Radspieler, Alexander: Untersuchungen zur Synthese von Diazonamid A und Phorbazol A und C

72

Kapitel 7. Arylierung von 2-Arylessigsäureestern

7.1 Syntheseziel

In den Kapiteln 7, 8 und 9 werden die Ergebnisse der Reaktionen beschrieben, die entsprechend der Konzeption b) durchgeführt wurden. Ziel war es, die Verbindung 210 als Modell für das Synthon 111 zu synthetisieren.

(92)

Man erkennt im Vergleich, daß der Lactalring von 111 nun geöffnet und die Carbonylfunktion als Ester vorliegt. Bei Verbindung 210 handelt es sich um einen 2,2-Diaryl-2-formyl-essigsäureester. Entsprechend sollte die Syntheseplanung gestaltet werden. Zunächst wurde versucht, einen 2-Arylessigsäuremethylester 211 zu arylieren (93). Der Zielverbindungstyp 212 entspricht dem Synthon 115 in Reaktion (51). Die Ergebnisse hierzu werden in diesem Kapitel beschrieben.

(93)

Die anschließenden Versuche, einen C1-Baustein am alpha-C-Atom des Esters 212 ein-zuführen, finden sich in Kapitel 8.


73

In Kapitel 9 wird erläutert, wie wir versuchten, das quartäre Zentrum aufzubauen, indem der Arylrest erst im zweiten Substitutionsschritt in den Arylessigsäureester 211 eingeführt wird (115).

(94)

7.2 Arylierung durch Tricarbonyl-eta6-aryl-chrom(0)

7.2.1 Übersicht

Stabile isolierbare Aren-Komplexe sind von verschiedenen Übergangsmetallen bekannt, darunter Chrom, Molybdän, Ruthenium, Eisen und Mangan, 91 aber nur wenige dieser Komplexe haben Anwendung in der organischen Synthese gefunden. Am eingehendsten untersucht wurden Aren-Chrom-(CO)3-Komplexe, bei denen es sich um meist luft- und hydrolysestabile, gelb gefärbte kristalline Verbindungen handelt. 92 Für uns war vor allem die Möglichkeit der nukleophilen aromatischen Substitution an diesen, durch die elektronenziehende Cr(CO)3-Gruppe aktivierten Systemen interessant. Als Abgangsgruppe ist dabei Fluorid vor anderen Halogeniden zu bevorzugen. In Kapitel 7.2 werden Versuche beschrieben, in denen Enolate von 2-Arylessigsäureestern als weiche C-Nukleophile wirken. Beispiele für ähnliche Umsetzungen finden sich in der Literatur, wobei deprotonierte Malonester, Malonesternitrile und Benzylcyanide 93 sowie alpha-Iminoester und -nitrile 94 als Nukleophile verwendet wurden.

(95)


74

Bei der Verwendung von Chromarenkomplexen sind stereochemische Aspekte zu berücksichtigen. Die Komplexierung eines unsymmetrisch substituierten Aromaten ergibt ein Racemat der planar chiralen Enantiomere. Setzt man einen Aromaten mit einem Stereozentrum im Substituenten ein, so erfolgt die Komplexierung oft diastereoselektiv, und man kann das Produkt falls erforderlich durch Diastereomerentrennung reinigen.

Reaktionen chiraler Chrom-Komplexe verlaufen oft mit hohen Diastereomerenüberschüssen, da eine Seite des Aromaten durch das sperrige Chromtricarbonyl-Fragment abgeschirmt wird. Bei der Syntheseplanung zum Diazonamid A wurde dies in die Überlegungen einbezogen. So wäre der Aufbau des quartären Kohlenstoffs C10 durch Reaktion eines Elektrophils mit dem Enolat des 2,2-Diarylessigsäureesters 217 durch den Chrom-Substituenten stereochemisch differenzierbar (Kapitel 8).

Der stereoselektive Einfluß des Cr(CO)3-Fragmentes sollte sich bereits bei der Bildung des monosubstituierten 2-Arylessigsäureesters 217 bemerkbar machen (Kapitel 7). Dieses Stereozentrum würde jedoch durch die Bildung des Enolats im abschließenden Schritt wieder zerstört.

(96)

Auch der nukleophile Angriff von deprotonierten 2-Alkyl-2-arylessigsäureestern 213 an die Chromarenkomplexe (Kapitel 9) sollte zu einem stereoselektiven Aufbau des quartären Kohlenstoffatoms führen.

(97)

Alle Untersuchungen zu den Chromaren-Komplexen wurden mit der racemischen Verbindung 224 als Modell für geschütztes Tyrosin durchgeführt. Das Hauptaugenmerk lag dabei auf der Verwendbarkeit der Reaktionen zum Aufbau des quartären Kohlenstoffs. Deshalb sollten Aussagen zur Stereoselektivität nur qualitativ gewertet werden.


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7.2.2 Synthese des elektrophilen Tricarbonyl-eta6-aryl-chrom(0)-Komplexes

Die Darstellung von Tricarbonyl-eta6-(2-fluor-1-methoxy-4-methyl-phenyl)-chrom(0) 224 gelingt in 3 Stufen aus dem kommerziell erhältlichen 2-Methoxy-5-methylanilin 219. Durch Diazotierung des Anilins mit Natriumnitrit und halbkonzentrierter Tetrafluoroborsäure 95 erhält man das relativ stabile Diazoniumtetrafluoroborat 220 nahezu quantitativ. Die thermische Zersetzung des Diazoniumsalzes (Schiemann-Reaktion) führte entsprechend den Literaturangaben in nur 23% Ausbeute zum gewünschten Fluorid 221. Eine Verbesserung gelang uns durch Anwendung der Variante nach Shinhama et al., 96 bei der in Bortrifluorid-Etherat als Lösemittel Diazoniumsalze photochemisch abgebaut werden. Angewandt auf 220 ließ sich damit die Ausbeute an 221 auf 73% steigern.

(98)

Auch für die Darstellung von geschütztem Fluortyrosin wurde die photolytische Variante in BF3-Etherat untersucht. Es war damit möglich, 223 in 62%-iger Ausbeute zu erhalten, während die in der Literatur beschriebene Methode 97 nur 35% Ausbeute verspricht.

(99)

Die Einführung des 2-Fluor-4-methylanisols 221 in die Koordinationssphäre von Chrom (0) gelingt durch direkten Ligandenaustausch mit Chromhexacarbonyl. Nach 3 d bei 125 °C erhält man Tricarbonyl-eta6-(2-fluor-1-methoxy-4-methyl-phenyl)-chrom(0) 224 als gelben, lichtempfindlichen Feststoff in einer Ausbeute von 62%.

(100)


76

Entscheidend für den Erfolg der Komplexbildung ist das Lösemittelverhältnis von Di-n-butylether und THF (5:1) und die Vermeidung von Licht. Auch eine Änderung der Reaktionstemperatur wirkt sich ungünstig auf das Reaktionsverhältnis aus. Während bei 110 °C die Bildung des Komplexes zu langsam abläuft, findet man bei Temperaturen über 140 °C große Mengen an Zersetzungsprodukten. Dies kann man schon während der Reaktion am Entstehen eines graugrünen Schlamms aus Oxiden und hochreaktivem Chrom (0) erkennen. Die Komplexierung lieferte die Verbindung 224 als Racemat, da von einem Aromaten mit prochiralen Seiten ausgegangen wurde.

Auf die Synthese des Chromcarbonylkomplexes des Tyrosinderivates 223 wurde vorerst verzichtet, bis die Ergebnisse der Anwendbarkeit der leicht zugänglichen Modellverbindung 224 vorliegen.

7.2.3 Synthese von Hydroxy-phenylessigsäureestern

Als C-Nukleophile für den Angriff an Tricarbonyl-eta6-(2-fluor-1-methoxy-4-methyl-phenyl)-chrom(0) 224 wurden Derivate der o-Hydroxy-phenylessigsäure 226 gewählt. Diese ist kommerziell erhältlich, größere Mengen lassen sich aber entsprechend der Literatur über eine Azlactonsynthese in 43% Ausbeute aus Salicylaldehyd 225 darstellen. 98

(101)

Die Veresterung von 226 zu 227 gelingt leicht mit Thionylchlorid in Methanol. 99 Auch das Lacton 228 ist säurekatalytisch in Ausbeuten von bis zu 92% zugänglich. 228 wird als Coumaranon bezeichnet.

(102)

Um eine spätere Verknüpfung mit einem Indolfragment zu ermöglichen, ist es notwendig, die ortho-Stellung zur Hydroxygruppe selektiv zu bromieren. 100 Dies war für 227 in guter Ausbeute (81%) möglich, indem man bei -78 °C mit Brom und tert-Butylamin arbeitete.


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(103)

Für die geplanten Folgereaktionen mußte die phenolische Hydroxygruppe in 226 bzw. 229 geschützt werden. Dazu wurden Acetal- bzw. Benzyl-Gruppen (231 - 235) gewählt. Die Verwendung einer Silyether-Schutzgruppe wäre ungünstig, da das Fluorid, das in der folgenden Stufe frei wird, zu einer Entschützung führen würde.

(104)

X

PG

Reagenz

Bed.

LM

Prod.

Ausb.

H

EE

CH2=CHOEt

HCl aq (kat), RT

EtOAc

231

70%

Br

EE

CH2=CHOEt

HCl aq (kat), 20 °C - 60 °C

EtOAc

232

0%

Br

EE

CH2=CHOEt

PPTS, RT

-

232

36%

H

MOM

MOM-Cl

NEtiPr2, 0 °C

CH2Cl2

233

76%

Br

MOM

MOM-Cl

NEtiPr2, 0 °C

CH2Cl2

234

73%

Br

Bn

Bn-Br

K2CO3, NaI (kat)

MeCN

235

67%

Zur Einführung der EE-Schutzgruppe bei der Bildung von 231 und 232 waren mehrere Optimierungsexperimente notwendig, da viele der Standardbedingungen 101 zu Zersetzung führten. Die Synthese der MOM-geschützten 102 Phenole 233 und 234 gelang in guter Ausbeute unter Verwendung der Hünig-Base. Um das Benzyl-geschützte Phenol 235 zu erhalten, 103 wurde in Acetonitril mit K2CO3 und einer katalytischen Menge NaI gearbeitet.

7.2.4 Umsetzung des Chrom(0)-komplex (224) mit geschützten Hydroxy-phenylessigsäureestern

Auf Grund der elektronenziehenden Eigenschaften des Cr(CO)3-Fragments werden fluorierte Chrom-(0)-aren-Komplexe leicht von stabilisierten Carbanionen unter Substitution angegriffen. So ließ sich auch der Komplex 224 unter basischen Bedingungen mit Coumaranon 228 zur Reaktion bringen. Obwohl verschiedenen Bedingungen


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untersucht wurden, konnte nur eine Ausbeute von 45% erzielt werden. Da im Reaktionsgemisch noch 224 nachzuweisen war, ist zu vermuten, daß dies an der mangelnden Reaktivität des deprotonierten Laktons 228 lag. Es war nicht möglich, bei höheren Temperaturen zu arbeiten, da es in Gegenwart des Enolats zur Dekomplexierung kam.

(105)

Die beiden Diastereomere von 236 bildeten sich im Verhältnis 85 : 15. Es war möglich, aus dem Hauptdiastereomer aus Hexan / EtOAc Kristalle für eine Röntgenstrukturanalyse zu gewinnen.

Um mit Esterenolaten höherer Reaktivität zu arbeiten, wurden anstelle des Laktons 228 offenkettige 2-Arylessigsäurester 230 verwendet. Ihr Enolat wird zwar auch durch einen substituierten Phenylring stabilisiert, es ist aber nicht wie beim Coumaranon in ein heteroaromatisches System eingebunden.

Es zeigte sich, daß das Substitutionsmuster am Aromaten großen Einfluß auf die Reaktion mit dem Chromkomplex 224 hat. Da sich Hydroxygruppen aber nur schwer nachträglich in aromatische Ringe einführen lassen, ist es notwendig, daß 230 in 2-Position die geschützte OH-Funktion trägt.


79

Bei Versuchen mit dem EE-geschützten Hydroxyphenylessigester 232 konnte jedoch das erwünschte Produkt nicht isoliert werden. Statt dessen wurde mit 17% Ausbeute der Chromcarbonylkomplex 238 gefunden, ohne daß eine C,C-Bindungsknüpfung erfolgt ist. Offensichtlich kam es zu einer Abspaltung der EE-Schutzgruppe, wodurch das Fluorid in 224 durch einen Ethoxyrest ersetzt wurde. Daraus wurde gefolgert, daß die EE-Schutzgruppe unter den Reaktionsbedingungen nicht stabil war.

(106)

Um diese Konkurrenzreaktion zu vermeiden, wurde für den Angriff am Aromaten 224 der Benzylether 235 gewählt. In DMSO mit KOH als Base wurde bei Raumtemperatur der 2,2-Diarylessigsäureester 239 mit 61% Ausbeute erhalten. Das Verhältnis der Diastereomere betrug 64 : 36. Mit anderen Lösemittel (z.B. DMF oder THF mit und ohne HMPT) und Basen (LDA, DBU oder NaH) erhielt man schlechtere Ausbeuten.

(107)

Auch aus dem Hauptdiastereomer von 239 ließen sich aus Hexan / EtOAc geeignete Kristalle für eine Röntgenstrukturanalyse gewinnen.


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Sterisch weniger anspruchsvolle Schutzgruppen sollten den Angriff des Arylierungsreagenzes 224 an das Esterenolat begünstigen. Aus diesem Grund wurde eine analoge Umsetzung mit den MOM-geschützten Verbindungen 233 und 234 untersucht. Mit 234 gelangten wir in 84% zur erwünschten Diarylverbindung 241 bei einem Verhältnis der Diastereomere von 56 : 44. Mit der unbromierten Arylverbindung 233 war es sogar möglich, Verbindung 240 in nahezu quantitativer Ausbeute (97%, dr = 58 : 42) zugänglich zu machen.

(108)

Aus den in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßten Ergebnissen der Umsetzungen der 2-Arylessigsäureester mit 224 ergeben sich als Schlußfolgerungen, daß die nukleophile aromatische Substitution an Arenkomplexen geeignet ist, Arylrest in Esterenolate


81

einzuführen. Die sterischen Verhältnisse am Esterenolat spielen in Bezug auf die Ausbeute jedoch eine große Rolle. Bei den verwendeten Arylessigsäureestern war es günstig, eine „schlanke“ MOM-Schutzgruppe für die ortho-Hydroxy-Funktion zu verwenden. Auch ein meta-Brom-Substituent am 2-Arylessigsäureester wirkt sich nachteilig auf die Ausbeute der Reaktion aus (vgl. 240 und 241). Vermutlich bringt das „große“ Bromatom die Schutzgruppe des phenolichen Hydroxyrestes näher an das Enolat, so daß der Angriff des Elektrophils nicht mehr so leicht erfolgen kann.

 

 

 

 

 

 

R

R’

Ausbeute

dv

237

EE

Br

Zersetzung

239

Bn

Br

61%

64 : 36

241

MOM

Br

84%

56 : 44

240

MOM

H

97%

58 : 42

Sobald das Chromtricarbonyl-Fragment seine aktivierende Funktion erfüllt hat, kann es unproblematisch abgespalten werden. Für die Dekomplexierung (109) verwendet man oxidative Bedingungen. Besonders einfach erfolgt sie durch Einwirkung von Luftsauerstoff und Sonnenlicht auf eine etherische Lösung der Chrom-(0)-Komplexe. Beispielsweise ließ sich 241 auf diese Weise nahezu quantitativ in 244 überführen. Analoges gilt für 239 und 240.

(109)

 

R

R’

 

 

R

R’

239

Bn

Br

 

242

Bn

Br

240

MOM

H

 

243

MOM

H

241

MOM

Br

 

244

MOM

Br


82

7.3 Versuche zur Arylierung unter Palladium(0)- und Nickel(0)-Katalyse

Die nickelkatalysierte Arylierung von Lithiumesterenolaten ist von Millard et al. 104 beschrieben worden. Zwar ist der Mechanismus dieser Reaktion 105 nicht vollständig aufgeklärt, es wurden aber unter Verwendung von Nickel-(II)-bromid und 0.2 eq n-Butylithium gute Ergebnisse erzielt. Beispielsweise erhielt man aus Iodbenzol und dem Enolat des Phenylessigsäureester 245 in 63% das erwünschte Kupplungsprodukt 246.

Wir versuchten nun, diese Reaktion auf geschützte o-Hydroxyphenylessigsäureester anzuwenden. Dazu wurde zunächst aus 231 mit LDA in THF das Lithiumenolat gebildet. Diese wurde bei -70 °C zusammen mit Iodbenzol zum vorgebildeten Katalysator (1 eq NiBr2 und 0.2 eq BuLi) gegeben. Nach Erwärmen auf RT und Aufarbeitung konnte jedoch kein Kupplungsprodukt 247 gefunden werden. Lediglich der Ausgangsstoff 231 sowie Zersetzungsprodukte ließen sich nachweisen.

(110)

Auch zu palladiumkatalysierten Arylierungen sind Literaturbeispiele bekannt. Besonders interessant erschien die Methode von Carfagna et al. 106 Dabei wurde beispielsweise das Silaketenacetal 107 249 mit Phenyltriflat 108 248 intermolekular gekuppelt. Mechanistisch entspricht dies einer Heck-Reaktion mit einem elektronenreichen Olefin.

Um zu untersuchen, ob die Reaktion auch für substituierte Phenylessigester geeignet ist, stellten wir aus dem Ester 231 das Silaketenacetal 251 dar. Dazu wurde 231 mit LDA deprotoniert und das entstandene Esterenolat mit Trimethylsilylchlorid abgefangen. Für die Reaktion mit dem Trifat 248 wurde zunächst der aktive Palladium-(0)-Katalysator in situ aus Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium und 1,1’-Bis-(diphenylphosphin)-ferrocen (dppf) erzeugt. Nach Zugabe des Trifluormethansulfonsäurephenylesters 248 und 2 eq LiOAc erhitzte man in THF am Rückfluß. Unter den gewählten Bedingungen konnte jedoch keine Umsetzung zu 252 beobachtet werden. Nach Aufarbeitung isolierte man lediglich das Hydrolyseprodukt 231.


83

(111)

Als Schlußfolgerung muß festgestellt werden, daß sich die literaturbekannten Methoden nicht auf Fälle übertragen lassen, in denen der Arylrest eine geschützte Hydroxyfunktion in o-Position trägt. Diese scheint das Esterenolat so stark abzuschirmen, daß eine Arylierung nicht möglich war.


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Wed Oct 18 14:57:25 2000