Radspieler, Alexander: Untersuchungen zur Synthese von Diazonamid A und Phorbazol A und C

31

Kapitel 4. Einleitende Betrachtungen zum Diazonamid A

4.1 Vorkommen, Isolierung und Struktur

Durch ihre ungewöhnlichen, bioaktiven Stoffwechselprodukte sind Seescheiden (Ascidien, Ascidiacea) eine reiche Quelle für hochwirksame antibiotische, cytotoxische und antiviralwirkende Substanzen. 33 Diese Lebewesen gehören zu den Manteltieren (Tunikaten, Tunicata), die wie die Wirbeltiere einen Unterstamm der Chordaten (Chordata) bilden. Der Körper der Tunikaten ist von einem oft buntgefärbten Mantel (Tunica) umgeben, der aus einer zelluloseartigen Substanz besteht, dem Tunicin. Der Großteil der etwa 2000 bekannten Arten der Manteltiere sind Seescheiden. Diese marinen, wirbellosen Tiere leben festsitzend auf dem Meeresboden bis in eine Tiefe von 400 Metern. Ihre Größe variiert zwischen 1 mm und 30 cm. Sie besitzen die für alle Tunikaten charakteristischen Ein- und Ausströmöffnungen, durch die ein kontinuierlicher Wasserstrom fließt, aus dem über einen Kiemendarm Nahrungspartikel gefiltert werden. Neben der geschlechtlichen Fortpflanzung ist die Knospung und damit die Bildung von Kolonien bei Seescheiden weit verbreitet.

Während einige Arten von Seescheiden für den Menschen eßbar sind (z.B. Halocynthia papillosa), produzieren andere wirksame Sekundärmetaboliten als chemischen Schutz vor Freßfeinden. 34 Diese Substanzen sind oft aus pharmakologischer Sicht von Interesse, da sie in geringer Konzentration antibiotisch, antiviral oder cytotoxisch wirken. Die Diazonamide zeigten bei entsprechenden in vitro Tests eine starke Aktivität gegenüber HTC-116 Darmkrebszellinien und B-16 Hautkrebszellinien. Diazonamid A konnte dabei mit IC50-Werten unter 15 ng/ml als der aktivere der beiden Naturstoffe identifiziert werden.

Isoliert wurden die Diazonamide aus der koloniebildenden Seescheide Diazona chinensis (Ordnung Phlebobranchia). Sie wurde von der Decke kleiner Höhlen an der Nord-West-Küste der philippinischen Siquijor Insel gesammelt. Aus 256.2 g Trockenmaterial der Seescheide wurde ein methanolischer Extrakt gewonnen und über Gelfiltration (Sephadex) und Chromatographie (reverse-phase HPLC) gereinigt. Damit konnten Fenical et al. 54 mg Diazonamid A (0.021% des Trockengewichts) und 132 mg Diazonamid B (0.052%) gewinnen. Leider war es ihnen nicht möglich, mehr als die einmal abgeerntete Kolonie zu finden (siehe Anhang).


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Durch eine Kombination von 1H NMR, 13C NMR und HRMS Experimenten gelang es den Autoren nach eigenen Angaben, mehrere der strukturellen Untereinheiten zu identifizieren. Auf Grund der großen Zahl an protonenfreien Kohlenstoff- und Heteroatomen war es ihnen jedoch nicht möglich die Fragmente zu einer vollständigen Struktur zu verknüpfen. Deshalb wurde Diazonamid B mit p-Brombenzoylchlorid in Pyridin zu 51 derivatisiert, von dem sich Kristalle für eine Röntgenstrukturanalyse gewinnen ließen.

Im Diazonamid B liegt am C11 anders als in 51 ein Halbacetal vor (entsprechend einem Proton bei delta 7.36, das mit D2O ausgetauscht werden kann). Gemäß den Untersuchungen von Fenical et al. ist das O-Atom am C17 an diesem halbacetalischen Fünfring beteiligt. Es gelang nicht, die Stereochemie am C11 aufzuklären, obwohl die Autoren auf Grund von Berechnungen eine R-Konfiguration erwarten. Es war ihnen jedoch möglich, die Stereochemie an C2 (S), C10 (R) und C32 (S) zu bestimmen. Die Konfiguration des Valin-Restes, der im Diazonamid A am (NH)C2 gebunden ist, wurde nicht ermittelt.

 

 

 

 

X

R

Diazonamid A 1a

H

-COCH(NH2)iPr

Diazonamid B 1b

Br

H

Das UV-Spektrum von Diazonamid A gibt kaum einen Hinweis, daß es sich um eine stark ungesättigte Verbindungen handelt, in der vier heteroaromatische Ringe konjugativ verknüpft vorliegen (Bisoxazol-Indol-Phenol-Fragment C12-C31). Grund dafür ist die verdrillte Geometrie des bicyclischen AB-Grundgerüsts, die eine nennenswerte Überlappung der sp2-Orbitale verhindert. Aus der Röntgenstrukturanalyse von 51 wurde der


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Diederwinkel zwischen den beiden Oxazolen mit 29° bestimmt. Zwischen Chloroxazol und Chlorindol beträgt er 60°, und das Chlorindol ist um 74° gegenüber dem C12-C17 Phenol gekippt.

Trotz der ungewöhnlichen Struktur der Diazonamide kann man im Grundgerüst mindestens drei bekannte alpha-Aminosäuren erkennen, die vermutlich auch die biosynthetischen Vorstufen darstellen. Das C1-C9-Fragment entspricht einem ortho-substituierten L-Tyrosin, das 2,4-disubstituierte Indol (C18-C27) einem Tryptophan. Die C31-C35-Struktur stimmt mit einem L-Valin-Fragment überein. Die C-Atome C28-C30 könnten Teil einer beta-Hydroxy-alpha-aminosäure (z.B. Serin) sein mit der Aminogruppe an C29 und der Carboxylgruppe an C28. Der biosynthetische Ursprung der übrigen Kohlenstoffatome ist unklar.

4.2 Literaturüberblick zum Diazonamid A

Obwohl die Struktur von Diazonamid A bereits 1991 publiziert wurde, ist bis heute noch keine Totalsynthese bekannt. Da sich aber mehrere Arbeitsgruppen dieses Problems angenommen haben, soll an dieser Stelle ein Überblick über die bisher beschriebenen Arbeiten gegeben werden. Die Mehrzahl der folgenden Ergebnisse wurde erst in den letzten beiden Jahren veröffentlicht.

Die vorliegende Arbeit soll als unabhängig verstanden werden und baut nicht auf den bereits bekannten Untersuchungen zum Diazonamid auf.

Williams et al., 35 Schreiber et al. 36 und Vedejs et al. 37 haben ihre Untersuchungen bisher leider nicht in Zeitschriften publiziert.


34

Von Moody et al. sind bisher zwei Untersuchungen veröffentlicht worden. In ihrer ersten Arbeit 38 beschreiben die Autoren die Anwendung von Acylcarbenen. Für die Synthese des Oxazols 53 wird dazu die Diazoverbindung 52 mit Rhodiumacetat 39 zur Reaktion gebracht. Dabei wird das Lösemittel Acetonitril in den Heteroaromaten eingebaut (40% Ausbeute).

(31)

Auch ein Coumaranon-Ring 55 entsprechend den C10-C17-Atomen des Diazonamids konnte mit einem Rhodiumkatalysator in 20% Ausbeute aus dem Diazoester 54 hergestellt werden.

(32)

In ihrer Arbeit von 1997 beschreiben Moody et al. 40 die Synthese der Modellverbindung 59. Dazu wurde aus o-Bromphenol 56 das substituierte Benzofuran 57 gewonnen und durch eine Suzuki-Reaktion mit dem Indol 58 verknüpft.


35

(33)

Durch eine Diazotransfer-Reaktion 41 wurde 59 in das Diazoketon 60 überführt. Es war jedoch nicht möglich, daraus das Oxazol 61 zu synthetisieren. Anders als in Reaktion (31) kam es nicht zu einer Umsetzung mit dem vorhandenen Acetonitril, sondern zu einer Insertion in eine aromatische C,H-Bindung unter Ausbildung des siebengliedrigen Rings 62.

Man sieht, daß es den Autoren modellhaft gelungen ist, die Diarylbindung zwischen C17 und C18 des Diazonamids zu knüpfen. Es war ihnen aber nicht möglich, die von ihnen entwickelte Methode zum Aufbau eines Oxazolylindols auf einen komplexeren Baustein zu übertragen.

Ein vielversprechendes Konzept von Modellreaktionen wurde 1998 von Wipf et al. 42 publiziert. In einer zwölfstufigen Sequenz gelang ihnen der Aufbau des Benzofuranon-Indol-Oxazol-Fragmentes 72 mit einer Ausbeute von 8%.


36

Dazu wurde Tryptamin 63, dessen primäre Aminogruppe als Benzylcarbamat geschützt wurde, mit DDQ zum Keto-Indol 64 in wässrigem THF oxidiert. 43 Die 4-Position des Indols 64 konnte regioselektiv thalliert werden, und die entstandene Organothalliumverbindung ließ sich durch Umsetzung mit CuI und Iod in DMF in 65%-iger Ausbeute in das entsprechende 4-Iodindol überführen. 44 Nach Abspaltung der Cbz-Schutzgruppe in saurem Milieu wurde das anfallende Ammoniumsalz mit der geschützten Glykolsäure 65 durch Kupplung mit DEPC (Diethylphosphorylcyanid) 45 zum Acylaminoketon 66 umgesetzt. Durch Cyclodehydratisierung konnte man den Oxazolring aufbauen. Nachdem der Indolstickstoff als Ethylcarbamat geschützt wurde, gelangte man zur Verbindung 67.

(34)

Das Iodindol 67 wurde von Wipf et al. durch eine Stille-Kupplung mit dem MOM-geschützten Phenol 68 verknüpft. 46 Trotz „beträchtlicher Anstrengungen“ zur Optimierung dieser Reaktion und des Einsatzes von Triphenylarsin als Ligand und CuI als Cokatalysators erreicht man nach Abspaltung der MOM-Schutzgruppe nur eine Ausbeute von 28% an 69. In den letzten beiden Schritten wird die phenolische Hydroxygruppe mit der Acrylsäure 70 zu 71 verestert und der fünfgliedrige Ring durch eine intramolekulare Heckreaktion 47 geschlossen. Dazu wird 71 für 22 h in Dimethylacetamid (DMA) zusammen mit dem Katalysator auf 100 °C erhitzt. Nach Optimierung der Reaktionsbedingungen wurde ein Enantionmerenüberschuß von 14% bei einer Ausbeute von 74% an 72 erzielt.


37

(35)

Die Autoren konnten also zeigen, daß sich das von ihnen synthetisierte Oxazolylindol 67 für eine Stillekupplung zum Diaryl 69 eignet und sich im weiteren Syntheseverlauf auch das quartäre Kohlenstoffatom C10 aufbauen läßt. Als Schwachpunkt der Modellsynthese ist sicherlich die geringe Ausbeute der Stillekupplung (28%) zu nennen, ebenso wie der mit 14% nur geringe Enatiomerenüberschuß der Heckreaktion zu 72. Außerdem wäre es von Interesse zu wissen, inwieweit diese Heckreaktion geeignet ist, wenn sich anstelle des Phenylrings der erforderliche, substituententragende Arylrest befindet.

Wipf et al. erwähnen außerdem, daß es möglich ist, die beiden Chloratome des Diazonamids A in die Vorstufe 67 einzuführen. Die Chlorierung zu 73 gelang ihnen mit NBS und Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff mit einer Ausbeute von 59%.

(36)


38

Konopelski et al. 48 haben ebenfalls Untersuchungen zu Strukturelementen des Diazonamids A veröffentlicht. Sie beschreiben die Synthese des Benzofuranons 75 nach bekann-ter Methode (88% Ausbeute). 49 Anschließend konnte eine Bindung zu einem Arylrest aufgebaut werden, indem man 75 mit der Organobleiverbindung 76 nach Pinhey et al. 50 zur Reaktion brachte. Es war sowohl möglich, einen unsubstituierten Aryrest (R = H, 86% Ausbeute) einzuführen, als auch einen Arylrest mit Aminosäurefunktionalität (R = CH2-CHNHBoc-CO2Me, 85% Ausbeute). Im darauffolgenden Schritt wurde eine Esterfunktion in 77 abgespalten und durch Zugabe von Acetylchlorid das quartäre Zentrum aufgebaut (nur R = H, 79% Ausbeute). Die Autoren erwähnen nicht, weshalb nicht die Esterfunktion in 77 als Anknüpfungspunkt verwendet wird.

(37)

Für die Bildung der C16-C18 Diarylbindung verwendeten Konopelski et al. die Organothalliumverbindung 80, die durch Umsetzung des Indolaldehyds 79 mit Tl(CO2CF3)3 in Tri-fluoressisäure (TFA) erhalten wurde. 80 konnte dann durch Stillekupplung in die Diarylverbindung 81 überführt werden. Leider beträgt die Ausbeute für diese Umsetzung nicht mehr als 21%.

(38)


39

Auch Magnus et al. 51 publizierten eine Synthese von Benzofuranonen. Damit ließen sich Diarylester des Typs 83 über eine „intramolekulare Pummerer Reaktion“ aufbauen (39). Leider fehlen genauere Angaben, wie der Methylmerkaptorest in 83 in das entsprechende Oxazol transformiert werden soll. Die Autoren erwähnen, daß sie Umsetzungen über radikalische oder kationische Intermediate anstreben.

(39)

R1

R2

R3

Ausbeute

R1

R2

R3

Ausbeute

H

H

OMe

69%

H

74%

H

H

Me

65%

Me

H

Me

67%

H

80%

H

H

H

66%

H

OMe

H

70%

 

 

Verschiedene Modellverbindungen wurden auch von Pattenden et al. 52 beschrieben. Ähnlich wie bei Wipf et al. 41 wurde eine intramolekulare Heck-Reaktion benutzt, um ein quartäres C-Atom aufzubauen (95% Ausbeute). Das erhaltene Alken 85 wurde durch Ozonolyse und anschließender Oxidation in die Carbonsäure 86 umgewandelt. Diese konnte nach Amidbildung mit (S)-2-Methylbenzylamin durch fraktionierte Kristallisation in die reinen Enantiomere gespalten werden.

(40)

Die racemische Carbonsäure 86 konnte durch Reaktion mit Malonsäuremonoethylester 87 in den beta-Ketoester 88 umgewandelt werden (60% Ausbeute). Über eine dreistufige Reaktionssequenz wurde dieser in das Amin 89 überführt (98% Ausbeute). Mit Acetylchlorid konnte daraus in 44% Ausbeute das Amid 90 und dann durch Erhitzen das Oxazol 91 erhalten werden. 53


40

(41)

Den Autoren war es auch möglich, eine Biarylkupplung der Verbindungen 92 und 93 durchzuführen. Sie erhielten unter Katalyse mit Pd(PPh3)4 die Modellverbindung 94 in 58% Ausbeute. Nach Entschützen und Oxidation der primären Hydroxygruppe konnte die Seitenkette in 94 zum Ester 95 verlängert werden (Ausbeute 51%). Dieser ließ sich wiederum in 3 Stufen in 49% Ausbeute in das Lactam 96 verwandeln.

(42)

In einer alternativen Herangehensweise wurde von Pattenden et al. der Aufbau eines Indol-bisoxazols untersucht. Dabei gelang es, das geschützte Tryptamin 97 zum Amid 98 umzusetzen. Daraus ließ sich in einer 4-Elektronen-Oxidation das Keton 99 gewinnen, das sich in einer „konventionellen Hantzsch-Oxazol-Synthese“ zum gewünschten hetero-


41

aromatischen Ringsystem 100 umsetzen ließ. Leider wurden für diese Reaktionssequenz weder Reagenzien noch Ausbeuten angegeben.

(43)

Zusammenfassend läßt sich sagen, daß Pattenden et al. zahlreichen Einzelreaktionen zeigen, die geeignet sind, die strukturellen Elemente des Diazonamids aufzubauen, wie z.B. das quartäre C-Atom in 85, die Diarylbindung in 94 und die Bildung der Oxazolringe in 91 und 100. Teilweise waren diese Reaktionstypen auch von anderen Autoren für die Synthese von Modellverbindungen des Diazonamids aufgegriffen worden. Es bleibt auch abzuwarten, wie es gelingt die Einzelreaktionen in ein Totalsynthesekonzept einzubinden.

Im Frühjahr 2000 veröffentlichten auch Harran et al. 54 ihren Ansatz zur Totalsynthese von Diazonamid A. Zum Aufbau des 12-gliedrigen B-Rings im Diazonamid wurde das 13-gliedrige Lactam 105b synthetisiert. Dazu wurde zunächst das Amid 103 aus dem Amin 102 und dem geschützten Iodtyrosin 101 gebildet.

a) TBTU, DIEA, DMF, RT (89%) (44)


42

Die Cyclisierung von 103 gelang unter Heck-Bedingungen. Allerdings war es notwendig, auf den 2-(Di-tert-butylphosphanyl)biphenyl Liganden 55 zurückzugreifen, um einen stabilen Pd0-Katalysator zu erhalten (69% Ausbeute). Nach Schützen der phenolischen Hydroxygruppe wurde das erwünschte Produkt 104 erhalten. Anschließend wurde die trisubstituierte Doppelbindung mit einer stöchiometrischen Menge Osmiumtetroxid dihydroxyliert. Dabei wurde das Diol 105 in 57-60% Ausbeute erhalten, allerdings in einem 5 : 1 -Verhältnis zu Gunsten des unerwünschten Stereoisomers 105a. Die Verbindung 105b, deren cis-Diol-Stuktur die entgegengesetzte Konfiguration zu 105a aufweist, konnte allerdings abgetrennt und für weitere Transformationen eingesetzt werden. Versuche zur Verwendung von lenkenden Dihydroxylierungs- oder Epoxydierungsreagenzien waren laut den Autoren nicht erfolgreich.

43

b) Pd2(dba)3, Ligand, Ag3PO4, THF, 90 °C (69%); c) DEAD, PPh3, BnOH, THF (97%); d) 1. OsO4, DMAP, tBuOH, H2O, RT; 2. H2S, THF, -50 °C (10% an 105b) (45)

Der Schlüsselschritt der Reaktionssequenz ist eine sauer katalysierte Pinakol-Umlagerung (46), bei der das quartäre C-Atom stereospezifisch aus 105b aufgebaut werden konnte. Dabei wurde unter gleichzeitiger Abspaltung der N-Boc-Schutzgruppe ein Aldehyd gebildet, dessen Aminogruppe in einer Eintopf-Reaktion mit Cbz-geschütztem Valin zur Reaktion gebracht wurde. Den erwünschten Aldehyd 106 konnte man in 25% Ausbeute isolieren.

e) pTosOH, Toluol, 95 °C; f) N-Cbz-L-Val-OH, TBTU, DIEA, DMF (25%); g) NaBH4, MeOH, THF, -10 °C (82%); h) CSA, PhH, 45 °C, 24 h (57%) (46)

Nach Reduktion des Carbaldehyds mit NaBH4 war es möglich, die Nitrilgruppe unter milden Bedingungen zum Ester 107 zu verseifen, ohne daß es zu einer Spaltung der Amidbindung kommt. Dabei war es wichtig, daß sich das Nukleophil in Form des Alkohols in räumlicher Nähe befand und einen 5-Ring bilden konnte.

Die von Harran et al. vorgestellten Reaktionen sind die sicherlich am weitesten fortge-schrittenen auf dem Weg einer Totalsynthese des Diazonamids A. Es bleibt abzuwarten, wie die verbleibenden Probleme (z.B. die Diarylkupplung) gelöst werden können. Außerdem ist es bedauernswert, daß die drei Syntheseschritte von 104 zum Aldehyd 106 lediglich 2.5% Ausbeute liefern.

4.3 Retrosynthese

Auf Grund seiner Komplexität bietet das Diazonamid A 1a zahlreiche Ansatzpunkte für retrosynthetische Schnitte. In der folgenden Diskussion sollen mögliche Vereinfachungen des Moleküls dargestellt werden. Die Reihenfolge der Vereinfachungen ist später den synthetischen Gegebenheiten anzupassen. Funktionelle Gruppen werden als Grundkörper und nicht in geschützter Form wiedergegeben. Die Retrosynthese diente auch dazu, die Schlüsselschritte der Totalsynthese zu charakterisieren und geeignete Modellsysteme zu finden.


44

Eine erste retrosynthetische Vereinfachung der Struktur von 1a bietet die Spaltung der Amidbindungen zwischen C1 und (NH)C32 sowie zwischen (NH)C2 und dem Valinyl-Rest. Für die entsprechenden Reaktionen ist ein großes Repertoire aus der Literatur zur Peptidchemie bekannt.

Wie bereits beschrieben (Kapitel 2) lassen sich Oxazole aus alpha-Acylaminoketonen durch Cyclodehydratisierung gewinnen. Wendet man dies retrosynthetisch auf das Oxazol C29-C31 an, gelangt man zu einem Aminoketon 108 und der Aminosäure Valin, mit der die C32-C35 Seitenkette eingeführt werden kann.

Die C16-C18 Bindungsbildung sollte durch eine Aryl-Aryl Kupplung möglich sein. Denkbar ist hierfür einerseits eine Palladium-katalysierte Reaktion zwischen einem Arylhalogenid (X = Hal) und dem Indol-Ring (Y = H), die auf Grund der geometrischen Anordnung zur erwünschten Bindungsknüpfung führen sollte. 56 Andererseits sollte es auch möglich sein, den Makrocyclus A durch eine Suzuki-Kupplung (X = B(OH)2, Y = Hal) zu schließen. Diese Reaktion würde auch ermöglichen, die Diarylbindung in einem früheren Schritt der Totalsynthese zu knüpfen und den Makrocyclus A zu einem späteren Zeitpunkt zu bilden. Die Möglichkeiten der Kupplungsreaktionen wurden in der vorliegenden Arbeit nicht näher untersucht.


45

Für die nächste Vereinfachung sollte die Struktur 108 in zwei etwa gleichgroße Teilstücke gebrochen werden. Dafür sind zwei Stellen denkbar, die zu zwei unterschiedlichen Konzepten führen, nämlich die Spaltung der C30-C10 Bindung (Konzeption a) und die Spaltung der C30-C29 Bindung (Konzeption b).

Zur Konzeption a): Betrachtet man die Bindungen C11-C10-C30, so kann man eine 1,3-Dion-Struktur erkennen, wobei das Carbonyl am C11 als Halbacetal vorliegt. Bei der Spaltung der C10-C30 Bindung gelangt man zu einem nukleophilen Synthon 109, das am Reaktionszentrum C10 zusätzlich zwei Arylreste trägt. Das Elektrophil 110 entspricht einem heterocyclischen Aminoacylderivat. Die Konfiguration der Aminogruppe an C29 spielt dabei keine Rolle, da das Stereozentrum bei der Oxazolsynthese aufgehoben wird. Beim Verknüpfen der beiden Fragmente würde zugleich das quartäre Zentrum aufgebaut werden, der aus Sicht der Synthese sicherlich herausforderndsten Position im Diazonamid A 1a. Die Ergebnisse der Untersuchungen zur Konzeption a) werden in Kapitel 6 erläutert.

Konzeption a) (48)

Zur Konzeption b):

Bei einem Bruch der C30-C29 Bindung gelangt man ebenfalls zu zwei etwa gleich großen Bruchstücken, entsprechend den Forderungen einer konvergenten Synthesestrategie. Bei der linken Molekülhälfte 111, die diesmal als Elektrophil reagieren würde, wäre am quartären Kohlenstoff C10 eine Aldehydfunktion gebunden. Das Teilstück 112 trägt am Reaktionszentrum eine Aminogruppe. Entsprechend einer Umpolungsstrategie 57 würde sich die Transformation in eine Nitrogruppe anbieten, um die C,H-Acidität an C29 zu erhöhen. Das nukleophile Zentrum wäre auch durch den Oxazolring C28-C26 stabilisiert.


46

Falls diese Nitroaldolreaktion nicht das erwünschte Produkt liefert, kann auch eine pinacolartige Reaktion in Erwägung gezogen werden. 58 Dabei würde der C30-Aldehyd mit einem Imin an C29 unter reduktiven Bedingungen gekuppelt werden.

Konzeption b) (49)

Vorteil der Konzeption b) ist es, daß im Elektrophil 111 das quartäre Zentrum bereits vorhanden ist und nicht erst im Kupplungsschritt aufgebaut werden muß. Um zu einem solchen Baustein zu gelangen, könnte man ein Phenylessigesterderivat 114 mit einem Arylierungsreagenz umsetzen, sowie einen C1-Baustein 115 ins Molekül einführen.

(50)

Man erkennt, daß es günstig wäre, das Esterenolat von 114 mit geeigneten elektrophilen Reagenzien 113 und 115 umzusetzen. Hierfür sind zwei Synthesesequenzen möglich, je nachdem ob der Arylrest im ersten oder zweiten Schritt eingeführt wird. Im jeweils ersten Schritt würde man mit den Verbindungen 116 bzw. 117 ein Asymmetriezentrum am C10-Atom generieren. Es ist aber nicht notwendig, diese Konfiguration zu kontrollieren, da bei der zweiten Enolatbildung das Stereozentrum wieder aufgehoben wird. Um das quartäre Zentrum selektiv aufzubauen, wäre es also wünschenswert, wenn der zweite elektrophile Angriff an das Esterenolat 116a bzw. 117a gesteuert erfolgen würde.


47

(51)

Für den Fall, daß sich die stereoselektive Substitution in der benzylischen Position von 115 bzw. 116 als problematisch erweist, besteht auch die Möglichkeit, beide Stereoisomere zu nutzen. Dazu müßte das Gemisch der beiden Stereoisomeren von 119 in die beiden Diastereomere 119a und 119b aufgetrennt werden (Voraussetzung: R’’ an C4 enthält ein Asymmetriezentrum). Das Lactal-Kohlenstoffatom C11 in Produkt 111 ließe sich dann entweder aus dem Ester in 119a über Reduktion oder aus dem Aldehyd in 119b bilden.

(52)

Die experimentellen Befunde zur Konzeption b) werden in den Kapiteln 7-9 beschrieben.


48

Bei beiden Konzeptionen taucht das 4-Chloroxazol-Indolfragment 120 auf. Dieses läßt sich retrosynthetisch weiter vereinfachen, indem das Oxazol gespalten wird. Als Fragmente erhält man den Aldehyd 122 und das Acylcyanid 121.

(53)

Damit der Rest R gemäß Konzeption a) zwei C-Atome trägt, müßte es sich bei 122 um einen C3-Aldehyd handeln. Entsprechend müßte gemäß Konzeption b) ein C2-Aldehyd eingesetzt werde. Die Ergebnisse zum Aufbau der 4-Chloroxazole sind in Kapitel 5 erläutert.


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Wed Oct 18 14:57:25 2000