Radspieler, Alexander: Untersuchungen zur Synthese von Diazonamid A und Phorbazol A und C

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Kapitel 6. Reaktionen von 3-Phenylbenzofuran-2-on mit Elektrophilen

Bei der retrosynthetischen Betrachtung im Kapitel 4 wurden die Synthons 109 und 110 als Bruchstücke zum Synthesekonzept a) identifiziert. Für die ersten Untersuchungen zum Aufbau des quartären Zentrums C10 nach dieser Strategie wurde als Modellverbindung für 109 das 3-Phenylbenzofuran-2-on 184 gewählt. Dabei ist der Tyrosinrest formal durch einen Phenylring ersetzt.

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Die Substanz ist gemäß Literaturangaben leicht aus Phenol 182 und Mandelsäure 183 zugänglich. 80

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Für die Reaktion von 184 mit Acylierungsmitteln findet sich in der Literatur lediglich eine Reaktion. Black et al. 81 deprotonierten das Lacton und ließen das Enolat 185 mit Chlorameisensäureestern reagieren. Dabei entstand zunächst das Carbonat 186, das durch Zugabe von DMAP zum entsprechenden C-acylierten Produkt 187 umgelagert werden konnte. Ist DMAP bereits bei der Zugabe des Elektrophiles vorhanden, entstand das C-acylierte Produkt 187 unmittelbar.


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Diese Reaktion sollte dahingehend untersucht werden, welche Elektrophile für die Bildung einer C,C-Bindung geeignet sind. Erforderlich ist ein Elektrophil, das anlog zur C10-C30-C29-Struktur des Diazonamid A (siehe Kapitel 4) ein Sauerstoff-Atom am C30 trägt. Dementsprechend wurden für das Synthon 110a Aldehyde und Säurechloride als Reagenzien vorgesehen. Mit einem N-Atom und einem aromatischen Substituenten am C29 wäre man nahe an der Zielstruktur des Elektrophiles.

6.1 Umsetzung mit Aldehyden als Elektrophile

Es wurden zunächst die einfachsten Vertreter Formaldehyd und Acetaldehyd eingesetzt. Dabei gelangte man mit gasförmigen Formaldehyd, das durch Pyrolyse von Para-formaldehyd 82 hergestellt wurde, in 52%-iger Ausbeute zum gewünschten Produkt 188.

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Die analoge Umsetzung mit Acetaldehyd war jedoch nicht erfolgreich. Die Ursache, daß es nicht zu einer Reaktion kam, lagt vermutlich in der geringen Reaktivität des Acetaldehyds.

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Aus diesem Grunde wurde versucht, mit Derivaten von 184 zu arbeiten, die eine geringere CH-Acidität aufweisen, in der Hoffnung, die Nukleophilie des korrespondierenden Anions zu erhöhen. Zu diesem Zweck wurden die Verbindungen 191 und 192 synthetisiert, 83 deren Carbanionen lediglich durch die beiden aromatischen Reste stabilisiert sind.

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Zur Deprotonierung wurde n-BuLi unter Zusatz von TMEDA 84 verwendet. Im Reaktionsgemisch konnten jedoch nicht die entsprechenden Produkte 193 und 194 nachgewiesen werden. Statt dessen wurde in beiden Fällen 3-Phenylbenzofuran 195 gefunden, und zwar bei der Umsetzung von 191 in einer Ausbeute von 67%, bei 192 von 50%. Beim Versuch, aus 190 mit n-BuLi und TMEDA das Dianion zu generieren und mit Acetaldehyd umzusetzen, konnten nur der Ausgangsstoff detektiert werden.

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6.2 Umsetzung mit Säurechloriden als Elektrophil

Da sich Aldehyde für eine Umsetzung mit 184 als zu wenig reaktiv zeigten, wurden als stärkere Elektrophile Säurechloride untersucht. Als einzige derartige Reaktion war die Umsetzung mit Chlorameisensäureethylester beschrieben, die das erwünschte Produkt 187 in 88%-iger Ausbeute lieferte. Wir konnten nun mit Acetylchlorid das Acetylcoumaranon 196 in 98%-iger Ausbeute erhalten.

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Für Versuche mit alpha-N-substituierten Säurechloriden wurde Cbz-geschütztes Phenylglycin 85 197 mit Oxalylchlorid aktiviert 86 und wie üblich mit dem Esterenolat von 184 umgesetzt. Es kam jedoch nicht zur Bildung von 200, stattdessen konnte 197 reisoliert werden. Setzte man an Stelle des Säurechlorids 198 das gemischte Anhydrid 199 87 ein, wurde der Isobutylester 201 erhalten (Ausbeute: 66%). Diese Verbindung bildet sich, wenn das aus 199 und DMAP gebildete Acyl-Pyridinium-Ion durch das freigesetzte iso-Butanolat angegriffen wird. Damit ist das Alkoholat offensichtlich ein stärkeres Nukleophil als das Esterenolat 185, denn es reagiert in der Konkurrenzreaktion als einziges mit dem vorhandenen Elektrophil.


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Um auszuschließen, daß die Ursache der mangelnden Reaktionsbereitschaft des Säurechlorids die Gegenwart eines Protons am alpha-N-Atom gewesen ist, wurde als Elektrophil das Säurechlorid von Phtalimido-geschütztem (Phth) Alanin 202 verwendet. Es zeigte sich jedoch, daß es auch dabei nicht zu einer Umsetzung der Reaktanden kam.

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Da es also nicht möglich war, ein Säurechlorid mit einer alpha-Aminogruppe zur Reaktion zu bringen, wurden nachfolgend die Verwendung von Phenylacetylchlorid 204 und alpha-Chlorphenylacetylchlorid 206 untersucht.

Bei den erhaltenen Modellverbindungen 205 und 207 stellt das Fehlen eines Stickstoff-Atoms in alpha-Position des Elektrophils keinen Wiederspruch zum Syntheseziel dar, da Transformationen zu den entsprechenden Aminoketonen bekannt sind. Denkbar ist eine elektrophile Aminierung 88 bei 205 oder eine nukleophile Substitution durch ein Synthon für eine Aminogruppe 89 bei 207. Letzteres ließe sich auch auf 205 anwenden, nachdem die alpha-Ketoposition halogeniert 90 worden wäre.

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Mit beiden Verbindungen war die gewünschte Umsetzung möglich, jedoch ergab sich mit dem sterisch anspruchsvolleren alpha-Chlorphenylacetylchlorid 206 eine Ausbeute an 207 von lediglich 17% (90). Mit Phenylacetylchlorid 204 erhielt man 205 mit 62% Ausbeute. Die Reinigung mußte mittels MPLC an reversed-phase-Kieselgel mit einer Acetonitril-Wasser-Mischung (2 : 1) erfolgen, da kein Laufmittelgemisch gefunden werden konnte, mit dem Edukt 184 und Produkt 205 an einer üblichen Kieselgel-Säule trennbar waren.

Um das Modell zu verfeinern, mußte der aromatische Substituent angepaßt werden. Gemäß der Zielstruktur sollte das Elektrophil anstelle des Phenylrings in 205 einen 4-Chloroxazol-Rest tragen. An diesem befindet sich in 5-Position ein Indolring, der in der Modelverbindung 179 durch einen Phenylsubstituenten vereinfacht ist. Die Carbonsäure 179 wurde mit Oxalylchlorid als Säurechlorid 208 aktiviert und unter den oben beschriebenen Bedingungen umgesetzt.

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Überraschenderweise konnte 209 mit dem Enolat von 184 trotz umfangreicher Versuche nicht zur Reaktion gebracht werden. Statt dessen wurde nach dem Aufarbeiten lediglich die beiden Ausgangsstoffe 184 und 179 nachgewiesen. Offenbar ist der Einfluß des aromatischen Ringes am Säurechlorid von großer Bedeutung, und der Unterschied zwischen eine Phenyl- und einem Oxalyl-Substituenten entscheidet über das Gelingen der Synthese.


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Für die Überlegungen zur Totalsynthese ergab sich als Konsequenz, daß das retrosynthetische Konzept a), das ein Zusammenfügen von Fragmenten 109 und 110 zwischen C10 und C30 des Diazonamids vorsieht, bereits in den Modellverbindungen zu großen Schwierigkeiten führt. So ist es erstens nicht einfach, ein geeignetes Elektrophil zu synthetisieren (siehe Kapitel 5). Zum zweiten führt die eigentliche C10-C30-Verknüpfung unter Bildung des quartären Zentrums zum Scheitern, sobald man zu komplexeren Systemen übergeht. Aus diesem Grund scheint es sinnvoll, bei der Synthese der Verbindung 108 auf das Konzept b), d.h. auf die Synthone 111 und 112 zurückzugreifen. Dabei wird das quartäre Zentrum im Benzofuran-Baustein vorgebildet, und die Verknüpfung größerer Bruchstücke erfolgt zwischen den Kohlenstoffatomen C29 und C30.


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Wed Oct 18 14:57:25 2000