung gemacht, daß BTSC auf Kieselgel bei einer Lagerdauer von über 2 Wochen deutlich an Aktivität verliert. Dies ist für die Oxidationsreaktion besonders ungünstig, da sich das entstehende Acylcyanid nur schwer vom Ausgangsstoff abtrennen läßt. Eine Reinigung durch Chromatographie empfiehlt sich allgemein nicht, da dabei immer eine Zersetzung des Acylcyanids zu beobachten ist. Arbeitet man aber mit frischem BTSC so ist eine Reinigung nicht notwendig, da man ein NMR-reines Produkt isolieren kann.

3.3 1.3 Synthese des chlorierten Pyrrolbausteins 38

Obwohl der chlorierte Pyrrolester 38 von mehreren Autoren beschrieben worden ist, erwies sich seine Darstellung als nicht unproblematisch. Als Ausgangsstoff sollte nach Möglichkeit das Pyrrol 12 dienen, das in großer Menge leicht zugänglich ist (siehe Kapitel 2). Um zur erwünschten Verbindung 38 zu gelangen, mußte die benzylische Methylgruppe oxidiert und die Positionen 3 und 4 chloriert werden. Als Chlorierungsmittel wurden tert-Butylhypochlorid und Sulfurylchlorid untersucht.


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3.3.1 Chlorierung mit tert-Butylhypochlorid

Die Oxidation der Methylgruppe im Methylpyrrol 12 zum Aldehyd 42 ist nach Thyrann et al. 28 mit Cerammoniumnitrat (CAN) möglich (22). Obwohl das Verfahren für kleine Mengen sehr gut geeignet ist, ergaben sich bei Mengen über 3 mmol große Probleme mit der Löslichkeit der Reagenzien bei den notwendigen tiefen Temperaturen (-30 °C).

(22)

Deshalb wurden die benötigen Mengen an 42 über eine dreistufige Reaktionsfolge nach einer von Wallace et al. 29 beschriebenen Methode hergestellt. Dabei wird Pyrrol 29 mit Trichloracetylchlorid zu 45 acyliert und in einer anschließenden Haloformreaktion zum 2-Pyrrol-carbonsäureethylester abgebaut. In der letzten Stufe führt man die Carbonylgruppe durch eine Vilsmeier-Reaktion ein. Der Prozeß kann im 100-mmol Maßstab mit einer Gesamtausbeute von 54 % durchgeführt werden.

(23)

Die Chlorierung des Methylesters von 42 mit tert-Butylhypochlorid durch mehrstündiges Refluxieren in CCl4 war von Matsui et al. 30 beschrieben worden. Unter diesen Bedingungen wurde aus 42 allerdings nur ein komplexes Produktgemisch erhalten. Ließ man aber tert-BuOCl bei Raumtemperatur für 24 h auf das Pyrrol einwirken, so konnte ein chloriertes Pyrrol in 44% Ausbeute isoliert werden. Es zeigte sich jedoch, daß es sich nicht um das erwünschte Produkt 38 handelte, sondern um das Isomer 44.

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Der Mechanismus dieser Reaktion wurde nicht näher untersucht. Vermutlich kommt es unter dem Einfluß von Chlorradikalen zu einer Umlagerung der Formylgruppe, wie sie z.B. für Acetylgruppen an aliphatischen Systemen bekannt ist. 31 Dabei wird eine Cyclopropyl-Zwischenstufe (z.B. 46) durchlaufen.

(25)

3.3.2 Chlorierung mit Sulfurylchlorid

Obwohl Matsui et al. 30 beschreiben, daß ihnen eine Chlorierung des Pyrrolaldehyds 42 zum Pyrrolaldehyd 38 mit Sulfurylchlorid nicht möglich war, 32 gelang uns dennoch, das erwünschte Produkt über oxidative Chlorierung zu synthetisieren, indem man das Pyrrol 12 mit Sulfurylchlorid umsetzte.

Ähnlich wie in Kapitel 2 wurde das Pyrrol 12 gleichzeitig am Kern und in der Seitenkette chloriert. Bei Verwendung von 4 eq Sulfurylchlorid kam es zu einer zweifachen Chlorierung der benzylischen Methylgruppe. Durch anschließende Hydrolyse konnte man den erwünschten Aldehyd 38 in 62% Ausbeute erhalten.

(26)

Da man kein Produkt findet, daß nicht am heteroaromatischen Ring chloriert ist, kann man schlußfolgern, daß der Primärangriff am Ringsystem bevorzugt ist. Dies ist leicht erklärbar, da SO2Cl2 oft als Überträger für elektrophiles Chlor wirkt.

(27)


29

3.4 Synthese des Oxazolrings

Der Aufbau des 4-Chloroxazols 48 aus den Komponenten 37 und 38 stellt den Schlüsselschritt der Reaktionssequenz dar. Es konnten jedoch keine Bedingungen gefunden werden, unter denen eine Verknüpfung gelungen wäre.

(28)

Es wurde sowohl das Lösemittel variiert (Diethylether, Glyme, Dichlormethan, Dichlorethan) als auch die Temperatur (Zersetzung über RT). Auch die Zugabe verschiedener Lewissäuren brachte keinen Erfolg (BF3·Et2O, SnCl4, TiCl4, Ti(OiPr)4). Es konnte immer nur beobachtet werden, wie die Ausgangsstoffe, die für ca. 48h nachweisbar waren, sich allmählich zersetzten.

Interessanterweise zeigte sich bei einer Kontrollreaktion mit dem isomeren Pyrrolcarbaldehyd 44, daß eine Umsetzung mit dem Acylcyanid 37 möglich war.

(29)

Die Ausbeuten der Reaktion (29) lagen zwar bei lediglich 21%. Dennoch überrascht die Diskrepanz zur Umsetzung (28), bei der keinerlei Zielprodukt nachgewiesen werden


30

konnte. Eine denkbare Erklärung des unterschiedlichen Reaktionsverhaltens der Pyrrole 38 und 40 ist eine mögliche Wechselwirkung zwischen NH-Stickstoff und Aldehydfunktion unter Bildung von Dimeren im Pyrrol 38 auf Grund ihrer räumlichen Nähe.

Für die Verbindung 49 war es möglich, die Schutzgruppen abzuspalten und in 57% Ausbeute zur Verbindung 50 zu gelangen.

(30)

Auf diese Weise konnte die Reaktion (18) genutzt werden, um zu einer konstitutions-isomeren Verbindung des Phorbazol A zu gelangen.


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Wed Oct 18 14:57:25 2000