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5  Diskussion

Im Mittelpunkt dieser Untersuchung steht die Akute Phase Reaktion nach kardiopulmonaler Reanimation. Eine wesentliche Frage war dabei, ob sich der Verlauf der Akute Phase Reaktion in Abhängigkeit von der Ursache und den Begleitumständen der Reanimation unterscheidet und inwieweit Komplikationen – insbesondere infektiöser Genese – Einfluss auf ihren weiteren Verlauf nehmen. Andere Untersuchungen zu dieser Fragestellung sind in der Literatur bislang praktisch nicht beschrieben worden. Lediglich zum Verlauf der Akute Phase Reaktion nach Myokardinfarkt bei nicht reanimationspflichtigen Patienten machen einige Literaturquellen Angaben [85,122,123,124]. Eine andere kürzlich veröffentlichte Studie über Procalcitonin, CRP, Leukozytenzahl und Körpertemperatur bei Patienten mit Myokardinfarkt umfasst zwar unter anderen auch reanimierte Patienten, vergleicht allerdings explizit nur deren Procalcitonin-Konzentration [152].

5.1 Verlauf der Akute Phase Reaktion nach kardiopulmonaler Reanimation

Alle Patienten mit Zustand nach kardiopulmonaler Reanimation zeigten die Auslösung einer Akute Phase Reaktion mit Anstieg aller untersuchten positiven Typ I und Typ II Akute Phase Proteine und einem Abfall des untersuchten negativen Akute Phase Proteins Transferrin. Kinetik und Ausmaß der Veränderungen der Plasmakonzentrationen der einzelnen Proteine unterschieden sich dabei erheblich voneinander. Der Gesamtverlauf ist vereinbar mit den Resultaten anderer Untersuchungen und zeigt den typischen Verlauf einer Akute Phase Reaktion [81,153]. Insbesondere zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede im Vergleich von Patienten mit und ohne Myokardinfarkt sowie beim Vergleich anderer Subgruppen. Es kann deshalb angenommen werden, dass die interindividuellen Schwankungen innerhalb der jeweiligen Gruppen größer als die Unterschiede der verschiedenen Gruppen sind.

5.1.1 Bewertung des Verlaufs der Akute Phase Proteine vom Typ I

Das CRP erreichte bei den Patienten seinen maximalen Wert am Tag 3. Da der Median des Ausgangswertes unterhalb der Messgrenze von 0,4 mg/dl lag und deshalb nicht exakt bestimmt werden kann, kann für den Anstieg kein Faktor angegeben werden. Bei angenommenen Ausgangswerten zwischen 0,05 mg/dl bis 0,4 mg/dl ergäbe sich jedoch [Seite 59↓]beispielsweise ein Anstieg auf das 40- bis 350-fache. Verschiedene Literaturangaben beschreiben im Rahmen einer Akute Phase Reaktion bei unterschiedlichen Auslösern einen Anstieg vom ca. 100-fachen [154], über das 300-fache [153] bis zum 1000-fachen [85,155]. Für Patienten nach Myokardinfarkt wird sowohl ein Anstieg auf ein mehrere Hundertfaches beschrieben [122], dass am Tag 3 [122,123] erreicht wird, als auch ein Anstieg auf das 50-fache, der nach 8 Stunden signifikant wird und ein Maximum am Tag 2 zeigt [124]. Absolutwerte sind leider nur in einer Quelle verfügbar [152] und beschreiben einen maximalen Anstieg auf einen Median von 15,2 mg/dl für Patienten im kardiogenen Schock nach akutem Myokardinfarkt ohne Reanimation. Dies liegt nur wenig unter dem hier gemessenen Median von 17,6 mg/dl, wobei mangels Rohdaten kein Signifikanztest durchgeführt werden kann.

Beim Serum Amyloid A zeigten die Patienten maximal einen 34-fachen Anstieg am Tag 3, wobei die mediane Plasmakonzentration bereits am Tag 2 nur wenig darunter lag. Literaturangaben beschreiben im Rahmen der Akute Phase Reaktion einen Anstieg des Serum Amyloid A vom mindestens 20-fachen [154], über ein max. 300-faches [153] bis zum 1000-fachen [85,93,122] des Ausgangswertes. Das Maximum der Serum Amyloid A-Konzentration wird dabei am Tag 2 erreicht [153]. Nach Myokardinfarkt wird ein bis zu tausendfacher Wert mit Maximum an Tag 2 bis 3 beschrieben [122]. Eine andere Quelle beschreibt einen Myokardinfarkt als den stärksten Stimulus für Serum Amyloid A überhaupt mit einem Anstieg bis zum 1000-fachen [85]. Verglichen mit diesem Faktor konnte bei den hier beobachteten Patienten nur ein geringer Anstieg beobachtet werden. Dieser niedrige Wert kann jedoch auf die großen Schwankungen der Serum Amyloid A-Konzentration auch bei gesunden Probanden zurückzuführen sein, durch die eine zuverlässige Bestimmung des Faktors nicht möglich ist. Dies wird dadurch bestätigt, dass die maximal erreichten absoluten Werte mit einem Median von 45,7 mg/dl in ihrer Größenordnung gut mit Literaturangaben überein stimmen, die beispielsweise für einen Myokardinfarkt einen Anstieg auf 30 bis 100 mg/dl beschreiben [94].

Das α1-saure Glycoprotein stieg deutlich geringer an als die beiden anderen Typ I Akute Phase Proteine. Bei den Patienten erreichte es im Maximum das 1,8-fache des Ausgangswertes am Tag 3, wobei bereits am Tag 2 ein ähnlich hoher Wert gemessen wurde. Nach Literaturangaben wird im Rahmen der Akute Phase Reaktion ein 2- bis 4-[Seite 60↓]facher Anstieg erreicht [85,154] wobei speziell für den Zustand nach Myokardinfarkt ein 1,4- bis 1,5-facher Anstieg mit einem Maximum am Tag 3 beschrieben ist [122].

5.1.2 Bewertung des Verlaufs der Akute Phase Proteine vom Typ II

Bei den Messungen des α1-Antitrypsins zeigten die Patienten mit Zustand nach Reanimation einen maximalen Anstieg auf das 1,8-fache am Tag 3. Dies ist vergleichbar mit Literaturangaben, die nach Myokardinfarkt einen 1,6-fachen Anstieg beschreiben [122], der ein Maximum am Tag 4-5 [123] bzw. Tag 5 [122] aufweist.

Für das Haptoglobin wurde bei den Patienten ein maximal 2,0-facher Anstieg am Tag 3 gemessen. Dies steht im Einklang mit Literaturangaben, die im Rahmen der Akute Phase Reaktion einen 2-fachen Anstieg am Tag 3 mit einem Maximum vom 2,5-fachen am Tag 7 beschreiben [153] bzw. speziell für Patienten nach Myokardinfarkt einen 1,5- bis 2,0-fachen Anstieg mit Maximum am Tag 3 [122].

5.1.3 Bewertung des Verlaufs der negativen Akute Phase Proteine

Das negative Akute Phase Protein Transferrin erreichte bei den Patienten am Tag 3 ein Minimum mit dem 0,7-fachen des Ausgangswertes. Dies steht in guter Übereinstimmung mit Literaturangaben, die einen Abfall auf das 0,7-fache am Tag 3 mit einem Minimum vom 0,5-fachen am Tag 5 beschreiben [153]. Speziell für Patienten mit Zustand nach Myokardinfarkt wird ein Abfall auf das 0,9- bis 0,2-fache am Tag 7 beschrieben [122].

5.1.4 Bewertung des Verlaufs von Erythropoetin

Die Patienten zeigten nach dem Herz-Kreislaufstillstand keinen signifikanten Anstieg der Erythropoetin-Konzentration bei den vier Messungen an Tag 0 bis 3. Allenfalls ein unter dem Signifikanzniveau liegender Anstieg um den Faktor 1,3 war zu beobachten. Da eine Anoxie durch Herz-Kreislaufstillstand eigentlich ein starker Stimulus für Erythropoetin sein sollte, erscheint dieser Befund zunächst unerwartet. Es sind jedoch zwei mögliche Ursachen denkbar. Einerseits könnte die Erythropoetin-Konzentration bereits bei Aufnahme erhöht gewesen sein, weshalb es zu keinem weiteren Anstieg kam. Dies wäre durch einen sehr schnellen Anstieg der Erythropoetin-Konzentration [Seite 61↓]erklärbar, stünde aber im Widerspruch zu der Beobachtung, dass die Messwerte stets im Referenzbereich lagen. Andererseits wäre es aber auch möglich, dass der Kreislaufstillstand trotz Anoxie kein ausreichender Stimulus ist. Letzteres könnte darauf beruhen, dass entweder die Hypoxiedauer zu kurz ist oder wegen des Sistierens der Zirkulation kein ausreichendes Signal für die Induktion der Erythropoetin Produktion generiert wird.

Für einen schnellen Anstieg der Erythropoetin-Konzentration spricht, dass in Tierexperimenten gezeigt werden konnte, dass schon 10 min Hypoxie ausreichen, um in der Nachfolge einen geringen Anstieg der Erythropoetin-Konzentration messen zu können [156]. Ob diese Erkenntnis auf den Menschen übertragbar ist, erscheint jedoch fraglich, da der Verlauf bei den Hypoxie-Probanden sowie vergleichbare Literaturangaben [145] zeigen, dass es rund zwei Stunden dauert, bis die Werte signifikant über das Ausgangsniveau ansteigen. Die Zeitspanne der Anoxie beim Herz-Kreislaufstillstand ist hingegen wesentlich kürzer, da sie binnen weniger Minuten zunächst durch die kardiopulmonale Reanimation und anschließend durch die Wiederherstellung der spontanen Kreislauffunktion aufgehoben wird.

Daher erscheint insgesamt die erste Hypothese – erhöhter Wert bei Aufnahme –deutlich weniger wahrscheinlich als die zweite – kein ausreichender Stimulus. Andernfalls wäre nach Tag 0 eher ein signifikanter Abfall zu erwarten gewesen, weil die Patienten zum Zeitpunkt der ersten Blutentnahme – ca. 1-2 Stunden nach der Reanimation – in etwa die maximale Erythropoetin-Konzentration erreicht haben müssten, wenn die Anoxie tatsächlich ein ausreichender Stimulus wäre. Außerdem lag der Median der Werte während der drei Tage stets im Referenzbereich, was ebenfalls die zweite Hypothese stützt. Die Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation zeigten zudem vermutlich eine Überlagerung durch einen anderen Effekt. Dieser Effekt war ein langsamer, nicht signifikanter Anstieg der Erythropoetin-Konzentration bis zu einem Maximum an Tag 3. Dieser Anstieg ging mit einem parallelen Abfall der Hämoglobinkonzentration einher, der bei Patienten mit intensivmedizinischer Therapie beschrieben, in seiner Ursache aber nicht eindeutig geklärt ist [157]. Ein solcher langsamer Anstieg wird beispielsweise auch nach schweren Operationen beobachtet, lässt sich dort jedoch durch den nachhaltigen Blutverlust erklären [158].


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5.1.5  Bewertung des Verlaufs der übrigen Parameter

Der gemessene Ausgangswert der Leukozytenzahl entspricht vermutlich nicht dem Wert vor dem Kreislaufstillstand, da die Leukozytenzahl bereits während einer kurzzeitigen Hypoxie und damit vor der Aufnahme ins Krankenhaus signifikant ansteigt [116]. Dies zeigt sich auch daran, dass die Leukozytenzahl mit 13,3 nl-1 deutlich über dem oberen Referenzwert von 9,5 nl-1 lag. Dementsprechend zeigte sich im Zeitverlauf eine abnehmende Leukozytenzahl, obwohl die Akute Phase Reaktion den gegenteiligen Effekt vermuten lassen würde. Nimmt man jedoch an, dass die Leukozytenzahl bereits vor der ersten Blutentnahme deutlich angestiegen war, stellt die Abnahme folgerichtig die Wiederherstellung des ursprünglichen Zustands dar.

Für die anderen in dieser Arbeit untersuchten Parameter stellt das Zeitintervall zwischen dem Kreislaufstillstand und der ersten Blutentnahme kein Problem dar, da ihre Plasmakonzentrationen allesamt deutlich langsamer nach dem initialen Ereignis ansteigen als die Erythropoetin-Konzentration und die Leukozytenzahl. Der untersuchte Parameter mit dem nächstschnellsten Anstieg ist das Procalcitonin. Bei den Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation zeigte es einen signifikanten Anstieg ab dem Tag 1 mit einem Maximum an Tag 3. Dieser Zeitverlauf steht in guter Übereinstimmung mit einer Studie an kardiochirurgischen Patienten, die einen intraoperativem Myokardinfarkt erlitten. Gegenüber einer Vergleichsgruppe zeigten sie 4 Stunden nach der Operation signifikant erhöhte Procalcitonin-Werte mit einem Maximum nach 48 Stunden [124]. Auch Patienten mit durch Injektion von Tumor-Nekrose-Faktor-α induzierter Akute Phase Reaktion zeigten nach 3,5 Stunden signifikant erhöhte Procalcitonin-Werte [89].

Die Körpertemperatur zeigte ebenfalls ab Tag 1 einen signifikanten Anstieg mit einem Maximum an Tag 2. Ein solcher Anstieg wird in der Literatur für Akute Phase Reaktionen mit anderen Ursachen beschrieben [65,74] und findet sich auch nach kardiopulmonalem Bypass [125]. Betrachtet man den Temperaturanstieg im Detail, zeigt sich jedoch eine starke Abhängigkeit von einer im Verlauf zusätzlich auftretenden Ventilator-assoziierten Pneumonie. Betrachtet man nur die Patienten ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie, findet sich hingegen kein signifikanter Anstieg. Es lässt sich jedoch nicht völlig ausschließen, dass der fehlende Anstieg in dieser Gruppe auch auf [Seite 63↓]einen systematischen Fehler in Folge von Temperaturmessungen trotz laufender Nierenersatztherapie zurück zu führen ist.

Der beobachtete Abfall der Hämoglobinkonzentration, der in der Literatur nicht in Zusammenhang mit einer Akute Phase Reaktion beschrieben wird, ist ein häufiger Befund bei Intensivpatienten, der unterschiedliche Ursachen hat und insgesamt noch nicht befriedigend geklärt ist. In der Frühphase eines Intensivaufenthaltes spielt neben Blutentnahmen vermutlich eine Zunahme des Plasmavolumens eine Rolle [158].

5.2 Bewertung der Akute Phase Reaktion und des Erythropoetin-Verlaufs bei Hypoxie-Probanden

5.2.1 Bewertung des Verlaufs von Erythropoetin nach Hypoxie

Das Erythropoetin stieg nach Beginn der Hypoxie, die einer Höhe von 4000 m entspricht, innerhalb von 4 Stunden signifikant an. Dies entspricht in etwa einer früheren Studie, bei welcher der Anstieg bereits nach 84 Minuten signifikant war [145]. Die Differenz lässt sich vermutlich durch den geringeren Stichprobenumfang der aktuellen Untersuchung erklären, der zum Erreichen des Signifikanzniveaus eines deutlicheren Anstiegs bedarf. Der Umfang des Anstiegs (von 17 auf 27 U/l) entspricht sehr gut dem in der Literatur vorbeschriebenen Wert (von 16,7 auf 28,0 U/l) [145]. Der zeitliche Verlauf des Abfalls entspricht ebenfalls dem in einer früheren Studie, wenn man das größere Messintervall der aktuellen Untersuchung berücksichtigt.

5.2.2 Bewertung des Verlaufs der Akute Phase Proteine nach Hypoxie

Der simulierte Höhenaufenthalt auf 4000 m induzierte bei den Probanden keine Veränderungen in den Plasmakonzentrationen der Typ I oder Typ II Akute Phase Proteine. Damit konnten für eine größere Anzahl von Akute Phase Proteinen unter definierten Laborbedingungen verschiedene Literaturangaben bestätigt werden, bei denen einzelne Akute Phase Proteine unter Feldbedingungen in großer Höhe und ohne die Möglichkeit zur Bestimmung von Kinetiken untersucht wurden. Nach einer Angabe hatte beispielsweise ein viertägiger Aufenthalt gesunder Probanden auf 4350 m keinen Einfluss auf die CRP-Konzentration, obwohl es einen bis zu 7,3-fachen Anstieg der Interleukin-6 Konzentration gab [115]. Eine andere Studie fand während eines 18-[Seite 64↓]stündigen Aufenthalts auf 4000 m bei gesunden Probanden ebenfalls keine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CRP und α1-Antitrypsin, während die Erythropoetin-Konzentration zugleich signifikant anstieg [159]. Auch beim negativen Akute Phase Protein Transferrin zeigte sich keine Veränderung der Plasmakonzentration durch die induzierte Hypoxie. Auch dieser Befund steht in Einklang mit der Literatur [159]. Ebenfalls keinen Einfluss auf die Konzentrationen der Akute Phase Proteine bei den Probanden scheint der diskutierte Einfluss von psychischem Stress zu spielen, der im Rahmen eines simulierten Höhenaufenthalts mit Hypoxie durchaus denkbar ist. Eine Stressexposition führt nach Literaturangaben bei gesunden, stressempfänglichen Probanden zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Haptoglobin und α1-saurem Glycoprotein, während stressresistente Probanden eine niedrige Konzentration dieser Akute Phase Proteine während der Stressphase zeigen [160].

5.3 Ursachen der Akute Phase Reaktion nach kardiopulmonaler Reanimation

Über den Verlauf der Akute Phase Reaktion nach einem Herz-Kreislaufstillstand mit anschließender kardiopulmonaler Reanimation finden sich keine Veröffentlichungen. Die Akute Phase Reaktion und der damit verbundene Anstieg der Akute Phase Proteine stehen jedoch im Einklang mit dem Konzept einer systemischen inflammatorischen Reaktion im Anschluss an eine globale Ischämie, die in der Literatur als „Postresuscitation Syndrome“ beschrieben wird [1,2,3,4]. Man nimmt an, dass die Kombination von systemischer zirkulatorischer Hypoxie, Wiederbelebungsmaßnahmen und nachfolgender Reperfusion dieses Krankheitsbild hervorruft, welches viele Gemeinsamkeiten mit dem Multiorganversagen hat [44].

Im Gegensatz zum vollen Krankheitsbild des „Postresuscitation Syndrome“, das mit einer schlechten Prognose einher geht und im allgemeinen nicht bei Patienten mit optimaler Erholung bzw. restitutio ad integrum auftritt [4], wurden die Veränderungen der Konzentrationen der Akute Phase Proteine bei allen Patienten und unabhängig von Verlauf und Outcome gefunden. Die Stärke des Anstiegs der verschiedenen Parameter entspricht den Literaturangaben für verschiedene Auslöser der Akute Phase Reaktion. Dieser Befund steht in Einklang damit, dass die Akute Phase Reaktion sich weitgehend unabhängig vom Verlauf der Patienten zeigte und insbesondere auch bei Patienten mit einer sehr kurzen Dauer des Herzstillstands, keinen Komplikationen im Verlauf sowie [Seite 65↓]einem exzellenten Outcome gefunden wurde. Es konnte auch kein Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Myokardinfarkt gefunden werden, so dass der Myokardinfarkt als Auslöser der Akute Phase Reaktion nach Reanimation keine ausschlaggebende Rolle zu spielen scheint, obwohl die Konzentrationen der Akute Phase Proteine im Verlauf nach Literaturangaben (siehe Abschnitte 5.1.1 bis 5.1.5) den hier gemessenen Werten ähneln.

Die Konzentrationsänderungen der einzelnen Akute Phase Proteine zeigten bei den verschiedenen Patienten in ihrer Stärke deutliche Unterschiede. Allerdings lies sich dabei kein Muster finden, dass auf eine einheitliche Regulation hindeuten würde. So wiesen Patienten mit einem niedrigen Niveau eines der Typ I Akute Phase Proteine nicht zwangsläufig auch niedrige Werte der beiden anderen auf. Entsprechendes galt für die Typ II Akute Phase Proteine. Auch die Amplitude der Änderungen der Typ I Akute Phase Proteine korrelierte nicht mit dem Ausmaß der Änderungen der Typ II Akute Phase Proteine. Diese Feststellung stimmt mit der theoretischen Überlegung überein, dass die Akute Phase Proteine durch eine komplexe Mediatorkaskade reguliert werden [63]. Zwar lassen sich nach einem Herzstillstand Interleukin-1 und Interleukin-6 in erhöhten Konzentrationen nachweisen [4], doch trotz dieser gemeinsamen Induktion verläuft die weitere Regulation der Akute Phase Proteine nach einem Herzstillstand mit kardiopulmonaler Reanimation unabhängig voneinander. Die Ausprägung der Akute Phase Reaktion erscheint deshalb als Kontrolle für den Verlauf nach einer kardiopulmonalen Reanimation nicht geeignet.

5.3.1 Auslöser der Akute Phase Reaktion

Verschiedene Hinweise legen den Schluss nahe, dass die Akute Phase Reaktion als direkte Antwort auf den Herzstillstand und die Wiederherstellung der Zirkulation erfolgt und nicht mit den daraus resultierenden Komplikationen zusammenhängt.

Erstens erfolgte die vermehrte Synthese der Akute Phase Proteine rasch nach Wiederherstellung der spontanen Zirkulation. So war beispielsweise das CRP bereits am Tag 1, d.h. am Morgen des ersten Tages nach der Reanimation, signifikant erhöht mit einem Median von 3,4 mg/dl verglichen mit einem Median unterhalb der Nachweisgrenze von 0,4 mg/dl unmittelbar nach der Reanimation (Tag 0). Gleiches gilt [Seite 66↓]für das Serum Amyloid A mit einem Median von 12,3 mg/dl am Tag 1 verglichen mit 1,34 mg/dl am Tag 0.

Zweitens zeigten alle Patienten unabhängig vom klinischen Verlauf ähnliche Kinetiken der Akute Phase Proteine nach der Wiederherstellung der spontanen Zirkulation. Gleiches gilt für die relativen Konzentrationsänderungen. Diese Aussagen gelten sowohl für den Vergleich von Patienten mit und ohne Myokardinfarkt als auch für die Patientin mit Leberzirrhose, die zwar eine im Vergleich auffällig niedrige Konzentration der Akute Phase Proteine zeigte – was mit der Vermutung übereinstimmt, dass die Akute Phase Proteine im wesentlichen von der Leber produziert werden – aber keinen grundsätzlich anderen Verlauf. Da die absoluten Werte für die zur Analyse verwendete nicht-parametrische Statistik nicht relevant sind, sondern die relativen Änderungen innerhalb des Individuums erfasst werden, hat die Patientin mit Leberzirrhose deshalb auch keinen verfälschenden Einfluss auf die Auswertung.

5.3.2 Abhängigkeit der Akute Phase Reaktion vom Outcome

Das Outcome der Patienten – in dieser Untersuchung gemessen an der Cerebral Performance Category – stellt das ultimative Ergebnis der kardiopulmonalen Reanimation und aller nachfolgenden ärztlichen Maßnahmen dar. Betrachtet man die Literatur zu diesem Thema (siehe Abschnitt 1.1.2), zeigt sich ein breites Spektrum an möglichen Outcomes in Abhängigkeit von den konkreten Bedingungen der Reanimation. Von den 33 in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten überlebten 6 mit erheblich eingeschränkter und 18 mit guter neurologischer Funktion. Gemessen an der Literatur stellt dies einen günstigen Verlauf dar. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass Patienten mit erfolgloser Reanimation oder Tod innerhalb von 72 Stunden nach Aufnahme nicht in die Untersuchung eingeschlossen wurden. Der Großteil der Todesfälle wird im Rahmen dieser Untersuchung also nicht erfasst, was auch beabsichtigt ist, da der Untersuchungsgegenstand der Verlauf der Akute Phase Reaktion und nicht das globale Outcome nach kardiopulmonaler Reanimation ist.

Als herausragendes Kriterium für das Outcome wird in der Literatur die Dauer der Anoxie beschrieben [9,17,28]. Dazu passend zeigt sich bei den Patienten ebenfalls eine statistisch signifikante Korrelation zwischen Outcome und Anoxiezeit in dem Sinne, [Seite 67↓]dass eine kurze Anoxiezeit ein guter Vorhersageparameter für ein gutes Outcome ist. Insbesondere eine frühe Reanimation durch Zeugen des Herz-Kreislaufstillstandes (Laienreanimation) mit einer daraus resultierenden Hypoxiezeit von unter 2 Minuten hat einen hohen Vorhersagewert für ein gutes Outcome. Im Rahmen der Untersuchung verstarb keiner dieser Patienten. Alle Patienten, die erst nach mehr als 5 Minuten durch den eintreffenden Rettungsdienst reanimiert wurden, verstarben hingegen oder überlebten nur mit deutlichen neurologischen Beeinträchtigungen. Neben der Hypoxiezeit korrelierte das Outcome außerdem mit der Ursache der Reanimation. Patienten mit ursächlichem Myokardinfarkt hatten dabei ein besseres Outcome als solche mit einer anderen Genese. Dies lässt sich vermutlich darauf zurückführen, dass die Patienten mit Myokardinfarkt bis zum Eintreten des Kreislaufstillstandes, in der Regel in Folge von Herzrhythmusstörungen, weitgehend ausreichend oxygeniert waren. Der Kreislaufstillstand bei anderer Ursache – insbesondere pulmonaler Ursache (z. B. Asthmaanfall) – kann hingegen Folge einer Sauerstoffmangelversorgung sein.

5.3.3 Abhängigkeit der Akute Phase Reaktion von Myokardinfarkt und Katecholaminen

Bei den Patienten mit und ohne Myokardinfarkt zeigten sich zwei statistisch signifikante Unterschiede: die Erythropoetin-Konzentration am Tag 3 sowie die Körpertemperatur am Tag 2. Die höhere Erythropoetin-Konzentration am Tag 3 bei Patienten ohne Myokardinfarkt, die auf eine höhere Erythropoetin-Konzentration im Gesamtverlauf und damit eine stärkere Hypoxie hinweist, lässt sich eventuell durch die bei der Hälfte dieser Patienten vorliegende pulmonale Genese des Herz-Kreislaufstillstandes erklären, die auch nach dem Ereignis meist eine verminderte Sauerstoffversorgung bedingt. Dies wird dadurch bekräftigt, dass die Hämoglobin-Konzentration bei diesen Patienten nicht niedriger als bei den anderen war. Allerdings wurde in der Literatur über erhöhte Erythropoetin-Konzentrationen, die nicht in Zusammenhang mit der Hämoglobin-Konzentration stehen, auch bei septischen Patienten mit schlechtem Outcome berichtet, wobei die Mechanismen dieser Reaktion unklar sind [161]. Die unterschiedliche Körpertemperatur am Tag 2 lässt sich dadurch erklären, dass die Patienten mit bewiesener bzw. fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie, die einen Einfluss auf den Temperaturverlauf hat (siehe Abschnitt 5.4.3), ungleichmäßig zwischen beiden Gruppen verteilt waren. In beiden Fällen dürfte den statistisch signifikanten Unterschieden keine wesentliche klinische Relevanz zukommen.


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Hinsichtlich der Dauer der Katecholamingabe zeigten sich für zwei der Akute Phase Proteine signifikante Unterschiede, wobei jeweils die Patienten mit längerer Gabe (über 24 h) erhöhte Werte der Akute Phase Proteine gegenüber den Patienten mit kürzerer Gabe (unter 24 h) zeigten. Dies betraf das α1-saure Glycoprotein am Tag 1 sowie das CRP am Tag 2. Dies ließe sich damit erklären, dass Patienten mit einer längeren Katecholamingabe unter der Therapie eine schlechtere Kreislauffunktion zeigen, die aufgrund einer verminderten Durchblutung des Mesenteriums eines transiente Bakterieämie bedingen kann [127]. Da im Rahmen dieser Untersuchung allerdings nur das Auftreten einer Ventilator-assoziierten Pneumonie dokumentiert wurde, nicht jedoch infektiöse Komplikationen im Allgemeinen, kann die klinische Relevanz dieses Befundes nicht näher untersucht werden.

5.3.4 Abhängigkeit der Akute Phase Reaktion von der Anoxiedauer

Die eigentliche Anoxiedauer lässt sich nicht exakt bestimmen, da eine Sauerstoffmessung in den betroffenen Geweben erfolgen müsste. Als Schätzgröße dient das Zeitintervall zwischen Herzstillstand und Beginn der kardiopulmonalen Reanimation. Das neurologische Outcome der Patienten zeigt eine klare Abhängigkeit von diesem Zeitintervall. Je länger es ist, desto schlechter ist das Outcome gemessen an der Cerebral Performance Category. Dies weist darauf hin, dass es sich bei dem Zeitintervall um eine geeignete Schätzgröße für die Dauer der initialen Anoxie handelt und bestätigt zugleich, dass die Dauer mit den verwendeten Kriterien gut abgeschätzt werden konnte.

Der Verlauf der Akute Phase Reaktion hängt hingegen nicht von diesem Zeitintervall ab. Dies zeigt, dass die Anoxiedauer selber und damit das Ausmaß der Hypoxie keinen dominierenden Einfluss auf die Ausbildung der Akute Phase Proteine hat und weitere Faktoren den Verlauf bestimmen. Dieser Befund steht in Einklang mit der oben beschriebenen Beobachtung, dass eine Hypoxie durch simulierten Aufenthalt in 4000 m Höhe bei gesunden Probanden ebenfalls keine Akute Phase Reaktion auslöst.


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5.3.5  Vergleich von Erythropoetin und Akuter Phase Reaktion

Der simulierte Höhenaufenthalt gesunder Probanden dient als in vivo Modell, um eine solche Induktion erkennen zu können. Der signifikante Erythropoetin-Anstieg zeigt, dass die Probanden dabei einer Hypoxie ausgesetzt waren, die im Organismus kompensatorische Mechanismen auslöste. Zugleich reichte die Hypoxie jedoch nicht aus, um auch die Plasmakonzentrationen der Akute Phase Proteine signifikant zu verändern. Dies zeigt, dass entweder die Sauerstoffempfindlichkeit der Produktion der Akute Phase Proteine in vivo deutlich niedriger ist als die der Erythropoetin Bildung oder das Sauerstoffmangel als alleiniger Stimulus nicht ausreicht.

Für Erythropoetin wird in der Literatur anhand von Studien an Patienten nach einem chirurgischen Eingriff diskutiert, dass es sich wie ein Akute Phase Protein verhält [158]. Die Daten der Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation zeigen dies jedoch nicht. Nach der Reanimation gab es zunächst keine Veränderung in der Erythropoetin-Konzentration und die nachfolgende leichte, jedoch nicht statistisch signifikante Zunahme der Erythropoetin-Konzentrationen ab dem Tag 2 geht einher mit einer Abnahme der Hämoglobin-Konzentration. Dies lässt vermuten, dass dieser Anstieg zumindest teilweise auf einer Verminderung der Sauerstofftransportkapazität beruht.

Eine besondere Rolle spielt das Transferrin, das zwei gegenteiligen Effekten parallel unterliegt. Im Verlauf einer typischen Akute Phase Reaktion wird es als negatives Akute Phase Protein herunterreguliert, fungiert zugleich jedoch als Baustein beim Aufbau der Sauerstofftransportkapazität und wird in humanen Hepatozyten unter Hypoxie HIF-abhängig induziert [113]. Bei den Patienten nach Reanimation verhielt sich Transferrin als negatives Akute Phase Protein, was als weitere Bestätigung anzusehen ist, dass die Akute Phase Reaktion nach Herz-Kreislaufstillstand nicht bzw. nicht ausschließlich auf der Hypoxie basiert. Auch bei den Probanden führte die Hypoxieexposition nicht zu einer erhöhten Transferrin-Konzentration.

5.3.6 Auslösung der Akute Phase Reaktion und Reanimationsfolgen durch Hypoxie und/oder Reoxygenierung

Die Akute Phase Reaktion verlief unabhängig von der Ursache der Reanimation, was auf einen Auslöser innerhalb der Reanimation hindeutet. Es wurde jedoch kein [Seite 70↓]Zusammenhang zwischen Hypoxie und Bildung der Akute Phase Proteine gefunden, der Verlauf der Akute Phase Reaktion war von der Dauer der Hypoxie unabhängig und die Hypoxie-Probanden zeigten keine Akute Phase Reaktion. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die reine Hypoxie als Auslöser der Akute Phase Reaktion nicht ausreicht. Statt dessen könnte die Reoxygenierung, der auch eine entscheidende Rolle bei der Entstehung des „Postresuscitation Syndrome“ zugesprochen wird (siehe Abschnitt 1.3.2), ursächlich sein. Ein direkter Nachweis kann auf Grundlage der gewonnenen Daten jedoch nicht geführt werden.

Es ist außerdem denkbar, dass nur indirekt mit dem Kreislaufstillstand zusammenhängende Mechanismen die Akute Phase Reaktion nach der Reanimation beeinflussen. Eine Möglichkeit wäre eine Endotoxämie oder Bakteriämie aufgrund einer vorübergehenden Störung der Blut-Darm-Schranke während des Herz-Kreislaufstillstandes. Es wird diskutiert, dass in Folge der Ischämie bzw. der Reperfusion regelmäßig eine Störung der intestinalen Barriere während eines Kreislaufstillstandes auftritt, die zumindest eine transiente Bakteriämie durch eindringende Darmbakterien bedingt [162,163]. In einer Studie zeigten 36% der Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation sogar eine nachweisbare Bakteriämie mit zwei oder mehr positiven Blutkulturen, als deren Ursache eine mesenterische Ischämie angenommen wurde, da der gleiche Erreger auch im Stuhl isoliert werden konnte [127].

5.3.7 Vergleich zwischen Procalcitonin und Akuter Phase Reaktion

Bei allen Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation stieg die Procalcitonin-Plasmakonzentration nach dem Ereignis signifikant an. Die Höhe des Anstiegs unterschied sich dabei zwischen Patienten, die im Verlauf eine Ventilator-assoziierte Pneumonie entwickelten und solchen ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie (siehe Abschnitt 5.4.1). Die Procalcitonin-Konzentration war jedoch auch bei Patienten ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie an den Tagen 1 und 2 signifikant gegenüber Tag 0 erhöht, was für eine Einstufung von Procalcitonin als Akute Phase Protein spricht. Bei den Hypoxie-Probanden zeigte Procalcitonin keinen Anstieg der Plasmakonzentration, so dass es sich wie die anderen Akute Phase Proteine verhielt, die im Rahmen der Hypoxie ebenfalls nicht anstiegen. Ein Hinweis auf Procalcitonin als Akute Phase [Seite 71↓]Protein lässt sich daraus jedoch nicht ableiten. Bezüglich der möglichen Einstufung von Procalcitonin als Akute Phase Protein kann deshalb gesagt werden, dass zwar eine Reihe von Literaturangaben für die grundsätzliche Einstufung von Procalcitonin als Akute Phase Protein sprechen und diese These durch die Patientendaten dieser Untersuchung gestützt wird. Eine abschließende Beurteilung ist jedoch nicht zulässig, da dafür noch weitere in vivo Daten zu Ort und Stimuli der Bildung von Procalcitonin benötigt werden.

5.3.8 Vorhersagewert von Procalcitonin für das Outcome

Procalcitonin wird in vielen Literaturstellen als guter Vorhersageparameter für das Outcome der Patienten nach Infektion und Sepsis beschrieben [106,130,131,136,142,164,165,166]. Die CRP-Konzentration erlaubt hingegen keine Rückschlüsse auf das Outcome der Patienten [106,165,166]. Konkret genannt werden beispielsweise in einer Studie an Patienten mit bakterieller Infektion mittlere Procalcitonin-Höchstwerte für Verstorbene von 71,3 µg/l und für Überlebende von 24,0 µg/l [166].

Für die vorliegenden Daten an Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation konnte jedoch keine Korrelation zwischen Procalcitonin-Konzentration und Outcome gezeigt werden. Dies lässt sich dadurch erklären, dass das Outcome nach kardiopulmonaler Reanimation multifaktoriell bedingt ist, während sich die oben genannten Studien auf das Outcome nach schwerer Infektion beziehen. Nach kardiopulmonaler Reanimation ergibt sich das Outcome sowohl aus den Folgen des Herz-Kreislaufstillstandes und der nachfolgenden Reanimation, als auch aus einer eventuell im Verlauf zusätzlich aufgetretenen Infektion. Außerdem wird es beeinflusst durch unterschiedliche Vorerkrankungen und Auslöser für den Herz-Kreislaufstillstand. Weiterhin wurden in dieser Untersuchung keine Patienten berücksichtigt, die während der ersten drei Tage nach kardiopulmonaler Reanimation verstarben. Die nicht gefundene Korrelation zwischen Procalcitonin-Konzentration und Outcome kann deshalb nicht als Hinweis darauf angesehen werden kann, dass grundsätzlich keine Korrelation zwischen maximaler Procalcitonin-Konzentration und infektionsbedingtem Outcome besteht.


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5.4  Diagnose einer Ventilator-assoziierten Pneumonie nach kardiopulmonaler Reanimation

Eine typische Komplikation im Verlauf nach kardiopulmonaler Reanimation ist eine Ventilator-assoziierte Pneumonie. Da sich diese klinisch üblicherweise ebenfalls durch eine Akute Phase Reaktion bemerkbar macht [167], ist die Diagnosestellung durch das regelmäßige Vorliegen einer Akute Phase Reaktion nach kardiopulmonaler Reanimation erschwert. Diese Akute Phase Reaktion wird durch den Anstieg verschiedener Parameter, darunter übliche Infektionsparameter wie Körpertemperatur und Leukozytenzahl, gegenüber dem Aufnahmetag wiedergespiegelt. Eine parallel auftretende Ventilator-assoziierte Pneumonie lässt sich davon nur unterscheiden, wenn sich in den drei Gruppen – bewiesene, fragliche und ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie – unterschiedliche Verläufe eines oder mehrerer Parameter ergeben, die sich dann als Indikator eignen würden. Es wird diskutiert, das Procalcitonin ein solcher Parameter sein kann (siehe Abschnitt 1.7.3).

Sofern andere Infektionen als eine Ventilator-assoziierte Pneumonie – die in dieser Untersuchung nicht separat erfasst wurden – in größerem Umfang auftreten, könnte dies Probleme bei der Suche nach einem geeigneten Parameter bereiten. Dieser Effekt wird durch die Verwendung der inhomogenen Gruppe der Patienten mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie vermindert. In dieser Gruppe werden aufgrund der dort erfassten Infektionszeichen verschiedenste Diagnosen gebündelt. Sie beinhaltet deshalb neben einigen Patienten mit Ventilator-assoziierter Pneumonie und ohne Infektion vermutlich auch fast alle Patienten, bei denen ein anderer Infekt als eine Ventilator-assoziierte Pneumonie vorliegt. Dadurch stellen die anderen beiden Gruppen – Patienten mit bewiesener und ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie – definierte Eckpunkte des Infektstatus dar. Ihr direkter Vergleich ermöglicht deshalb die beste Aussage darüber, ob ein Parameter sich für die Differenzierung einer Ventilator-assoziierten Pneumonie im Anschluss an eine kardiopulmonale Reanimation eignet.

5.4.1 Bewertung des Verlaufs des Procalcitonins

Patienten mit bewiesener Ventilator-assoziierter Pneumonie zeigen vom ersten bis zum sechsten Tag eine gegenüber der Aufnahme signifikant erhöhte Procalcitonin-Konzentration. Patienten mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie zeigen zwar [Seite 73↓]keinen signifikanten Anstieg an einzelnen Tagen, aber das Wochenmaximum der einzelnen Patienten ist dennoch signifikant gegenüber dem Tag 0 erhöht. Dies deutet auf ein zeitversetztes Verhalten der einzelnen Patienten dieser inhomogenen Gruppe hin, beispielsweise durch Infektanzeichen einzelner Patienten an verschiedenen Tagen. Diese Überlegung wird auch dadurch gestützt, dass das Wochenmaximum der Patienten mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie über dem derer ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie liegt. Patienten ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie zeigen ebenfalls einen leichten, aber dennoch signifikanten Anstieg des Procalcitonins an den ersten beiden Tagen. Dies ist ein Indiz für die Einstufung von Procalcitonin als Akute Phase Protein.

Im Vergleich der drei Gruppen fällt der Anstieg des Procalcitonins bei Patienten mit bewiesener Ventilator-assoziierter Pneumonie am deutlichsten aus und hält am längsten an. Dies weist darauf hin, dass neben dem generell beobachteten leichten Anstieg nach kardiopulmonaler Reanimation ein zusätzlicher Effekt durch die Ventilator-assoziierte Pneumonie zu beobachten ist. Der deutlich höhere Anstieg der Konzentration – im Wochenmaximum um den Faktor 22 bei Patienten mit bewiesener Ventilator-assoziierter Pneumonie verglichen mit dem Faktor 4 bzw. 6 bei fraglicher bzw. ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie – deutet außerdem darauf hin, dass der Einfluss der Ventilator-assoziierten Pneumonie auf die Procalcitonin-Konzentration deutlich größer ist als der Einfluss der reinen Akute Phase Reaktion nach kardiopulmonaler Reanimation.

Auch in der Literatur finden sich zahlreiche Studien, bei denen Procalcitonin einen unterschiedlichen Verlauf bei Patienten mit und ohne Infektion zeigte [101,141,164]. Dabei zeigten Patienten ohne oder mit lediglich lokaler Infektion nur sehr niedrige Procalcitonin-Werte, die in zwei Studien im Mittel bei 0,1 µg/l lagen [141]. Für Patienten mit einer viralen Meningitis ergab sich ein Mittel von 0,32 µg/l [141]. Bei Patienten mit Zustand nach Trauma oder umfangreicher chirurgischer Therapie, die im Verlauf üblicherweise eine Akute Phase Reaktion zeigen, fanden sich leicht erhöhte Procalcitonin-Werte [168]. Patienten mit systemischer Infektion zeigten hingegen sehr hohe Procalcitonin-Konzentrationen, die beispielsweise in Studien bei bakterieller Meningitis im Mittel bei 54,5 µg/l [141] und allgemein bei bakteriellen Infekten zwischen 6 und 53 µg/l lagen [101]. Eine andere Studie ergab bei schwerer Sepsis im Mittel 8,7 [Seite 74↓]µg/l Procalcitonin und bei SIRS ohne Infektion im Mittel 1,3 µg/l [109]. Vergleichbare Verläufe zeigten sich auch bei Patienten nach kardiochirurgischen Eingriffen, die bei normalem postoperativen Verlauf oder leichten Wundinfektionen Procalcitonin-Werte von im Mittel 0,5 µg/l und bei schweren Infektionen einen Mittelwert von 11 µg/l zeigten [108].

Von besonderer Bedeutung sind drei Studien, bei denen – wie in der hier diskutierten Untersuchung nach kardiopulmonaler Reanimation – Patienten mit einer infektiösen Komplikation bei vorliegender nicht-infektiöser Grunderkrankung untersucht wurden. Patienten mit kardiogenem Schock zeigten ohne Infektion im Mittel 1,4 µg/l, während Patienten mit Pneumonie 2,4 µg/l aufwiesen [169]. Nach Lebertransplantation zeigten Patienten mit oder ohne Rejektion keine erhöhten Procalcitonin-Werte, während sich bei Patienten mit Infektion Werte ab 2,2 µg/l fanden [134]. Für die Unterscheidung von steriler und infizierter nekrotisierender Pankreatitis wurde ein Grenzwert von 1,8 µg/l gefunden [143]. Die Befunde der vorliegenden Untersuchung an Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation – mit einem maximalen Median von 0,6 µg/l bei Patienten ohne und 6,6 µg/l mit Ventilator-assoziierter Pneumonie – ordnen sich gut in diesen von der Literatur gesteckten Rahmen ein.

5.4.2 Bewertung des Verlaufs des CRP

In allen drei Gruppen stieg die CRP-Konzentration innerhalb der ersten Woche über das Niveau des Aufnahmetags an. Bei Patienten mit bewiesener und fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie war sie bereits ab Tag 1 signifikant erhöht, bei Patienten ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie erst ab Tag 2. Dies zeigt an, dass die Akute Phase Reaktion in allen drei Gruppen und damit unabhängig von einem Infekt ausgelöst wird.

Im Vergleich der einzelnen Gruppen unterschied sich die CRP-Konzentration hingegen kaum. Dies zeigt an, dass der Infektstatus keinen wesentlichen Einfluss auf die Stärke der Akute Phase Reaktion nach kardiopulmonaler Reanimation hat. Der Unterschied zwischen Patienten mit bewiesener und fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie in der zweiten Wochenhälfte deutet eher auf den inhomogenen Verlauf innerhalb der Patienten mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie als auf pneumoniebedingte [Seite 75↓]Ursachen hin, da sich der Unterschied zwischen Patienten mit bewiesener und ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie nicht zeigte.

In der Literatur wird berichtet, dass die CRP-Plasmakonzentration im Verlauf einer Infektion regelmäßig ansteigt und auch zur Kontrolle des Therapieerfolgs verwendet werden kann, da sie beim Nachlassen der Infektion wieder sinkt [170,171]. Allerdings ist das CRP auch im Rahmen anderer Ereignisse, die mit einer Akute Phase Reaktion einhergehen, deutlich erhöht, beispielsweise nach einem Myokardinfarkt für rund 7-10 Tage [172]. Der in der Untersuchung an Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation beobachtete deutliche Anstieg der CRP-Konzentration entspricht dem in der Literatur beschriebenen Anstieg der CRP-Konzentration im Rahmen dieses Ereignisses. Zu SIRS-Patienten mit und ohne Infektion finden sich widersprüchliche Angaben in der Literatur. So zeigten sich in einer Studie signifikante Unterschiede in der CRP-Konzentration zwischen beiden Gruppen [166], während eine andere keine Unterschiede fand [151]. Diese zweideutige Aussage spiegelt sich darin wider, dass auch die nach kardiopulmonaler Reanimation gemessenen maximalen CRP-Konzentrationen von Patienten mit bewiesener Ventilator-assoziierter Pneumonie zwar das 1,5-fache des Wertes von Patienten ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie betrugen, aber dennoch nicht signifikant verschieden waren. Dies könnte darauf hindeuten, dass ein eventuell vorhandener leichter Unterschied aufgrund der niedrigen Patientenzahl statistisch nicht erfasst wurde.

5.4.3 Bewertung des Verlaufs der Körpertemperatur

Der Verlauf der Körpertemperatur zeigte deutliche Unterschiede zwischen den Patienten mit bewiesener bzw. fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie einerseits und den Patienten ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie andererseits. Dabei waren die Werte für Patienten mit bewiesener Ventilator-assoziierter Pneumonie bereits ab Tag 1 signifikant erhöht, bei denen mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie ab Tag 2. Im Verlauf fielen die Temperaturen bei fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie auch schneller wieder auf das Ausgangsniveau als bei Patienten mit bewiesener Ventilator-assoziierter Pneumonie. Dies lässt sich damit erklären, dass die Patienten mit bewiesener Ventilator-assoziierter Pneumonie einen klareren und einheitlicheren Verlauf zeigten als solche mit fraglicher Ventilator-assoziierter [Seite 76↓]Pneumonie. Zugleich zeigten die Patienten mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie jedoch ebenfalls eine erhöhte Körpertemperatur und damit ein typisches Infektionszeichen. Die Patienten ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie zeigten hingegen keinen signifikanten Anstieg.

Die Unterschiede werden auch im direkten Gruppenvergleich sichtbar. Sowohl die Patienten mit bewiesener als auch mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie unterschieden sich hinsichtlich ihrer Körpertemperatur während des größten Teils der ersten Woche signifikant von denen ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie, wobei der Unterschied bei den Patienten mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie wiederum erst ab Tag 2 signifikant wurde. Auch dies lässt sich mit der inhomogenen Zusammensetzung dieser Gruppe erklären.

In der Literatur wird eine erhöhte Körpertemperatur zwar allgemein als Bestandteil der Akute Phase Reaktion angesehen [65,74]. Ein signifikanter Unterschied zwischen infektiösem und nicht-infektiösem Verlauf ließ sich bei SIRS-Patienten jedoch nicht finden [151,166,173]. Der nach kardiopulmonaler Reanimation gefundene Unterschied lässt sich eventuell damit begründen, dass die Patienten ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie keine signifikant erhöhten Körpertemperaturen im Verlauf zeigten und sich damit im Verhalten von den SIRS-Patienten unterscheiden, die in beiden Gruppen im Verlauf signifikant erhöhte Werte zeigten.

5.4.4 Bewertung des Verlaufs der Leukozytenzahl

Die Leukozytenzahl war lediglich bei den Patienten mit bewiesener Ventilator-assoziierter Pneumonie an einigen Tagen gegenüber der Aufnahme signifikant erhöht. Die beiden anderen Gruppen zeigten hingegen keine signifikanten Unterschiede. Im Vergleich der drei Gruppen miteinander zeigt sich kein einheitlicher Trend. Es fanden sich lediglich einzelne Befunde an den Tagen 1 und 4, die jeweils die Patienten mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie im Vergleich zu einer der beiden anderen Gruppen betrafen. Die Leukozytenzahlen der Patienten mit bewiesener und ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie unterschieden sich im Verlauf hingegen nie signifikant voneinander.


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In der Literatur wird beschrieben, dass eine Akute Phase Reaktion üblicherweise mit einer Leukozytose einhergeht [65,74]. Ein entsprechend eindeutiger Verlauf zeigte sich bei den untersuchten Patienten nach kardiopulmonaler Reanimation nicht, was sich eventuell mit der relativ späten ersten Messung der Leukozytenzahl erst nach Aufnahme ins Krankenhaus erklären lässt. Letztere Annahme wird dadurch unterstützt, dass alle drei Gruppen gegenüber dem Referenzbereich des Labors von 3,1-9,5 nl-1 deutlich erhöhte maximale Leukozytenzahlen zeigten. Ein Unterschied zwischen infektiösem und nicht-infektiösem Verlauf bei SIRS-Patienten zeigte sich in der Literatur nicht [151,166]. Dies bestätigt den nach kardiopulmonaler Reanimation ebenfalls nicht gefundenen Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie.

5.4.5 Bewertung des Verlaufs der übrigen Parameter

Für die anderen Parameter, die nur in den ersten drei Tagen bestimmt wurden, zeigten sich keinerlei Korrelationen mit dem Auftreten einer Ventilator-assoziierten Pneumonie. Dies bestätigt den Befund, dass die Akute Phase Reaktion weitgehend unabhängig von der Genese der Inflammation – z.B. infektiös vs. nicht-infektiös – verläuft und deshalb nicht zur Differenzierung herangezogen werden kann.

5.4.6 Diagnostische Bedeutung der verschiedenen Parameter

Um möglichst zuverlässig die Diagnose einer Ventilator-assoziierten Pneumonie nach einer kardiopulmonalen Reanimation stellen zu können, sollten die Parameter theoretisch zwei wesentliche Bedingungen erfüllen. Zum einen sollten sich ihre Konzentrationen zwischen Patienten mit und ohne Infekt signifikant unterscheiden. Ein idealer Parameter zeigt dabei überschneidungsfreie Werte, d.h. das eine Patientenkollektiv zeigt Konzentrationen, die vom anderen nie erreicht werden. In diesem Fall kann die untere Grenze dieser Konzentrationen als Grenzwert oder Cut-Off-Wert zur Unterscheidung der beiden Gruppen verwendet werden. Die andere wichtige Bedingung ist, dass die Konzentrationsunterschiede im Zeitverlauf möglichst rasch auftreten, um eine frühzeitige Diagnose der Ventilator-assoziierten Pneumonie und damit eine rechtzeitige Therapie zu ermöglichen. Zur Bestimmung des günstigsten Grenzwertes können Sensitivität und Spezifität dienen. Die Sensitivität bezeichnet den Anteil der erfassten positiven Patienten bezogen auf alle positiven Patienten, während [Seite 78↓]die Spezifität beschreibt, welcher Anteil der tatsächlich negativen Patienten als negativ erfasst wurde. Positiv und negativ meinen dabei im konkreten Fall das Vorliegen bzw. Fehlen einer Ventilator-assoziierten Pneumonie. Den grafisch aufgetragenen Verlauf von Sensitivität und Spezifität, der zum Ablesen des besten Grenzwertes verwendet werden kann, bezeichnet man als Receiver Operating Curve (ROC).

Eine enge Definition von Sensitivität und Spezifität bedingt, dass die Patienten mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie keine Berücksichtigung finden. Sollen auch diese Patienten berücksichtigt werden, was wegen der Inhomogenität der Gruppe zwangsläufig eine stärkere Unschärfe bedingt, müssen sie zu einer der beiden Gruppen hinzugezählt werden. Aufgrund der verwendeten Kriterien sollten dies die Patienten ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie sein. Statt dessen können aber auch der positive und der negative prädiktive Wert bestimmt werden. Sie sagen aus, welcher Anteil der als positiv bzw. negativ erfassten Patienten tatsächlich positiv bzw. negativ bezüglich einer Ventilator-assoziierten Pneumonie ist. Der positive und der negative prädiktive Wert sind umso niedriger, je höher der Anteil der falsch positiven bzw. negativen Ergebnisse ist. Sie hängen damit von der Größe der Gruppe der Patienten mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie, d.h. mit unsicherer Diagnose, ab.

Die erste Bedingung – signifikante Unterschiede in den gemessenen Konzentrationen – wird vom Procalcitonin und von der Körpertemperatur erfüllt. Das Procalcitonin erfüllt diese Bedingung jedoch deutlich besser, da fast keine Überlappung der beiden Bereiche auftrat, während bei der Körpertemperatur einige Überlappungen zu finden sind und damit die eindeutige Zuordnung zu einer der beiden Kategorien – Ventilator-assoziierte Pneumonie oder nicht – anhand einzelner Werte unmöglich ist. Die zweite Bedingung – der möglichst rasche Anstieg – wird ebenfalls besser vom Procalcitonin als von der Körpertemperatur erfüllt, da sich die Unterschiede bereits einen Tag früher zeigten. Eine genauere Auftrennung ist aufgrund der täglichen Messungen nicht möglich. Da das Ende der Ventilator-assoziierten Pneumonie nicht bestimmt wurde, lässt sich auch keine Präferenz für einen der beiden Parameter diesbezüglich festmachen. Die Körpertemperatur unterscheidet außerdem nicht wesentlich zwischen Patienten mit fraglicher und bewiesener Ventilator-assoziierter Pneumonie, obwohl ein Teil der Patienten mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie nur transiente oder lokale Infektzeichen zeigte. Zusammenfassend erfüllt das Procalcitonin von den [Seite 79↓]betrachteten Parametern am besten die Bedingungen, die für eine möglichst frühzeitige und zuverlässige Diagnose einer Ventilator-assoziierten Pneumonie nach kardiopulmonaler Reanimation erforderlich sind.

Der deutliche Konzentrationsunterschied beim Procalcitonin zwischen Patienten mit und ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie ermöglicht es, einen Grenzwert zu bestimmen, dessen Überschreiten das Vorliegen einer Ventilator-assoziierten Pneumonie sehr wahrscheinlich macht. In der Literatur finden sich für diesen Wert zahlreiche Vorschläge, die in ausgewählten Studien von 1 µg/l [140] über 1,5 µg/l [101,109] bis zu 1,8 µg/l reichen [143]. Ein Rewiev-Paper beschreibt nach einer Literaturauswertung übliche Grenzwerte zwischen 1 und 2 µg/l, wobei in den meisten Fällen ein Wert über 1,5 µg/l angesetzt wird [106]. Für die in der hier vorliegenden Untersuchung betrachteten Patienten lässt sich der Grenzwert bestimmen, indem man entweder die Sensitivität oder die Spezifität maximiert. Alternativ dazu kann auch ein Optimum beider Werte angestrebt werden. Da sich die Procalcitonin-Konzentrationen der untersuchten Patienten mit bewiesener und ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie nicht überschneiden, ergibt sich ohne die Patienten mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie eine Grenzregion zwischen 0,9 µg/l (maximaler Wert bei Patienten ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie) und 1,4 µg/l (minimaler Wert bei Patienten mit Ventilator-assoziierter Pneumonie). Entsprechend erreicht die Spezifität ohne Betrachtung der Patienten mit fraglicher Ventilator-assoziierter Pneumonie bei 0,9 µg/l 100% und die Sensitivität beträgt 100% bis einschließlich 1,4 µg/l. Der negative prädiktive Wert erreicht 100% bei 0,9 µg/l, der positive prädiktive Wert hingegen erst bei 1,8 µg/l. Es erscheint deshalb sinnvoll, als Grenzwert den Wert zu nehmen, bei dem drei der vier Parameter 100% betragen und der vierte maximal ist. Dies ist bei einer Procalcitonin-Konzentration von 1,4 µg/l der Fall, bei welcher der positive prädiktive Wert 82% beträgt und die anderen drei Werte 100% betragen.

Zählt man die Patienten mit fraglicher zu denen ohne Ventilator-assoziierte Pneumonie hinzu, ergibt sich bei einer Procalcitonin-Konzentration von 1,4 µg/l als Grenzwert eine 100%ige Sensitivität bei einer Spezifität von 84%. Für diesen Fall (Sensitivität 100%) ist in der Literatur ein Grenzwert von 1,5 µg/l bei einer Spezifität von 72% [109] beschrieben. Ein Grenzwert von 1,8 µg/l ergäbe hingegen eine 100%ige Spezifität und eine Sensitivität von 93%, verglichen mit 88% Spezifität und 95% Sensitivität in einer [Seite 80↓]Literaturstudie [143]. Für die hier untersuchten Patienten ist 1,8 µg/l zugleich der Wert, bei dem ein Maximum beider Parameter (Summe: 193%) erzielt wird. Dies stimmt gut mit den in einer anderen Studie bestimmten optimalen Werten von 94% Spezifität und 89% Sensitivität überein [136]. Wenn der in der Literatur oft verwendete Grenzwert von 1,5 µg/l angesetzt wird, betrug die Sensitivität von Procalcitonin bei der Diagnose einer Ventilator-assoziierten Pneumonie 93% und die Spezifität 89%. Der Verlauf der beiden Parameter im Konzentrationsbereich von 0,5 bis 2,0 µg/l ist in Abbildung 13 dargestellt. Der sinnvollste Grenzwert für die klinische Praxis ergibt sich aus der Zielsetzung. Da es vor allem gilt, eine Ventilator-assoziierte Pneumonie und die daraus resultierenden Komplikationen möglichst früh zu erkennen und zu therapieren und die unnötige Therapie einer gegebenenfalls zuviel diagnostizierten Ventilator-assoziierten Pneumonie zwar Kosten aber für den Patienten geringere gesundheitlichen Nachteile verglichen mit einer unbehandelten Infektion bedingt, ist es sinnvoll, die Sensitivität zu maximieren. Als Schlussfolgerung ergibt sich dadurch ein optimaler Grenzwert von 1,4 µg/l, der damit für beide Betrachtungsweisen identisch ist.

Abbildung 13 : Receiver Operating Curve für Procalcitonin auf Basis aller Patienten


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19.10.2004