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1  Einleitung

Der Herz-Kreislaufstillstand mit anschließender kardiopulmonaler Reanimation stellt eine Extrembelastung für den menschlichen Organismus dar. Wenn ein Mensch ein solches Ereignis überlebt, dann reagiert sein Körper darauf mit deutlichen Veränderungen im Stoffwechsel als Reaktion auf die systemische Hypoxie und die aus dem Gleichgewicht geratene Homöostase. Die sich ausbildende systemische Inflammation und die in der Folge auftretenden Organdysfunktionen werden in der Literatur unter dem Begriff „Postresuscitation Syndrome“ zusammengefasst [1,2,3,4]. Ausmaß und Schwere des „Postresuscitation Syndrome“ haben einen deutlichen Einfluss auf Morbidität und Mortalität der Patienten im Anschluss an das primär überlebte Reanimationsereignis. Über die Entstehung des „Postresuscitation Syndrome“ und insbesondere den Zusammenhang zwischen der Induktion und Aufrechterhaltung der Inflammation einerseits und der Sauerstoffunterversorgung des Gewebes andererseits ist jedoch nur wenig bekannt [5]. Es wird angenommen, dass entweder die Hypoxie oder die nachfolgende Reperfusion und Reoxygenierung wesentlich zum Entstehen des „Postresuscitation Syndrome“ beitragen. Direkte Effekte auf Komponenten des Syndroms durch Änderungen in der Sauerstoffversorgung sind bislang wenig untersucht. Vor wenigen Jahren publizierte Experimente mit isolierten Leberzellen haben erstmals Hinweise dafür erbracht, dass die Synthese von Akute Phase Proteinen direkt durch Hypoxie stimuliert werden kann [6].

Das „Postresuscitation Syndrome“ hat damit zum einen Modellcharakter für den möglichen Zusammenhang zwischen kurzfristigen Veränderungen der Sauerstoffversorgung und der Entstehung von Entzündungsreaktionen. Zum anderen ist es insofern von unmittelbarer klinischer Relevanz, als das Auftreten von Infektkomplikationen nach Reanimation von der generalisierten Entzündungsreaktion überlagert ist, was Diagnostik und rechtzeitige Therapie von Infektkomplikationen erschwert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Akute Phase Reaktion bei Patienten nach erfolgreicher kardiopulmonaler Reanimation durch Messung unterschiedlicher Akute Phase Parameter zu beschreiben, zu untersuchen ob mäßige systemische Hypoxie bei ununterbrochenem Kreislauf zu einer ähnlichen Stimulation von Akute Phase Parametern führt und zu untersuchen, ob die Akute Phase Reaktion bei Patienten mit und ohne Infektkomplikation nach Reanimation unterschiedlich ausgeprägt ist.


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1.1  Kardiopulmonale Reanimation

1.1.1 Durchführung der kardiopulmonalen Reanimation

Die kardiopulmonale Reanimation außerhalb eines Krankenhauses lässt sich grob in drei Phasen aufgliedern. Die erste Phase stellt eine eventuell erfolgende Laienreanimation dar, die sich prinzipiell nach den Regeln des „Basic Life Support“ (BLS) richtet und aus einer Überprüfung der Vitalzeichen und dem nachfolgendem ABC-Schema [7] besteht. Ein möglichst frühes Einsetzen der Laienreanimation geht mit den höchsten Überlebenswahrscheinlichkeiten nach kardiopulmonaler Reanimation einher [3,8,9]. Die zweite Phase ist der von professionellen Kräften durchgeführte „Basic Life Support“, der die Laienreanimation fortsetzt oder – sofern keine Laienreanimation erfolgt ist – die initiale Reanimation durchführt. In Berlin wird diese Phase außerhalb von Kliniken von speziell dafür ausgebildeten Rettungssanitätern und -assistenten der Berliner Feuerwehr durchgeführt. Diese Teams sind auch dafür qualifiziert, bei Bedarf eine frühzeitige Defibrillation mit einem halbautomatischen Defibrillator durchzuführen [10], was die Überlebenswahrscheinlichkeit ebenfalls deutlich verbessert [11,12]. Die dritte Phase ist der „Advanced Cardiac Life Support“ (ACLS), der üblicherweise mit dem Eintreffen des Notarztes beginnt. Der ACLS folgt einem komplexen Schema, dass sich an der vorgefundenen Situation des Patienten orientiert und eine optimale prähospitale Versorgung garantiert [7,13,14,15]. Sind die Maßnahmen primär erfolgreich, wird der Patient zur weiterführenden Therapie mit dem Notarztwagen in eine Klinik gebracht, wo die anschließende intensivmedizinische Betreuung erfolgt.

1.1.2 Outcome nach kardiopulmonaler Reanimation

Der Begriff Outcome kennzeichnet den Zustand, in dem sich ein Patient nach Abschluss einer Therapie befindet. Bezogen auf den Herz-Kreislaufstillstand mit nachfolgender kardiopulmonaler Reanimation wird das Outcome wesentlich durch die cerebrale Komponente bestimmt [16,17]. Zur Kategorisierung und Objektivierung wird dafür in der Literatur die Cerebral Performance Category verwendet [9,17,18,19,20,21], auf die näher in Abschnitt 3.3.2 eingegangen wird. In Hinblick auf das Patientenüberleben lassen sich drei Kategorien unterscheiden [22]:

Patienten nach einer Reanimation mit kardialer Ursache haben dabei eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit als solche mit zerebraler oder pulmonaler Genese [21]. In einer Münchner Studie, deren Ergebnisse auf Grund des ähnlichen Notarztsystems mit den Berliner Verhältnissen vergleichbar sind, lag die primäre Erfolgsquote bei kardialer Ursache – d.h. der Prozentsatz der lebend ins Krankenhaus eingelieferten Patienten – bei durchschnittlich 20%. Rund 11% der Patienten wurden lebend entlassen, wobei 8% eine Restitutio ad integrum zeigten [23].

Andere Studien zeigen vergleichbare Erfolgsquoten. So ergab eine retrospektive Studie in einer deutschen Kleinstadt eine Überlebensrate von 7% für präklinische Reanimationen, wobei 22% der Überlebenden – entsprechend 1,5% absolut – eine Postischämische Enzephalopathie zeigten [24]. Bei intraklinischen Reanimationen betrug die Überlebensrate in einer anderen Studie 18% [25]. In Seattle (USA) zeigte eine Studie der Reanimationen bei Kammerflimmern zwischen 1970 und 1990 eine primäre Erfolgsrate von durchschnittlich 29%, die im Zeitverlauf zwar schwankte aber nicht signifikant zunahm [26]. Eine Untersuchung zahlreicher US-Notfallrettungssysteme von 1967 bis 1988 zeigte eine deutliche Abhängigkeit der Patientenprognose vom Aufbau des Rettungsdienstes, mit Überlebensraten zwischen 3 und 33%, wobei die höchsten Werte mit zweistufigen Systemen erzielt wurden, die der in Deutschland meist eingesetzten Kombination aus Rettungswagen und Notarzt ähneln [27].

Der für das Outcome wesentlichste Faktor ist die Dauer der Anoxie und damit eine frühzeitig einsetzende Reanimation [8,9,15,17,27,28,29,30,31,32]. In der Regel ist eine kurze Anoxiedauer nur dann zu erreichen, wenn der Herzkreislaufstillstand beobachtet und unmittelbar eine Reanimation – in der Regel in Form einer Laienreanimation – eingeleitet wird. In vielen Studien wurde versucht, weitere Vorhersageparameter aus dem Reanimations- und dem Krankheitsverlauf abzuleiten. Als Einflussfaktoren für die Überlebensrate werden Dauer der kardiopulmonalen Reanimation, Schock, Sepsis, Nierenversagen, maligner Tumor und Pneumonie [25,31] sowie der koronare [Seite 8↓]Perfusionsdruck und die CO2-Spannung bei der Ausatmung [33] beschrieben. Ohne Einfluss bleiben hingegen das Geschlecht und bei Reanimationen im Krankenhaus die Art der Station, auf der sich die Reanimation ereignete [25]. Das Lebensalter hatte in zwei Studien [23,25] keinen Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit, was allerdings im Widerspruch zu einer dritte Studie steht [31]. Insbesondere Infektionen [25,31] und die damit meist einhergehende Hyperthermie [34] sowie erhöhte Blutglucose-Konzentration [21,35] werden wiederholt als wesentliche Einflussfaktoren für ein schlechtes Outcome beschrieben.

1.2 Pathophysiologie und mögliche Parameter einer systemischen Hypoxie

Der menschliche Organismus benötigt eine kontinuierliche Sauerstoffversorgung seiner Zellen. Dabei bewegt sich der für die Zellen optimale Sauerstoffpartialdruck in einem engen Bereich. Sowohl zu niedrige Sauerstoffpartialdrucke und die damit verbundene mangelhafte Energieversorgung als auch zu hohe Sauerstoffpartialdrucke und die daraus resultierende Toxizität des Sauerstoffs bedeuten eine Gefahr. Deshalb existieren zahlreiche Regelmechanismen, die alle Bereiche der Sauerstoffversorgung – von der äußeren Atmung in der Lunge über die Sauerstoffverteilung durch den Blutkreislauf bis hin zur inneren Atmung der Zellen – steuern. Diese Regelmechanismen reichen von schnellen physiologischen Anpassungsreaktionen durch die Beeinflussung von Ionenströmen bis hin zur Regulation auf Ebene der Genexpression und strukturellen Veränderungen der Gewebe [36]. Wird die Hypoxie nicht ausreichend begrenzt, kommt es nach und nach im gesamten Organismus zu hypoxischen Schädigungen. Bereits durch eine verlängerte Hypoxämie ohne Herzkreislaufstillstand – beispielsweise bei einem extremen Höhenaufenthalt – kann es zu Basalmembranschäden kommen, die als ein ursächlicher Faktor für die Postischämische Enzephalopathie nach kardiopulmonaler Reanimation diskutiert werden [37]. Ebenfalls sehr anfällig für eine hypoxische Schädigung ist die Leber [38].

Wenn es zu einer Hypoxie kommt, reagiert der Organismus durch multiple Mechanismen, um die Normoxie wieder herzustellen. Ein wesentliches Beispiel dafür ist das Glykoprotein-Hormon Erythropoetin. Es ist ein essentieller Stimulator der Erythropoese im Knochenmark und wird bei Erwachsenen überwiegend in der Niere und zu einem kleinen Teil in der Leber produziert [6]. Die Erythropoetin-[Seite 9↓]Plasmakonzentration nimmt mit zunehmendem Hämatokrit im Sinne einer Feedback-Kopplung kontinuierlich ab [39]. Gesteuert wird die Erythropoetin-Synthese durch einen direkten Einfluss von Sauerstoff auf die Genexpression [36,40]. Bereits niedrige Sauerstoffpartialdrucke im physiologischen Bereich induzieren den Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktor HIF-1, der wiederum die Bildung von Erythropoetin und anderen Proteinen induziert [41]. In vitro zeigte HIF-1 die größte Aktivität unter Bedingungen, die in vivo mit ischämisch-hypoxischen Ereignissen korrelieren [42]. Die Erythropoetin-Plasmakonzentration erscheint deshalb als ein möglicher Parameter zum Nachweis von Hypoxie im Körpergewebe.

Ein ganz anderer Hypoxie-Parameter ist die Laktat-Plasmakonzentration. Zwar wird die Bildung von Laktat durch Hypoxie gefördert, doch auch andere, sich damit überlagernde Auslöser wie Adrenalin oder ein verminderter Metabolismus von Laktat – insbesondere in der oft insuffizienten Leber des kritisch kranken Patienten – werden beschrieben [43]. Deshalb ist Laktat weder ein spezifischer noch ein sensitiver Marker für zelluläre Hypoxie [5].

1.3 Reaktion des Organismus auf eine kardiopulmonale Reanimation

1.3.1 Systemic Inflammatory Response Syndrome

Das Gesamtbild der inflammatorischen Reaktion des Organismus wird unabhängig von seiner Genese als SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) bezeichnet [44]. Eine kardiopulmonale Reanimation kann ein SIRS auslösen [45]. Als klinische Definition des SIRS wird das gemeinsame Auftreten von zwei oder mehr der folgenden Faktoren beschrieben [44]:

  1. Körpertemperatur über 38°C oder unter 36°C
  2. Tachykardie von über 90 Schlägen pro Minute
  3. Tachypnoe mit einer Atemfrequenz über 20 pro Minute
  4. Veränderungen der Leukozytenzahl mit über 12,0 oder unter 4,0 Zellen/nl

oder der Nachweis von mehr als 10% unreifer neutrophiler Granulozyten


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1.3.2  Postresuscitation Syndrome

Der Begriff „Postresuscitation Syndrome“ wurde in den 1960er Jahren im Institut für Allgemeine Reanimatologie der Sowjetischen Akademie der medizinischen Wissenschaften in Moskau geprägt [1]. Er beschreibt verschiedene pathologische Zustände, die sich nach einem Herzstillstand mit Reanimation entwickeln und die nur mittelbar durch Ischämie und Hypoxie hervorgerufen werden. Das „Postresuscitation Syndrome“ kann als spezielle Form eines SIRS betrachtet werden. Es betrifft den gesamten Organismus und kann den Tod des primär erfolgreich reanimierten Patienten zur Folge haben [2]. Auslöser des „Postresuscitation Syndrome“ sind neben der Hypoxie vermutlich Schäden durch Reperfusion und Reoxygenierung, Mikroinfarkte und unter anderem auch neuronale Schädigungen, die nach länger anhaltendem Herzkreislaufstillstand (> 5 min) bei der Wiederaufnahme der Zirkulation entstehen [16,46]. Welcher der beiden Effekte – Hypoxie oder Reoxygenierung – bei der Schädigung überwiegt, ist bislang nicht abschließend geklärt [47,48].

Das „Postresuscitation Syndrome“ umfasst multiple Organschädigungen bis hin zum Multiorganversagen [49]. Schwerpunkt ist das Gehirn als empfindlichstes Organ des Körpers [2]. Die Schädigung des Gehirns beruht dabei auf einer komplexen Kaskade von Ereignissen, die mit der Bildung freier Radikale im Zuge der Reperfusion/Reoxygenierung beginnt [1,2]. Als eine der wesentlichen Ursachen insbesondere der extrazerebralen Schädigungen wird eine Endotoxämie angesehen, die durch toxische Substanzen hervorgerufen wird, die von geschädigten Zellen freigesetzt werden und durch die Reperfusion im Organismus verteilt werden [2]. Das Versagen wichtiger Entgiftungsorgane wie Leber und Niere verstärkt diesen Effekt [16].

Während der kardiopulmonalen Reanimation und in der frühen Reperfusionsphase treten auf zellulärer Ebene eine deutliche Aktivierung von Komplement und polymorphkernigen Leukozyten sowie eine verstärkte Interaktion zwischen Leukozyten und Endothel auf, die als Ursache für Reperfusionsschäden angesehen werden [50]. Dies stimmt mit experimentellen Befunden überein, nach denen die Reperfusionsschäden durch die Bildung von Sauerstoffradikalen ausgelöst werden [51], da diese die verstärkte Expression von Adhäsionsmolekülen und dadurch die Migration der Leukozyten stimulieren [48]. Die Sauerstoffradikale können dabei sowohl [Seite 11↓]extrazellulär – z.B. durch Leukozyten – als auch intrazellulär in den betroffenen Zellen selbst – z.B. durch die Mitochondrien – gebildet werden [51]. In vitro konnte gezeigt werden, dass Zellen nach hypoxischer Vorbehandlung bei erhöhter Sauerstoffspannung eine stärkere Expression endothelialer Adhäsionsmoleküle als normoxische Zellen zeigen. In derselben Studie konnte auch gezeigt werden, dass diese Expression auch durch das Einbringen von Sauerstoffradikalen in normoxische Zellen erzeugt und durch die Gabe von Radikalfängern zum Teil verhindert werden kann [52]. Die Schädigung durch Sauerstoffradikale wird außerdem als eine Ursache neurologischer Defizite nach kardiopulmonaler Reanimation diskutiert, was die deutlich erhöhten Überlebenschancen von Patienten mit Laienreanimation und dadurch verkürzter Anoxie erklären könnte [9].

1.4 Akute Phase Reaktion

Der Organismus von Säugetieren reagiert auf Beeinträchtigungen der körperlichen Unversehrtheit wie Infektionen, Traumata oder Malignome mit einer Abwehrreaktion, die als Inflammation bezeichnet wird. Der erste Schritt dieser Reaktion wird aufgrund seines raschen Auftretens seit langem als Akute Phase Reaktion bezeichnet [53]. Die Akute Phase Reaktion ist damit Bestandteil des SIRS und stellt eine Kaskade zellulärer Reaktionen dar, die ausgehend vom Ort der Beeinträchtigung auf den gesamten Organismus übergreift [54]. Die Akute Phase Reaktion ist Teil der angeborenen Immunabwehr und in der Evolution hoch konserviert [55]. Sie wird durch spezifische, biologisch vorprogrammierte Reize ausgelöst, beispielsweise das Lipopolysaccharid (LPS) der gram-negativen Bakterien [56]. Ihr Verlauf ist jedoch weitgehend unabhängig vom auslösenden Ereignis. Die Aufgabe der Akute Phase Reaktion ist es, den Körper bei der Abwehrreaktion zu unterstützen und dabei die Homöostase aufrecht zu erhalten bzw. wieder herzustellen. Zu den Zeichen bzw. Auswirkungen der Akute Phase Reaktion gehören [57]:

  1. Fieber
  2. Neutrophilie
  3. Veränderungen im Fettstoffwechsel
  4. Hypoferrämie and Hypozinkämie
  5. Verstärkte Gluconeogenese
  6. Verstärkter (muskulärer) Proteinabbau und Aminosäure-Transfer zur Leber
  7. Aktivierung von Komplement- und Gerinnungs-Kaskade[Seite 12↓]
  8. Hormonelle Veränderungen
  9. Induktion der Akute Phase Proteine

1.4.1 Entstehung der Akute Phase Reaktion

Nach den gängigen Modellen kann die Akute Phase Reaktion entweder lokal oder systemisch ausgelöst werden [58]. Durch die lokale Beeinträchtigung des Organismus – die im Tierexperiment durch die lokale Injektion von toxischen Substanzen wie Terpentin simuliert werden kann – wird die Akute Phase Reaktion auf zellulärer Ebene am Ort des Geschehens ausgelöst. Der erste Schritt ist die Freisetzung von intrazellulären Mediatoren – beispielsweise freien Radikalen – durch die Beschädigung oder den Tod von Zellen [59]. Als Reaktion darauf sezernieren in der Nähe befindliche immunkompetente Zellen – insbesondere Gewebemakrophagen – Zytokine, welche die eigentliche Akute Phase Reaktion in Gang setzen [54]. Dabei werden zwei Gruppen von Zytokinen unterschieden: Zytokine vom Interleukin-1 Typ und vom Interleukin-6 Typ (siehe Tabelle 1). Zunächst werden Zytokine vom Interleukin-1 Typ ausgeschüttet, vor allem Interleukin-1β und Tumor-Nekrose-Faktor-α [59,60]. Das Interleukin-1α, das strukturell und funktionell eng mit dem Interleukin-1β verwandt ist und an dieselben Rezeptoren binden kann, ist vor allem intrazellulär aktiv und wird nur selten ausgeschüttet [61]. Bei der durch einen lokalen Stimulus ausgelösten Akute Phase Reaktion werden diese Zytokine nur lokal nachgewiesen, führen aber in der Folge zu einem systemischen Anstieg von Interleukin-6 und anderen Zytokinen vom Interleukin-6 Typ wie beispielsweise Interleukin-11 und Cardiotrophin-1 [58,59]. Dementsprechend ist die Akute Phase Reaktion nach einem lokalen Stimulus sowohl in Interleukin-1β-defizienten als auch Interleukin-6-defizienten Knock-Out-Mäusen blockiert [58,62]. Die Reaktion auf einen systemischen Stimulus – beispielsweise eine bakterielle Infektion oder die intraperitoneale Injektion des Endotoxins Lipopolysaccharid (LPS) im Tierexperiment – ist in beiden Knock-Out-Maus-Varianten hingegen weitgehend unverändert [61,62]. Dies lässt sich damit erklären, dass bei der Reaktion auf einen systemischen Stimulus die Akute Phase Reaktion parallel und sich ergänzend durch Interleukin-1β, Tumor-Nekrose-Faktor-α und Interleukin-6 erfolgt [58].

Die Akute Phase Reaktion ist eine von vielen durch Zytokine ausgelösten Reaktionen [63]. Bei Zytokinen handelt es sich um hormon-ähnliche Moleküle. Dazu zählen [Seite 13↓]Interferone, Interleukine und hämatopoetische Wachstumsfaktoren. Sie bilden ein komplexes Netzwerk interaktiver Signale und sind verantwortlich für die Regulation der Hämatopoese und viele Immunreaktionen [63]. Als Hauptquelle für Interleukin-1β werden Makrophagen und andere mononukleäre Phagozyten – z.B. von Kupffersche Sternzellen in der Leber – angesehen, wobei die Freisetzung vor allem während und nach dem Zelltod erfolgt [58], während für Interleukin-1α unter anderem Endothelzellen eine wichtige Rolle spielen [64]. Prinzipiell können fast alle Zellen des Organismus Interleukin-1 produzieren [58]. Im Rahmen der Entzündungsreaktion ist Interleukin-1β die wichtigere der beiden Varianten. Seine Wirkung entfaltet es vor allem lokal, weshalb erhöhte Plasmakonzentrationen kaum nachzuweisen sind [58]. Außerdem bewirkt Interleukin-1β die Freisetzung von chemotaktischen Substanzen, die eine Einwanderung von Entzündungszellen – vor allem neutrophile Granulozyten und Monozyten – in das betroffene Gewebe auslösen und es ist ein potenter Auslöser von Fieber, weshalb es auch als endogenes Pyrogen bezeichnet wird [65]. Daneben erhöht Interleukin-1β nach einem lokalen inflammatorischen Stimulus auch die Plasmakonzentration von Interleukin-6 [61]. Interleukin-6 wird am Ort der Inflammation ebenfalls vor allem von Makrophagen, Endothelzellen und Fibroblasten produziert, kann aber prinzipiell von sehr vielen Zellarten gebildet werden [58]. Interleukin-6 hat eine Vielzahl von Funktionen im Rahmen der Inflammation und seine Plasmakonzentration ist bei vielen entzündlichen Erkrankungen erhöht [66]. Die Injektion von Interleukin-6 erzeugt Fieber, Anorexie und Erschöpfung [66]. Die frühe Phase der Akute Phase Reaktion wird vor allem durch die Wirkung der Zytokine vom Interleukin-1 Typ geprägt. Im weiteren Verlauf nimmt die systemische Ausschüttung von Interleukin-6 und anderen Zytokinen vom Interleukin-6 Typ zu, während die Interleukin-1β Ausschüttung abnimmt. Interleukin-6 übernimmt deshalb im späteren Verlauf der Akute Phase Reaktion die führende Rolle [67]. Eine wichtige Rolle bei der Regulation der Zytokine spielt auch die Hypothalamus-Hypophysen-Achse, die zur Aufrechterhaltung der Homöostase bei Stressreaktionen dient [68]. Sie hat wesentlichen Einfluss auf das Ausmaß der Akute Phase Reaktion und verstärkt die Expression der Rezeptoren für Interleukin-1 und Interleukin-6. Insulin vermindert hingegen den Effekt der Zytokine [65].


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Tabelle 1 :Übersicht der Zytokine vom Interleukin-1 und Interleukin-6 Typ [54,57,58,59,69]

Zytokine von Interleukin-1 Typ

Zytokine von Interleukin-6 Typ

Interleukin-1α

Interleukin-6

Interleukin-1β

Interleukin-11

Tumor Nekrose Faktor α

Leukemia Inhibitory Factor

Tumor Nekrose Faktor β

Ciliary Neurotrophic Factor

 

Cardiotropin-1

 

Oncostatin M

1.4.2 Auswirkungen der Akute Phase Reaktion

Man kann lokale und systemische Auswirkungen der Akute Phase Reaktion unterscheiden. Die lokale Akute Phase Reaktion richtet sich vor allem darauf, die Infektion einzudämmen und schädigende Stoffe zu zerstören. Außerdem werden geschädigte Zellen entfernt und Reparationsvorgänge eingeleitet. Die systemischen Auswirkungen der Akute Phase Reaktion bestehen vor allem in verschiedenen Abwehrreaktionen, die gegen toxische Stoffe wie bakterielles Endotoxin schützen und allgemein das Überleben in der Phase nach der Schädigung des Organismus sicher stellen sollen [65]. In der Akute Phase Reaktion werden neue Sollwerte für die Homöostase gesetzt, damit der Organismus die bedrohliche Situation besser bewältigen kann [69,70]. Unter anderem kommt es dabei zu Änderungen der Hämatopoese, die zu Anämie, Granulozytose und Thrombozytose führen [69]. Die Akute Phase Reaktion ist eine unspezifische Reaktion und kann auch nachteilige Auswirkungen auf den Organismus haben. Dies gilt insbesondere bei einer über die übliche Dauer von wenigen Tagen prolongierten Akute Phase Reaktion, wie sie bei der rheumatoiden Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen auftritt [54,55,65]. Beispielsweise kann das während der Akute Phase Reaktion verstärkt produzierte Serum Amyloid A, das initial über eine Leukozytenaktivierung und Chemotaxis die Immunantwort verstärkt, bei einer längeren Stimulation zu Amyloidablagerungen führen [71]. In Folge einer Akute Phase Reaktion erfahren Patienten außerdem oft einen hypermetabolischen Stress, der mit Änderungen im Kohlenhydrat-Stoffwechsel und einer Hyperglykämie einhergeht [72]. Im Extremfall kann eine ausufernde Akute Phase Reaktion durch starke proinflammatorische Stimuli im septischen Schock münden, der mit einer hohen Letalität assoziiert ist [73].


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Besonders wichtig für die Akute Phase Reaktion ist die Induktion der Synthese von Akute Phase Proteinen (siehe Abschnitt 1.5) in der Leber [74,75], die einen Großteil der Wirkung vermitteln. So nimmt man an, dass die Proteine eine wesentliche Rolle bei der Wundheilung spielen. Außerdem wurde eine wesentliche Beteiligung der Akute Phase Proteine an der Hemmung extrazellulärer Proteasen, der Blutgerinnung, der Fibrinolyse, der Modulation der Funktion von Immunzellen und der Neutralisation und Elimination schädigender Substanzen im Blutkreislauf gezeigt [65,76].

1.4.3 Hemmung und Beendigung der Akute Phase Reaktion

Die Akute Phase Reaktion wird durch antagonistische Mechanismen begrenzt, die vermutlich vor allem auf einem Interleukin-1 und Tumor-Nekrose-Faktor-α Antagonismus beruhen [77]. So werden Interleukin-1 α und β beispielsweise durch den von Monozyten und Makrophagen exprimierten Interleukin-1 Rezeptorantagonisten antagonisiert, der ebenfalls an die Interleukin-1 Rezeptoren vom Typ I und II bindet, aber keine intrinsische Aktivität zeigt [58]. Die Bildung des Interleukin-1 Rezeptorantagonisten wird durch Interleukin-6 im Sinne einer Feedback-Hemmung der Akute Phase Reaktion gefördert. Interleukin-6 wirkt also antiinflammatorisch, indem es die Bildung proinflammatorischer Zytokine vermindert, obwohl es selbst wesentlicher Auslöser der Akute Phase Reaktion ist [58,77,78]. Zugleich können die beiden Interleukin-1 Rezeptoren sich von der Zelloberfläche lösen und als lösliche Rezeptoren ohne intrinsische Aktivität Interleukin-1 binden. Ein vergleichbarer Mechanismus existiert auch für den Tumor-Nekrose-Faktor-α Rezeptor [58]. Antiinflammatorisch wirken außerdem die beiden Zytokine Interleukin-4 und Interleukin-10 sowie verwandte Stoffe, welche die Produktion von Interleukin-1β und Tumor-Nekrose-Faktor-α inhibieren [59]. Auch einige der Akute Phase Proteine wirken antiinflammatorisch [77,78] sowie Glucocorticoide, welche die Zytokin-Synthese hemmen [73]. Ebenfalls limitierend auf die Akute Phase Reaktion wirkt, dass einige der proinflammatorischen Zytokine nur eine kurze Plasmahalbwertzeit haben [73].


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1.5  Akute Phase Proteine und Procalcitonin

Die Leber ist das zentrale Organ der Akute Phase Reaktion. Dort werden als Reaktion auf verschiedene Zytokine die Proteine gebildet, die wesentlich zur Reaktion des Organismus beitragen. Innerhalb der Leber sind die Hepatozyten für die Synthese dieser Akute Phase Proteine und anderer Plasmaproteine verantwortlich. Es ist bislang jedoch ungeklärt, ob es eine funktionelle Heterogenität der Protein-bildenden Hepatozyten gibt, wie dies für andere Funktionen der Fall ist [79]. Im gesunden Organismus enthält nur ein kleiner Teil der Hepatozyten Akute Phase Proteine. Während einer Inflammation nimmt der Anteil der Akute Phase Proteine enthaltenden Hepatozyten jedoch deutlich zu [80]. Konzentrationsänderungen der Akute Phase Proteine im Plasma werden als Maß für die Inflammation verwendet [54]. Die Mehrheit der Akute Phase Proteine sind Glycoproteine, die für die Aufrechterhaltung der Homöostase sorgen sollen.

Zu den Akute Phase Proteinen wird eine Vielzahl einzelner Proteine gezählt. Anhand ihrer Funktion lassen sie sich in sechs verschiedene Kategorien unterteilen [81,82]:

– Komplementsystem (z.B. Komplement C3)

– Gerinnung- und Fibrinolyse (z.B. Fibrinogen)

– Antiproteasen (z.B. α1-Antitrypsin)

– Transportproteine (z.B. Haptoglobin, Transferrin)

– Inflammatorische Reaktion (z.B. Phospholipase A2)

– Sonstige Proteine (z.B. CRP, Serum Amyloid A)

Neben der Leber als Hauptort der Synthese werden während der Akute Phase Reaktion verschiedene Akute Phase Proteine – z.B. Serum Amyloid A und α1-Antitrypsin – auch in extrahepatischen Geweben wie Niere und Milz gebildet. Die genaue Funktion dieser extrahepatischen Synthese ist unklar. Es wird jedoch vermutet, dass dadurch Abwehrmoleküle lokal zur Verfügung gestellt werden können [83]. Bei einer detaillierten in-vitro Untersuchung der Zytokinwirkung auf die Produktion der Akute Phase Proteine in Leberzellen zeigte jedes der fünf untersuchten Akute Phase Proteine eine spezifische Antwort. Dadurch erscheint es möglich, dass in vivo jedes der Akute Phase Proteine durch die Kombination verschiedener Zytokine gezielt reguliert werden kann [84].


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Aufgrund ihrer Induktion durch verschiedene Gruppen von Zytokinen werden die Akute Phase Proteine unterteilt in Typ 1 Akute Phase Proteine, die durch Zytokine vom Interleukin-1 Typ stimuliert werden, sowie Typ 2 Akute Phase Proteine, die durch Zytokine vom Interleukin-6 Typ stimuliert werden [54] (siehe Tabelle 2). Diese Trennung ist allerdings nur in eine Richtung absolut. Denn während Typ 2 Akute Phase Proteine nicht auf Interleukin-1 und verwandte Zytokine reagieren, hat Interleukin-6 auch einen verstärkenden Einfluss auf die Akute Phase Proteine vom Typ 1 [57,58]. Zu den Akute Phase Proteinen vom Typ 1 gehören Serum Amyloid A, CRP, α1-saures Glycoprotein und andere. Vertreter des Typs 2 sind Haptoglobin und α1-Antitrypsin. Die Typen 1 und 2 werden auch zusammengefasst als positive Akute Phase Proteine betrachtet, da ihre Plasmakonzentrationen während der Akute Phase Rekation ansteigen. Daneben existieren negative Akute Phase Proteine wie beispielsweise Transferrin [82], deren Biosynthese während der Akute Phase Reaktion herunterreguliert wird.

Tabelle 2 :Übersicht ausgewählter Akute Phase Proteine [54,58,65,81,82]

Typ 1 Akute Phase Proteine

Typ 2 Akute Phase Proteine

Negative Akute Phase Proteine

CRP

Haptoglobin

Transferrin

Serum Amyloid A

α1-Antitrypsin

Präalbumin

Serum Amyloid P

α2-Macroglobulin

Albumin

α1-saures Glycoprotein

Ferritin

α1-Lipoprotein

Komplement B

Fibrinogen α, β, γ

Faktor XII

Komplement C3

α1-Antichymotrypsin

Transthyretin

Ceruloplasmin

Hämopexin

α-Fetoprotein

Plasminogen Aktivator Inhibitor Typ-1

Cystein Proteinase Inhibitor

Thyroxin-bindendes Globulin

Die Änderung der Plasmakonzentrationen der verschiedenen Proteine im Verlauf der Akute Phase Reaktion unterscheidet sich deutlich, sowohl in der Geschwindigkeit als auch im Ausmaß. Während sich die Plasmakonzentration einiger Proteine nur verdoppelt, erreichen andere deutlich mehr als das Hundertfache des ursprünglichen Wertes [65]. Die gemeinsame Wirkung der drei Gruppen führt zum Erscheinungsbild der Akute Phase Reaktion. Allerdings sind nur die Akute Phase Proteine vom Typ 1 und 2 im engeren Sinne dafür verantwortlich, während die negativen Akute Phase Proteine [Seite 18↓]im wesentlichen deshalb herunterreguliert werden, um zusätzliche Kapazitäten für die Synthese der anderen Proteine frei zu machen. Es gibt jedoch auch manche negative Akute Phase Proteine, deren Funktion auf einen direkten Zusammenhang mit der Akute Phase Reaktion schließen lässt. Ein Beispiel dafür ist Transthyretin, das die Interleukin-1 Produktion hemmt und dessen Herunterregulation deshalb die Akute Phase Reaktion fördert [81].

Die beiden Akute Phase Proteine mit der stärksten Konzentrationsänderung sind das CRP und das Serum Amyloid A, deren Plasmakonzentration im Rahmen der Akute Phase Reaktion bis zu 1000-fach ansteigen kann [85]. Beide zeigen eine große Ähnlichkeit in ihrem Verlauf bei einer Vielzahl klinischer Bedingungen. Für beide Akute Phase Proteine konnte anhand Komplement C3 bzw. C5 defizienter transgenischer Mäusen gezeigt werden, dass eine Komplementaktivierung durch eine Zytokininduktion ein wesentlicher Auslöser ihrer Bildung ist [86]. Unter manchen Bedingungen – z.B. bei einigen Autoimmunerkrankungen – zeigen die beiden Proteine jedoch verschiedene Verläufe, so dass sich unterschiedliche Mechanismen für die jeweiligen Bedingungen vermuten lassen [87]. Eine detailliertere Betrachtung der Funktion dieser beiden und der anderen im Rahmen dieser Untersuchung betrachteten Proteine findet sich in den nachfolgenden Abschnitten.

1.5.1 CRP

CRP (C-reaktives Protein) gehört zu den Akute Phase Proteinen vom Typ I [58]. Seine Beteiligung an der Akute Phase Reaktion ist seit langem bekannt und seit den 1980er Jahren ist es auch quantitativ bestimmbar [88]. Es ist heute das in der klinischen Routine am häufigsten bestimmte Akute Phase Protein. CRP steigt nach Beginn der Akute Phase Reaktion schon am ersten Tag rasch an [55,89] und erreicht im Maximum Werte bis zum 1000-fachen des Normalwertes [85,88]. Seine Plasmahalbwertzeit beträgt 19 Stunden und bleibt auch während der Akute Phase Reaktion unverändert [90]. Das CRP wurde in der Evolution in seiner Struktur stark konserviert und findet sich bei vielen verschiedenen Spezies [91], ist jedoch nicht bei allen Teil der Akute Phase Reaktion – beispielsweise ist das Maus-CRP kein Akute Phase Protein [92]. Anhand transgener Mäuse, die humanes CRP exprimierten, konnte gezeigt werden, dass CRP die Infektionsabwehr verstärkt. So hatten die transgenen Mäuse beispielsweise eine [Seite 19↓]deutlich niedrigere Bakterieämie nach Infektion mit S. pneumoniae als gewöhnliche Mäuse und eine doppelt so hohe Überlebenswahrscheinlichkeit [92]. Neben der Immunmodulation fungiert CRP dabei als Opsonin und bewirkt eine Komplementaktivierung [55,71,85,91].

1.5.2 Serum Amyloid A

Ein weiteres wichtiges Akute Phase Protein ist das Serum Amyloid A. Wie das CRP ist es beim gesunden Menschen nur in Spuren im Plasma vorhanden, steigt jedoch während der Akute Phase Reaktion schon am ersten Tag rasch an [55,89] und erreicht bis zum 1000-fachen des Ausgangswertes [85,93,94]. Serum Amyloid A ist der Vorläufer der Amyloid-Ablagerungen [94,95] und bewirkt langfristig eine sekundäre Amyloidose [85]. Im Rahmen der Inflammationsreaktion steigert Serum Amyloid A die Phagozytose, ist leukozytenaktivierend [71] und wirkt chemotaktisch auf verschiedene Leukozytenpopulationen (Monozyten, polymorphkernige Granulozyten) [96] sowie T-Lymphozyten [93]. Serum Amyloid A gehört ebenfalls zu den Akute Phase Proteinen vom Typ I [58].

1.5.3 α1-saures Glykoprotein

Das α1-saure Glykoprotein wird auch als Orosomucoid bezeichnet. Es ist bereits beim gesunden Menschen eines der wesentlichen Plasmaproteine [97] und fungiert als steroid-bindendes Transportprotein [55,71]. Während der Akute Phase Reaktion steigt es nur langsam an und benötigt 3-4 Tage [55], um maximale Werte, die dem 2-4-fachen des Normalwertes entsprechen, zu erreichen [85]. Dabei wirkt es neben der Steroid-Bindung auch immunsuppressiv [85,97]. Auch α1-saures Glykoprotein gehört zu den Akute Phase Proteinen vom Typ I [58].

1.5.4 Haptoglobin

Haptoglobin ist ebenfalls bereits im gesunden Organismus in größerer Menge im Plasma vorhanden und bindet dort freies Hämoglobin [55,71,98]. Im Tierexperiment an Mäusen wurde gezeigt, dass die Leber zwar der hauptsächliche, aber nicht der einzige Syntheseort von Haptoglobin ist. Insbesondere während der Akute Phase Reaktion wird [Seite 20↓]Haptoglobin auch in anderen Geweben – darunter Haut, Lunge, Milz und Niere – gebildet [99]. Haptoglobin gehört zu den Akute Phase Proteinen vom Typ II [58].

1.5.5 α1-Antitrypsin

Das α1-Antitrypsin ist ein wichtiger Proteaseinhibitor [55,71] und bereits beim gesunden Menschen in größerer Menge im Plasma vorhanden. Es ist verantwortlich für über 90% der Trypsin-hemmenden Aktivität im Plasma. Seine Hauptfunktion ist jedoch die Hemmung der Elastase, weshalb ein Mangel an α1-Antitrypsin zu einem Lungenemphysem führen kann [71,100]. α1-Antitrypsin gehört ebenfalls zu den Akute Phase Proteinen vom Typ II.

1.5.6 Transferrin

Das Transferrin ist ein Eisen-bindendes Transportprotein [55]. Im Gegensatz zu den anderen hier beschriebenen Akute Phase Proteinen sinkt seine Plasmakonzentration während der Akute Phase Reaktion ab, weshalb es zur Gruppe der negativen Akute Phase Proteine zählt [54,58].

1.5.7 Procalcitonin

Das Plasmaprotein Procalcitonin wird seit einiger Zeit als Entzündungsparameter diskutiert [101]. Es besteht aus 116 Aminosäuren und kann durch posttranslationale Modifikationen in das 32 Aminosäuren große Hormon Calcitonin umgewandelt werden [102]. Die biologische Funktion von Procalcitonin ist bislang weitgehend unbekannt. Allerdings deuten verschiedenen Studien auf eine antiinflammatorische Wirkung hin [103]. Zugleich erhöht im Tiermodell mit E. coli Peritonitis die Gabe von Procalcitonin die Mortalität signifikant (93% vs. 43%), so dass Procalcitonin nicht nur als Marker sondern als integraler Bestandteil der Inflammation mit direkter Auswirkung auf das Outcome angesehen werden kann [104]. In einem Hamster-Modell der bakteriellen Peritonitis konnte außerdem gezeigt werden, dass erhöhte Procalcitonin-Konzentrationen mit einer höheren Mortalität korrelieren und Procalcitonin sich deshalb als Vorhersageparameter für das Outcome nach einer Infektion eignen könnte [105]. Procalcitonin und die Akute Phase Proteine werden durch die gleichen Mechanismen induziert und die wesentliche Rolle bei der Procalcitonin-Produktion spielt – neben [Seite 21↓]Makrophagen – ebenfalls die Leber [106]. Procalcitonin wird deshalb von einigen Autoren als Akute Phase Protein angesehen [89]. Die Kinetik von Procalcitonin verläuft schneller als die anderer Akute Phase Proteine und halbmaximale Werte werden nach rund 8 Stunden erreicht [89]. Die Plasma-Halbwertzeit beträgt 24 Stunden [106].

Die Hypothese, dass Procalcitonin Teil der Akute Phase Reaktion ist, wird dadurch unterstützt, dass die Gabe von Tumor-Nekrose-Faktor-α im Tiermodell [107] und von Tumor-Nekrose-Faktor-α oder Interleukin-6 bei Patienten [89] einen deutlichen Anstieg der Procalcitonin-Plasmakonzentration hervorruft. Procalcitonin wirkt dabei vermutlich als sekundärer Mediator, der die Inflammation nicht auslöst sondern unterstützt und verstärkt [107]. Für eine Einstufung von Procalcitonin als Akute Phase Protein spricht, dass auch im normalen postoperativen Verlauf ein leichter Anstieg erfolgt, was ein Hinweis für eine Beteiligung an der postoperativ auftretenden Akute Phase Reaktion sein könnte [108]. Auch nach großen Operationen und schweren Traumata wird ein leichter Anstieg der Procalcitonin-Konzentration berichtet [109]. Gegen eine Einstufung als Akute Phase Protein spricht, dass es sich bei verschiedenen Ursachen einer Akute Phase Reaktion sehr unterschiedlich verhält. So zeigt sich insbesondere bei systemischen bakteriellen Infektionen ein deutlicher Anstieg der Plasma-Konzentration, während es bei lokalen und viralen Infektionen oder nicht-infektiösen Inflammationen zu keinem oder nur einem geringen Anstieg kommt [102]. Allerdings können auch nicht-bakterielle Infektionen mit einer erhöhten Procalcitonin-Konzentration einher gehen. Beispiele aus der Literatur sind eine disseminierte Candidiasis [110] und Malaria [111].

1.6 Akute Phase Reaktion und Reanimation

1.6.1 Akute Phase Reaktion bei Hypoxie

Zu einer Akute Phase Reaktion kommt es vielfach in Situationen, die mit Gewebehypoxie einhergehen. Die Rolle, die ein Abfall der Gewebssauerstoffversorgung bei der Auslösung einer Akute Phase Reaktion spielt, ist aber nicht klar. Vor einigen Jahren konnte gezeigt werden, dass die Gene für Interleukin-1α und Interleukin-6 in endothelialen Zellen in vitro durch Hypoxie induziert werden [47, 112], was für einen direkten Effekt von Hypoxie spricht. Zusätzlich wurde berichtet, dass eine mäßige Hypoxie in menschlichen Hepatom-Zellen die Expression von Genen der Akute Phase [Seite 22↓]Proteine stimuliert [6]. Dies deutet ebenfalls auf eine direkte Verbindung zwischen niedriger Sauerstoffversorgung und der Induktion der Akute Phase Reaktion hin. Allerdings wird die Plasmakonzentration von Transferrin bei einer Hypoxie ebenfalls erhöht, was im Gegensatz zur Akute Phase Reaktion steht, die im Normalfall mit einer Verminderung des Transferrins einhergeht [6]. Dieser Anstieg des Transferrins wird, wie die Synthese einiger positiver Akute Phase Proteine, durch HIF-1 vermittelt [113] und er wird benötigt, um die Hämoglobinkonzentration im hypoxischen Stress zu erhöhen [114].

Allerdings wurden die Auswirkungen verschiedener Hypoxieformen auf den menschlichen Körper in vivo bislang nur unzureichend untersucht. Die bisherigen Befunde beschränken sich im wesentlichen auf Untersuchungen bei Höhenaufenthalten. Schon bei einem kürzeren Höhenaufenthalt steigt die Interleukin-6 Plasmakonzentration kontinuierlich an, während die Konzentrationen anderer Akute Phase Mediatoren wie Interleukin-1β, Interleukin-1 Rezeptorantagonist und Tumor-Nekrose-Faktor-α unverändert bleiben. Die Hauptrolle von Interleukin-6 scheint dabei jedoch die Förderung der Erythropoese und nicht die Inflammation zu sein [115]. Unter kurzzeitiger Hypoxie – 380 Torr Luftdruck für 20 min – nimmt bei gesunden Probanden außerdem die Leukozytenzahl signifikant zu und erreicht 2 h nach Ende der Hypoxie wieder den Ausgangswert [116]. Ein mehrtägiger Aufenthalt in großen Höhen führt zu erhöhten Konzentrationen von Interleukin-6 sowie Interleukin-1 Rezeptorantagonist und in der Folge auch von CRP [117]. Eine dreitägige Hypoxie von 0,5 atm – entsprechend ca. 5000 m – erhöht bei Ratten die Plasmakonzentration des Eisen-Transportproteins Transferrin um 30% [118].

1.6.2 Akute Phase Reaktion nach kardiopulmonaler Reanimation

Die Akute Phase Reaktion nach kardiopulmonaler Reanimation ist beim Menschen bislang wenig untersucht. Bekannt ist jedoch, dass verschiedene Einflüsse zur veränderten Genexpression führen können. Dazu zählen Hypoxie/Reoxygenierung, Hitze-Schock und Zytokine, die auch in dieser Reihenfolge dominant wirken. Dies bedeutet, dass die Hypoxie/Reoxygenierung einen eventuell gleichzeitig vorliegenden Einfluss von Hitze-Schock oder Zytokinen überlagert [119]. Für die Phase nach einer Reanimation lässt sich daraus ableiten, dass der Einfluss von Hypoxie und [Seite 23↓]nachfolgender Reoxygenierung andere Einflüsse – beispielsweise den Auslöser des Herzkreislaufstillstandes oder Grunderkrankungen – überlagern sollte. Hauptort der veränderten Genexpression nach Hypoxie/Reoxygenierung ist die Leber [120].

Dabei lässt sich anhand von Tierexperimenten auch ein wichtiger proinflammatorischer Einfluss von Interleukin-6 vermuten, denn Interleukin-6-defiziente Mäuse zeigen im Gegensatz zu normalen Mäusen keine Inflammation nach kardiopulmonaler Reanimation [121]. Dies steht im Gegensatz zur reinen Hypoxie, bei der Interleukin-6 überwiegend auf die Erythropoese wirkt (siehe Abschnitt 1.6.1). Die Akute Phase Reaktion ist zudem über das SIRS mit dem „Postresuscitation Syndrome“ verknüpft. Im Rahmen des „Postresuscitation Syndrome“ entwickeln einige Patienten ein Multiorganversagen. Im Verlauf kommt es zur verstärkten Expression zweier Gengruppen. Einerseits werden in der Leber verstärkt Akute Phase Gene exprimiert, die für die systemische Homöostase wichtig sind. Andererseits werden in allen Zellen verstärkt Hitze-Schock Gene exprimiert, die zur zellulären Homöostase beitragen [49].

Abzugrenzen von der Reanimation, die oftmals auf einer kardialen Ursache beruht, sind andere Ereignisse kardialer Genese. So tritt nach einem akuten Myokardinfarkt auch ohne Reanimation regelmäßig eine Akute Phase Reaktion auf [85,122,123,124]. Auch nach kardiopulmonalem Bypass (ACVB) findet sich ein Anstieg von CRP und Serum Amyloid A [125]. Bei Patienten mit starker Atherosklerose und hohem Myokardinfarktrisiko finden sich ebenfalls erhöhte Werte von Akute Phase Proteinen, wobei diese Werte allerdings meist noch innerhalb des Normalbereichs liegen [126].

1.7 Infektiöse Komplikationen nach kardiopulmonaler Reanimation

Nach einer schweren Schädigung, wie sie eine kardiopulmonale Reanimation darstellt, ist der Organismus besonders anfällig für Infektionen. Außerdem kann durch die kardiopulmonale Reanimation selber leicht eine Infektion hervorgerufen werden (siehe Abbildung 1). Eintrittspforten für Erreger unmittelbar vor, während und nach einer Reanimation sind neben etwaigen Wunden und Punktionsstellen vor allem die Atemwege (siehe Abschnitt 1.7.1). Außerdem kann es durch eine ischämische Störung der intestinalen Barriere durch die Reanimation zu einer Bakteriämie kommen [127]. Durch die Möglichkeit einer infektiösen Komplikation können nach einer [Seite 24↓]kardiopulmonalen Reanimation sowohl nicht-infektiöse als auch infektiöse Stimuli eine Akute Phase Reaktion und systemische Inflammation auslösen. Beide Stimuli und die durch sie hervorgerufene Inflammation lassen sich nur schwer differenzieren, was die Infektionsdiagnose erschwert.

Abbildung 1 : Wechselwirkung von Reanimation und Infektion

1.7.1 Ventilator-assoziierte Pneumonie

Die Mehrzahl der Patienten wird nach der primär erfolgreichen kardiopulmonalen Reanimation weiter mechanisch beatmet. Nach Notfall-Intubation und häufig auftretender Aspiration tragen sie ein hohes Risiko für den Eintritt von Erregern und die nachfolgende Entwicklung einer Pneumonie. Da diese Patienten beatmet werden, wird diese Pneumonie als Ventilator-assoziierte Pneumonie bezeichnet. Unabhängig von einem Reanimationsereignis ist die Ventilator-assoziierte Pneumonie allgemein die häufigste Infektion bei Intensivpatienten [128]. Das Auftreten einer Ventilator-assoziierten Pneumonie nach erfolgreicher kardiopulmonaler Reanimation ist von [Seite 25↓]Bedeutung für den klinischen Verlauf, die Dauer der mechanischen Beatmung, die Länge des Aufenthalts auf der Intensivstation und insbesondere das Outcome [25].

1.7.2 Sepsis

Kommt es im Zusammenhang mit einer Infektion zu einer systemischen Inflammation im Sinne des SIRS, so bezeichnet man den Zustand als Sepsis [44]. Bei der Sepsis wird zwischen drei Stufen unterschieden [129], wobei die Übergänge fließend sind:

1.7.3 Infektionsdiagnose

Übliche Infektionszeichen wie erhöhte Körpertemperatur, Leukozytose, Tachypnoe und Tachykardie sind relativ unspezifisch, da sie beim SIRS unabhängig von einer eventuellen Genese auftreten [44]. Sie ermöglichen daher bei Patienten mit Zustand nach Reanimation keine ausreichende Unterscheidung, ob eine Ventilator-assoziierte Pneumonie bzw. eine andere Infektion vorliegt oder nicht. Auch mikrobiologische Untersuchungen sind als alleiniger Befund häufig nicht ausreichend. Sekrete wie z.B. das Trachealsekret können kontaminiert sein, Blutkulturen sind bei einer Ventilator-assoziierten Pneumonie meist negativ. Gleiches gilt für die alleinige Betrachtung von Röntgen-Thoraxaufnahmen. Nur gemeinsam betrachtet stellen klinische Infektionszeichen, mikrobiologische Untersuchungen und Röntgen-Thoraxaufnahmen ein geeignetes Hilfsmittel für die Diagnose einer Ventilator-assoziierten Pneumonie nach Reanimation dar [128].

Auch einen eindeutigen Laborparameter gibt es bislang nicht. Ein Literatur-Review beschreibt Procalcitonin und CRP als die besten laborchemischen Parameter für die Infektionsdiagnose, wobei in den meisten Studien Procalcitonin als besser geeignet angesehen wird als CRP [106]. In manchen Studien wird aber auch CRP als der bessere Parameter angesehen [130]. Außerdem scheint Procalcitonin überlegen zu sein, wenn es darum geht, ein SIRS von einer Sepsis zu unterscheiden und die Schwere der Infektion anzuzeigen [131]. Eine gute Unterscheidung durch Procalcitonin [Seite 26↓]zwischen nicht-infektiöser Grunderkrankung und infektiöser Komplikation ist in der Literatur für folgende Krankheitsbilder beschrieben: systemische Autoimmunerkrankungen [132], ARDS [133], Transplantat-Dysfunktion [134], SIRS [135] und postoperativer Verlauf [108]. Eine Unterscheidung durch Procalcitonin zwischen bakterieller und nicht-bakterieller Genese ist laut Literatur bei folgenden Krankheitsbildern möglich: Sepsis [136,137,138,139], Infektionen allgemein [101,140], Meningitis [141,142], Pankreatitis [143] und Pneumonie [144]. In allen Fällen, bei denen in den genannten Studien Procalcitonin und CRP verglichen wurden, war das Procalcitonin deutlich überlegen.


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19.10.2004