Radspieler, Alexander: Untersuchungen zur Synthese von Diazonamid A und Phorbazol A und C

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Kapitel 9. Arylierung von 2-Alkyl- bzw. 2-Carbonyl-2-aryl-essigsäureestern

Für den Aufbau des quartären C-Atoms erwies sich die Reaktionssequenz von Arylierung und anschließender Alkylierung bzw. Acylierung als ungeeignet, selbst wenn man sich auf relativ kleine C1- oder C2-Bausteine beschränkt (siehe Kapitel 7 und 8). Als Alternative bot sich deshalb eine Synthesestrategie mit umgekehrter Abfolge der Reaktionen an (94). Dabei soll zunächst ein tertiäres C-Atom aufgebaut werden, indem die alpha-Position eines Arylessigsäureesters 211 substituiert wird. Bei diesem Substituenten R’ soll es sich -analog zur Strategie in Kapitel 7- um einen Rest handeln, der sich in eine Carbaldehyd- oder Carboxyl-Funktion überführen läßt. Im anschließenden Schritt soll versucht werden, ebenfalls an der alpha-Position des Esters einen zweiten Arylsubstituenten einzuführen.

(94)

Bei beiden Reaktionsschritten soll das Enolat des Esters als Nukleophil reagieren. Um den Einfluß der Substituenten am Arylring zu untersuchen, wurden sowohl unsubstituierte als auch geeignet substituierte 2-Arylessigsäureester 211 für die Synthesen verwendet. Die Phenylessigsäurester, die keine Substituenten am aromatischen Ring tragen, dienten lediglich als Modellverbindungen für die Reaktion (94). Ihre Transformation in Derivate mit einem ortho-Hydroxy-Substituenten dürfte nur schwer möglich sein.

Als Elektrophil für die Einführung des Ar2-Rests wurde für Kapitel 9.1 der Chromarenkomplex 224 verwendet, der bereits in Kapitel 7 beschrieben wurde.

Eine weitere Möglichkeit, um eine Arylgruppe in das System einzuführen, ist die Nutzung von Organobleiverbindungen, wie sie von J.H. Pinhey 111 entwickelt wurde. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden in Kapitel 9.2 vorgestellt.


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9.1 Arylierung durch Tricarbonyl-eta6-aryl-chrom-(0)-Komplexe

Die Umsetzung 2,2-disubstituierter Ester mit einem Chrom(0)-Komplex ist bisher nur selten beschrieben worden. Chaari et al. 112 verwendeten das Alaninderivat 265 um alpha-Phenylalanin 266 stereoselektiv darzustellen.

(119)

Dieses Syntheseprinzip sollte sich für die Bildung des quartären C-Atoms in den Modellverbindungen zum Diazonamid A nutzen lassen. Im folgenden Kapitel werden Versuche beschrieben, bei denen das Enolat eines 2,2-disubstituierten Esters mit dem elektrophilen Tricarbonyl-eta6-(2-fluor-1-methoxy-4-methyl-phenyl)-chrom(0) 224 zur Reaktion gebracht wird. Die Synthese der verwendeten 2,2-disubstituierten Essigsäureester 213 ist den Arylierungsreaktionen jeweils vorangestellt. Dabei wurde der Substituent R’ nach Deprotonierung von 211 durch Umsetzung mit dem Elektrophil R’-X ins Molekül gebracht. Die Ausbeuten dieser Reaktion wurden zumeist nicht optimiert, da das Gewicht auf die sich anschließende Umsetzung mit dem Chromkomplex 224 gelegt wurde.

9.1.1 Versuche zur Umsetzung mit Phenylessigsäureester

Als einfachstes Analogon eines alpha-substituierten 2-Arylessigsäureesters wurde 2-Phenylpropionsäureethylester 268 ausgewählt. Die Darstellung gelang in 62%-iger Ausbeute aus dem 2-Phenylessigester 267 durch Methylierung mit Methyliodid in THF und NaH (120). Da es bei einem Überschuß an Alkylierungsmittel leicht zur Bildung des zweifach methylierten Produkts kommt, ist darauf zu achten, daß genau ein Äquivalent MeI eingesetzt wird. Der so dargestellte Ester 268 wird mit LDA in THF bei tiefer Temperatur in das Enolat überführt. Nach Zugabe von 1.1 eq des Chromkomplexes 224 sowie 5 eq


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HMPT wurde die gewünschte Verbindung 269 in 54% Ausbeute gebildet. Dabei konnte eine geringe Stereoselektivität festgestellt werden. Die Diastereomere bildeten sich im Verhältnis 58 : 42.

(120)

Da der Methylrest sich nur schwer in ein oxy-substituiertes Derivat überführen läßt, wurde versucht, Verbindungen einzusetzen, die sich von der Malonsäure ableiten. Diese tragen nicht nur das erwünschte 1,3-Dioxy-Substitutionsmuster, sondern stabilisieren auch das Enolat. Dadurch wurde erhofft, bei höherer Temperatur arbeiten zu können.

Die Synthese des 2-Phenylmalonsäureesters 270 gelang durch Umsetzung von 267 mit Chlorameisensäurebenzylester nach Deprotonierung mit LDA. Man erhielt 270 in 52% Ausbeute. Für die Arylierung wurde wie bei (120) mit LDA in THF deprotoniert und HMPT und der Chrom-Komplex 224 zugesetzt. Es konnte jedoch keine Reaktion beobachtet werden. Auch der Wechsel zu Kalium-bis-(dimethylsilyl)-amid als Base führte nicht zum gewünschten Erfolg. Beim Erwärmen auf über 40 °C kam es zur schnellen Zersetzung insbesondere des Chrom(0)-Komplexes 224.

(121)

Die direkte Einführung einer Carbaldehydgruppe in die 2-Position des 2-Phenylessigsäureesters 267 ist durch Umsetzung mit Ameisensäureethylester in Gegenwart einer Base (NaH) möglich. 113 Die in 85% Ausbeute dargestellte Verbindung 272 liegt als Enol vor, wie aus NMR-spektroskopischen Untersuchungen hervorgeht.

Leider war es auch hier nicht möglich, eine Umsetzung des Enolats (KHMDS, NaH oder LDA) mit dem Chrom-Komplex zu erreichen. Offensichtlich ist das Enolat der Verbindung


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272 so gut stabilisiert, daß die Nukleophilie zu stark herabgesetzt ist, um einen elektrophilen Chromarenkomplex anzugreifen. Dabei wäre 273 in Bezug auf die Totalsynthese des Diazonamid A besonders interessant, da hier bereits eine Formylgruppe am quartären Kohlenstoff sitzt.

(122)

Da ein elektronenziehender Rest die Nukleophilie des Esterenolats für die nukleophile aromatische Substitution zu stark herabsetzt, wurde nach einem Alkyl-Rest gesucht, der sich in eine Formylgruppe umwandeln lassen sollte. Aus diesem Grund wurde das literaturbekannte MOM-geschützte 2-Iodethanol 276 synthetisiert. Dazu wurde Ethylenchlorhydrin 274 im Basischen mit Methoxymethylchlorid umgesetzt. 114 Durch eine Finkelstein-Reaktion konnte man das MOM-geschützte Chlorid 275 in 46% Ausbeute in das Iodid 276 überführen (123). 115

(123)

Ohne die Bedingungen zu optimieren, konnte durch Alkylierung 116 des Natriumenolats des Phenylessigsäureesters 245 der bisher unbekannte 2,2-disubstituierte Essigsäureester 277 in 36% Ausbeute erhalten werden. Die anschließende Arylierung lieferte in 93%-iger Ausbeute die Zielverbindung 278. Bemerkenswert ist außerdem die hohe Diastereoselektivität von über 95 : 5. Im NMR-Spektrum des Rohprodukts ließ sich nur ein Diastereomer nachweisen. Verantwortlich für die hohe Selektivität ist vermutlich eine Chelatisierung des Enolat-Kations durch die MOM-Gruppe.


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(124)

9.1.2 Versuche zur Umsetzung mit ortho-substituierten Arylessigsäureester

Die guten Erfahrungen mit 2-Alkyl-2-phenyl-essigsäureester sollten nun auf die analogen Verbindungen angewendet werden, deren aromatischer Substituent in ortho-Position eine geschützte Hydroxyfunktion trägt. Ein weiterer Halogenrest in meta-Position würde die Verknüpfung zum Indol-Fragment des Diazonamid A ermöglichen.

Bereits die Alkylierung des Esters 235 mit 2-Methoxymethoxy-ethyliodid 276 verlief im Vergleich zu 245 mit schlechteren Ausbeuten ab. So wurden neben großen Mengen an Ausgangsstoff lediglich 15% an 279 erhalten. Aufgrund der weiteren Ergebnisse wurde jedoch auf eine Optimierung der Ausbeute verzichtet.

Für die Arylierung wurde wie in (124) bei tiefen Temperaturen mit LDA deprotoniert und anschließend 5 eq HMPT sowie 1.1 eq Chrom(0)-Komplex 224 zugegeben. Nach Auftauen auf Raumtemperatur konnten beide Ausgangsstoffe in etwa 40% Ausbeute wieder isoliert werden. Bei Erhöhung der Temperatur auf über 40 °C wurde Zersetzung beobachtet.

(125)

Anstelle der 2-Methoxymethoxy-ethyl-Seitenkette wurde auch versucht, geschützte Hydroxymethyl-Reste zu verwenden. Dazu wurde das Enolat des 2-Arylessigsäureester 235 mit Benzyl-chlormethyl-ether 117 (BOM-Cl) umgesetzt und 281 in 67% Ausbeute erhalten.


94

(126)

Die anschließende Reaktion des Enolats von 281 mit dem Crom(0)-Komplex 224 führte jedoch leider nicht zum erwünschten Produkt 282. Statt dessen wurde in 42%-iger Ausbeute der benzyloxy-substituierte Komplex 283 isoliert.

(127)

283 erinnert an das Produkt 238 der Reaktion (106), bei der das Fluorid des Chrom-Komplexes 224 durch einen Ethoxy-Rest substituiert wurde. Letzterer war durch den Zerfall der EE-Schutzgruppe freigesetzt worden. Um festzustellen, wo die Benzyloxy-Schutzgruppe abgespalten worden war, wurde Verbindung 284 mit 224 umgesetzt. Da als Produkt erneut 283 nachgewiesen wurde, steht fest, daß die Benzyloxy-Funktion in beta-Position zum Ester als Abgangsgruppe reagiert.


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(128)

Auch ein Wechsel zur kleineren Methoxy-Gruppe an dieser Position führte nur zum ähnlichen Zersetzungsprodukt 288. Der in 33% Ausbeute dargestellt Ester 286 reagiert auch mit milderen Basen immer unter Eliminierung. Zu einer Verknüpfung mit dem Chrom-Komplex 224 kam es nicht.

(129)

Neben den bereits beschriebenen Bedingungen mit LDA und THF / HMPT bei tiefen Temperaturen wurde versucht, bei Raumtemperatur in DMSO mit KOH, CsF, Bu4NF und Triethylamin zu arbeiten. Es wurde jedoch immer nur das unerwünschte Produkt 288 erhalten, im Falle von KOH / DMSO sogar in quantitativer Ausbeute.

Aus den isolierten Produkten 283 und 288 wurde gefolgert, daß die Enolate der Ester 281, 284 und 286 nicht ausreichend stabil sind, sondern leicht die OR¯-Gruppe abspalten.


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Derartige Spaltungen von Ethern sind in der Literatur bekannt. 118 Die erwarteten 2-Aryl-acrylsäureester 291 wurden nicht isoliert. Die entstandenen Alkoholate waren in der Reaktionsmischung die geeignetsten Nukleophile für den Angriff an den Chrom(0)-Komplex.

(130)

Zusammenfassend muß festgestellt werden, daß ein Substituent in der 2’-Position von Arylessigestern eine letztendlich entscheidende, sterische Hinderung für den elektrophilen Angriff des Chromkomplexes 224 an das alpha-Kohlenstoffatom der Esters bewirkt. Aus diesem Grund wurden die Untersuchungen für die Verwendung von Tricarbonyl-eta6-aryl-chrom(0)-Komplexen in der Totalsynthese von Diazonamid A nicht fortgeführt.

9.2 Arylierung durch o-Methoxyphenyl-blei(IV)-triacetat

Die Verwendung von Aryl-, Alkenyl- und Alkinyl-blei(IV)-tricarboxylaten als elektrophile Reagenzien zur Einführung entsprechend ungesättigter Reste wurde zu Beginn der 80-iger Jahre hauptsächlich von Pinhey et al. 119 entwickelt. Von besonderem Interesse sind hierbei Umsetzungen mit weichen Kohlenstoff-Nukleophilen, wie deprotonierten 1,3-Dicarbonylverbindungen, die auch zum Aufbau quartärer Zentren genutzt werden können. Beispielsweise gelingt es, den p-Methoxyphenyl-Rest in 90%-iger Ausbeute in 292 einzuführen. 120

(131)


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9.2.1 Darstellung von o-Methoxyphenyl-blei(IV)triacetat (296)

Zur Darstellung von Aryl-blei(IV)-triacetaten werden meist zwei Methoden genutzt, nämlich die direkte Einführung des Pb(OAc)3-Restes ins Aren durch H-Blei-Austausch sowie der Metall-Blei-Austausch. Die direkte Umsetzung zum Bleiorganyl gelingt in Gegenwart von Bleitetraacetat nur bei elektronenreichen Aromaten. Als günstig hat sich dabei das Arbeiten in Essigsäure als Lösemittel oder eine Hg(II)-Katalyse erwiesen. Setzt man z.B. Anisol als Ausgangsstoff ein, erhält man ausschließlich die para-metallierte Verbindung. Die direkte Einführung des Pb(OAc)3-Restes in die ortho-Position des Anisols ist auf diesem Weg nicht möglich. 121

Durch Metall-Metall-Austausch ist regioselektiv eine große Anzahl weiterer bleiorganischer Verbindungen zugänglich, wofür besonders die entsprechenden Zinnverbindungen geeignet sind. 122 Auch die benötigten Stannane sind durch Metall-Zinn-Austausch zugänglich, wobei jedoch anders als für den Pb(OAc)3-Rest auch Alkalimetalle verwendet werden können.

(132)

Die korrespondierende Bleiverbindung ist allgemein aus dem Zinnorganyl durch Umsetzung mit Pb(OAc)4 in Chloroform in Gegenwart einer katalytischen Menge Hg(OAc)2 darstellbar.

Die Synthese des nachfolgend verwendeten o-Methoxyphenyl-blei(IV)-triacetats 296, ist in der Literatur beschrieben und gelingt in zwei Schritten aus o-Bromanisol 294 (136). Die durch Halogen-Metall-Austausch mit n-BuLi bei -70 °C hergestellte Organolithiumverbindung wird durch Zugabe von Tributylzinnchlorid quantitativ in o-Methoxyphenyl-tributylstannan 295 überführt. Die aufgebaute Aryl-Zinn-Bindung ist sehr viel leichter als eine der Butyl-Zinn-Bindung spaltbar. Dies wird für die Darstellung der Organobleiverbindung 296 genutzt. Eine Lösung von 295 in Chloroform wird mit 1.01 eq Pb(OAc)4 sowie 0.05 eq Hg(OAc)2 behandelt. Das Quecksilbersalz erhöht die Transfergeschwindigkeit des Arylrestes, ohne die Spaltung einer Zinn-Alkyl-Bindung zu fördern. Pinhey et al. geben für derartige Reaktionen den folgenden Mechanismus an:


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Nach 2 h bei 40 °C konnten 57% o-Methoxyphenyl-blei(IV)-triacetat 296 als hellgelber Feststoff isoliert werden. Die Verbindung ist bis zu 4 d bei -20 °C lagerbar.

(136)

9.2.2 Umsetzung der Arylbleiverbindung mit 2-Acetyl-2-arylessigsäureester

In Aryl-blei(IV)-Verbindungen kann das Metall nukleophil substituiert werden, indem man sie mit stabilisierten Carbanionen zur Reaktion bringt. Besonders gut geeignet für den Angriff am Aromaten sind stark C,H-acide Verbindungen, wie die Enolate von 1,3-Dicarbonylverbindungen. Bei der verwendeten Base ist darauf zu achten, daß diese ans Blei koordinieren kann. Erklärt wird dieser Umstand in der Literatur mit einer Änderung des Oxidationspotentials des Bleiorganyl infolge der Koordination der Base. Experimentelle Untersuchungen ergaben, daß Pyridin und 1,10-Phenanthrolin besonders gute Ergebnisse lieferten. Stärkere Basen wie z.B. Triethylamin verhindern dagegen die Arylierung. Es ist allerdings möglich, durch eine starke Base wie NaH das Enolat von beta-Dicarbonylverbindungen vorzubilden und das koordinierende Amin zusammen mit dem Blei-Reagenz zur Reaktionsmischung zu geben. 123 Anzeichen für die Bildung von Komplexen mit Pyridin wurden bei 1H-NMR-spektroskopischen Untersuchungen von Reaktionsgemischen beobachtet.

Nach D. Barton 124 wird die Arylierung (137) von Enolaten 297 durch Aryl-blei(IV)-triacetate am besten durch den Ligand-Kupplungsmechanismus nach B. Trost 125 beschrieben. Intermediate 298, die diese These unterstützen würden, wurden jedoch noch nicht beobachtet.


99

(137)

Barton, der vergleichende Studien zwischen Bi(V)- und Pb(IV)-Verbindungen durchführte, schlug diesen Mechanismus aufgrund der Ähnlichkeit der Chemie dieser Verbindungen vor. Im Falle des Bismuts konnten die entsprechenden Intermediate nachgewiesen werden. Dieser Vorschlag zum Mechanismus wird von Experimenten gestützt, durch die sterisch sehr anspruchsvolle Moleküle aufgebaut wurden. Die Verwendung von Aryl-Blei-Verbindungen ist insofern zum Aufbau von quartären C-Atomen günstig, weil zunächst eine Koordination an den sterisch wenig gehinderten Enolat-Sauerstoff erfolgt. Die Knüpfung der C-C-Bindung erfolgt dann durch Wanderung innerhalb des Enolatsystems.

Für den Ligand-Kupplungsmechanismus spricht außerdem, daß in einer verwandten Reaktion (138) bei Phenolaten die ortho-Position aryliert wird. 126 Dabei ist es möglich mit Hilfe von Brucin als enantiomerenreiner, koordinierender Base zu optisch aktiven Biarylen 301 zu gelangen (Ausbeute 99%, ee = 85%). 127

(138)

Für die Darstellung unserer Zielverbindung 303 wurde zunächst die beta-Dicarbonylverbindung 302 in Anlehnung zur Literatur 128 für Phenylessigester synthetisiert. Dazu wurde der 2-Arylessigsäureester 235 mit LDA deprotoniert und mit Acetylchlorid in 46% Ausbeute zu 302 umgesetzt.

Die Arylierung des beta-Ketoesters 302 gelingt in Chloroform nach Zugabe von 3 eq Pyridin und 1.05 eq des Bleiorganyls 296. Nach 23 h bei 40 °C konnten 55% des erwünschten Produkts 303 sowie 36% des nichtumgesetzten beta-Ketoesters 302 isoliert werden.


100

(139)

Die Verwendung von 3 eq 1,10-Phenanthrolin anstelle des Pyridins unter ansonst identischen Bedingungen brachte keine Verbesserung der Ausbeute. Außerdem wurde DBU als Base eingesetzt, ohne jedoch die Verbindung 303 zu erhalten. Auch das mit NaH vorgebildete Natriumenolat von 302 ließ sich nicht mit 296 und Pyridin erfolgreich arylieren, obwohl vergleichbare Literaturbeispiele existieren. Es wurde lediglich die Zersetzung des Arylbleitriacetats beobachtet. 302 konnte dabei nach Aufarbeitung zu 67% zurückgewonnen werden.

Um die Geometrie des durch Verwendung von Bleiorganylen gebildeten quartären Zentrums zu untersuchen, wurde versucht, aus 303 geeignete Einkristalle zu erhalten. Dies gelang durch Verwendung von Hexan / EtOAc.


101

Die Abbildung zeigt das Ergebnis der Röntgenstrukturanalyse von 303. Die Bindungslängen zwischen dem quartären Kohlenstoffatom C15(sp3) und den sp2-hybridisierten Atomen C5, C16, C20 und C23 sind mit 1.54 Å, 1.55 Å, 1.57 Å und 1.54 Å verlängert im Vergleich zu sterisch unbelasteten C(sp3)-C(sp2)-Bindungen (1.50 Å). Auch die Bindungswinkel an C15 weichen von denen des idealen Tetraeders ab. Die stärkste Aufweitung ist mit 111.2° zwischen den beiden Arylringen zu beobachten, während sich die beiden acyclischen Seitenketten mit 106.5° relativ nahe sind.

 

Bindungswinkel

 

Bindungswinkel

C5-C15-C20

109.8°

C16-C15-C23

106.5°

C5-C15-C16

108.5°

C16-C15-C20

109.9°

C5-C15-C23

111.2°

C20-C15-C23

111.0°


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