Einleitung

Definition des malignen Melanoms

Maligne Melanome sind von den Melanozyten der Haut, seltener der Schleimhaut, der Aderhaut und den Leptomeningen ausgehende neuroektodermale Tumore. Melanozyten sind zur Melaninbildung befähigte Zellen, die sich in der epidermalen Basalschicht befinden. Sekretionsprodukt ist das elektronenmikroskopisch sichtbare Melanosom.⁽¹⁾Aus Einzelzellproliferationen, in allen epidermalen Schichten vorkommend, entwickeln sich konfluierende Nester atypischer Melanozyten. Bei Überschreiten der Basalmembran ist der Übergang von einem Melanoma in situ in ein invasives Melanom, welches lymphogen oder hämatogen metastasieren kann, vollzogen. Melanome mit horizontaler Ausbreitungsrichtung zeigen eine geringere Wachstumstendenz als solche mit vorwiegend vertikaler Ausbreitung. Im Verlauf der Melanomentwicklung kann die horizontale Wachstumsphase in vertikales invasives Wachstum übergehen.⁽²⁾

Klassifikation des malignen Melanoms

Entsprechend des Wachstumsmusters bzw. der klinischen Erscheinungsform unterscheidet man im Hautbereich zwischen superfiziell spreitendem malignen Melanom (SSM), nodulärem malignen Melanom (NMM), Lentigo-maligna-Melanom (LMM), Akral-lentiginösem Melanom (ALM) sowie den nicht klassifizierbaren Melanomen und Sonderformen.⁽³⁾

SSM

Mit 50 - 70% aller Melanome tritt das SSM am häufigsten auf und entsteht bevorzugt um das 50. Lebensjahr. Es entwickelt sich oft über ein bis fünf Jahre aus einem vorbestehenden Nävus und wächst meist horizontal.^(3-7)Bis auf Handteller und Fußsohle ist jede Lokalisation möglich, wobei der Rücken/Rumpf bei Männern und die Waden/Beine bei Frauen den bevorzugten Sitz darstellen.⁽²⁾ Makroskopisch sieht man einen unterschiedlich pigmentierten, flachen Tumor, der scharf begrenzt ist und eventuell noduläre Areale aufweist. Histologisch imponieren große, plasmareiche Melanozyten, welche zum Teil in Nestern vorliegen und über alle Schichten der Epidermis verteilt sind.⁽⁷⁾

NNM

Als zweithäufigstes Melanom (15 - 30%) entwickelt sich das NMM recht schnell exo- oder endophytisch und hat die schlechteste Prognose von allen Melanomformen. Es entsteht überwiegend auf normaler Haut oder aber im Bereich und am Rand eines vorbestehenden Nävus.^(3-7) Das NMM betrifft hauptsächlich Männer, meist im mittleren Alter und tritt vor allem an Rumpf, Kopf und Nacken auf.⁽⁴⁾ Es erscheint dunkler als das SSM, ist zu ca. 5% jedoch amelanotisch.⁽³⁾ Ulzeration, Blutung und entzündliche Umgebungsreaktion sind typisch. Histologisch sind beim NMM große epitheloidzellige, spindelzellige oder kleine maligne Melanozyten zu finden, welche gemischt oder einzeln auftreten.^(3;7)

LMM

Das LMM hat einen Anteil von ca. 10% der malignen Melanome und bildet sich auf sonnengeschädigter Haut hauptsächlich im Gesicht. Betroffen sind vorrangig Frauen über dem 65. Lebensjahr.^(3;8)Dabei stellt die Lentigo maligna die obligate Präkanzerose dar, aus welcher sich über 5 - 15 Jahre das Melanom entwickelt.^(2;3) Hautflächen von 5 - 10 cm Größe werden von unscharf begrenzten, hellbraun bis schwarz pigmentierten Veränderungen eingenommen, wobei knotige Anteile Tiefenwachstum anzeigen.^(3;8) Entlang der dermo-epidermalen Grenzen liegen in dunkelpigmentierten planen Tumorarealen maligne Melanozyten.⁽⁷⁾

ALM

Ca. 2 - 5% der primären malignen Melanome sind im Bereich der Phalangen, Handinnenflächen und Fußsohlen zu finden. Mit 35 - 50% der Melanome bei schwarzen und asiatischen Völkern ist dieser Melanomtyp der dort am häufigsten vorkommende. Von dieser Krankheit sind hauptsächlich über 60-jährige Personen betroffen. Das ALM ähnelt dem LMM im makroskopischen und mikroskopischen Bild, wächst aber aggressiver als das LMM.^(3;5;9)

Sonderformen

Das im Bereich der Schleimhäute, besonders oroösophagotracheal und anorectal, vorkommende Melanom hat eine sehr schlechte Prognose und macht ca. 1% aller Melanome aus.⁽³⁾Das Melanom der Uvea ist mit einer Inzidenz von ca. 0,7 - 1/100 000 Einwohner pro Jahr der häufigste Augentumor des Erwachsenen und kommt oftmals im hinteren Augenabschnitt vor. Zu den Sonderformen gehören außerdem das amelanotische Melanom, das desmoplastische Melanom und Melanome, die im Bereich der Konjunktiven und der Hirnhäute lokalisiert sind.^(2-4;9;10)

Metastasierung des malignen Melanoms

Die Metastasierung des Melanoms verläuft in Abhängigkeit von der Tumordicke zunächst überwiegend lymphogen in die loko-regionären Lymphknoten. Frühzeitig finden sich Metastasen mit Satelliten lokal um den Primärtumor oder auf dem Weg zu den regionalen Lymphknoten, sogenannte In-Transit-Metastasen. Diese stellen somit den häufigsten Ort der Metastasierung dar. Ca. 25% der Patienten können in diesem Stadium durch eine chirurgische Intervention kurativ versorgt werden.⁽³⁾Bei späterer hämatogener Metastasierung kann grundsächlich jedes Organ betroffen sein. Am häufigsten findet man Fernmetastasen der Haut, des Subkutangewebes, der Lymphknoten, der Lunge, der Leber, des Gehirns, der Knochen und des Intestinums. Insbesondere der viszerale Befall verläuft klinisch oft inapperent.^(2;3)

Differentialdiagnosen des malignen Melanoms

Prinzipiell kann sich hinter allen pigmentierten benignen und malignen Hautveränderungen ein malignes Melanom verbergen. Zu den häufigsten Differentialdiagnosen gehören nävoide, melanozytische, vaskuläre und dermale Veränderungen.⁽⁷⁾

Epidemiologie und Risikofaktoren

Das Melanom hat während der letzten Jahrzehnte zunehmend an Bedeutung gewonnen. In der Europäischen Gemeinschaft liegt die Inzidenz derzeit bei 8 - 12/100 000 Einwohner pro Jahr. In den Jahren 1970 bis 1980 war noch eine Inzidenz von ca. 4/100 000 Einwohner pro Jahr zu verzeichnen.⁽³⁾In Australien und den Südstaaten der USA geht man von über 30 Neuerkrankungen je 100 000 Einwohner pro Jahr aus, wohingegen das Melanom in Südafrika und Südostasien mit weniger als einer Neuerkrankung pro 100 000 Einwohner und Jahr sehr selten auftritt.^(3;11-14) Nach jüngeren Schätzungen beträgt das Risiko für die Entwicklung eines Melanoms für einen im Jahre 2000 Geborenen 1:75. Für 1935 Geborene lag diese Wahrscheinlichkeit noch bei 1:1500, für 1980 Geborene noch bei 1:250.^(3;15)
Die Inzidenzzunahme läßt sich durch verschiedene Faktoren erklären. Die Kombination von mehr Freizeitaktivität unter Sonnenexposition, zunehmender UV-B-Strahlung, die die Erdoberfläche erreicht sowie früherer Melanomerkennung und eventueller genetischer Prädisposition ergeben wahrscheinlich einen additiven Effekt auf die Inzidenzentwicklung. Durch gezielte Aufklärungskampagnen kamen zudem in den letzten Jahren mehr Patienten zur frühzeitigeren Diagnosestellung.^(3,7)
Menschen mit hellem Pigmentierungstyp, d.h. Hauttypen I und II, einem Lebensraum in Äquatornähe, erworbenen melanozytären Läsionen oder vermehrt der Sonne ausgesetzten lichtempfindlichen Hautregionen, wie z.B. Körperstamm, gelten hinsichtlich der Entwicklung eines Melanoms als besonders gefährdet.⁽³⁾Ein mehr als 100fach erhöhtes relatives Risiko zur Melanomentwicklung weisen Personen mit dysplastischen Nävuszellnävi bzw. familiärem Vorkommen von malignen Melanomen auf.⁽³⁾ Etwa 3 - 7% der Melanompatienten sind durch die Entwicklung eines Zweitmelanoms gefährdet.⁽¹⁶⁾

Einteilungen des malignen Melanoms

Die malignen Melanome werden nach verschiedenen Kriterien eingeteilt. Am gängigsten sind die histologische Einteilung nach Clark, die sich nach der Eindringtiefe des Melanoms, d.h. Epidermis bis Subkutis, orientiert und nach Breslow, die die absolute Tumordicke der Primärtumoren unterteilt (siehe Tabelle 1 und 2).⁽⁷⁾Weitere Stadieneinteilungen erfolgen gemäß der Union International Contre le Cancer (UICC)⁽⁷⁾(siehe Tabelle 3) bzw. seit 2001 auf Empfehlung des American Joint Committee on Cancer (AJCC)⁽¹⁷⁾(siehe Tabelle 4 und 5).

Level I – V = Tumoreindringtiefe in verschiedene Hautschichten (Epidermis - Subkutis)
Level I:

Tumorzellen ausschließlich in der Epidermis

Level II:

Tumorzellen durch Basalmembran bis in das Stratum papillare

Level III:

Tumorzellen im oberen Korium (gesamtes Stratum papillare) bis zur Grenzzone vom Stratum reticulare

Level IV:

Tumorzellen im mittleren und unteren Korium

Level V:

Tumorzellen im subkutanen Fettgewebe

Tabelle 1Tumoreindringtiefe nach Clark⁽⁷⁾

pT = Primärtumor
pT1

Tumordicke bis 0,75 mm

pT2

Tumordicke 0,76 - 1,5 mm

pT3

Tumordicke 1,51 - 4,0 mm

pT4

Tumordicke > 4,0 mm

pTa

Satelliten-Metastasen innerhalb von 2 cm vom Primärtumor (bzw. Lokalrezidiv nach Entfernung mit Sicherheitsabstand)

pTb

In-Transit-Metastasen vor der regionären Lymphknotenstation

Tabelle 2Tumordicke des Primärtumors nach Breslow⁽⁷⁾

pT = Primärtumor (Einteilung siehe Tabelle 2),
N = Regionäre Lymphknotenmetastasen (N0: keine, N1: Metastase(n) 3 cm oder weniger in größter Ausdehnung in irgendeinem Lymphknoten, N2: Metastase(n) mehr als 3 cm in größter Ausdehnung in irgendeinem regionären Lymphknoten und/oder In-Transit-Metastasen)
M = Fernmetastasen (M0: keine, M1a: Befall von Haut, Subkutis oder ferne Lymphknoten, M1b: viszerale Metastasen)
* = Satelliten-Metastasen innerhalb von 2 cm vom Primärtumor (bzw. Lokalrezidiv nach Entfernung mit Sicherheitsabstand)
** = In-Transit-Metastasen vor der regionären Lymphknotenstation
Stadium

TNM-Klassifikation

10-Jahres-Überlebensrate

Ia

pT1 (bis 0,75 mm)

N0

M0

97%

Ib

pT2 (0,76 - 1,5 mm)

N0

M0

90%

IIa

pT3 (1,5 - 4 mm)

N0

M0

67%

IIb

pT4 (> 4 mm)

N0

M0

43%

IIIa

pTa*, pTb**

N0

M0

28%

IIIb

jedes pT

N1, N2

M0

19%

IV

jedes pT

jedes N

M1a, b

3%

Tabelle 3 Klinische Stadieneinteilung nach UICC (Union Internationale Contre le Cancer)⁽⁷⁾

T = Primärtumor
N = Regionäre Lymphknotenmetastasen
M = Fernmetastasen
T Klassifikation

Primärtumordicke

Ulzerationsstatus

T1

< 1,0 mm

a: ohne Ulzeration und Level II – III

b: mit Ulzeration oder Level IV - V

T2

1,01 - 2,0 mm

a: ohne Ulzeration

b: mit Ulzeration

T3

2,01 - 4,0 mm

a: ohne Ulzeration

b: mit Ulzeration

T4

> 4,0 mm

a: ohne Ulzeration

b: mit Ulzeration

N Klassifikation

Zahl metastatisch befallener Lymphknoten (LK)

Ausmaß der Lymphknotenmetastasierung

N1

1 LK

a: Mikrometastasierung

b: Makrometastasierung

N2

2 - 3 LK

a: Mikrometastasierung

b: Makrometastasierung

c: Satelliten- o. In-Transit Metastasen

N3

> 4 LK

Satelliten- o. In-Transit Metastasen

M Klassifikation

Ort der Fernmetastasierung

Serumwerte der Laktat-dehydrogenase (LDH)

M1a

Haut, Subkutangewebe oder Lymphknoten

Normal

M1b

Lunge

Normal

M1c

Alle anderen Viszeralorgane

Jede Art von Fernmetastasierung

Normal

Erhöht

Tabelle 4 TNM-Klassifikation nach AJCC 2001 (American Joint Commitee on Cancer)⁽¹⁷⁾

Tis = In situ Tumoren
T = Primärtumor (Einteilung siehe Tabelle 4)
N = Regionäre Lymphknotenmetastasen (N0 = keine, N1a = 1 Mikometastase, N2a = 2 - 3 Mikrometastasen, N1b = 1 Makrometastase, N2b = 2 - 3 Makrometastasen, N3 = 4 Mikro- / Makrometastasen)
M = Fernmetastasen (M0 = keine, M1a = Metastasen in Haut und / oder Subkutis, M1b = Lungenmetastasen, M1c = andere viszerale Metastasen)
Stadium

TNM-Klassifikation

10-Jahres-Überlebensrate

0

Tis

N0

M0

Keine Angabe

Ia

T1a (bis 1 mm, keine Ulzeration)

N0

M0

87,9%

Ib

T1b (bis 1 mm mit Ulzeration oder Clark

Level IV oder V)

N0

M0

83,1%

T2a (1,02 - 2,0 mm, keine Ulzeration)

N0

M0

79,2%

IIa

T2b (1,02 - 2,0 mm, mit Ulzeration)

N0

M0

64,4%

T3a (2,01 - 4,0 mm, keine Ulzeration)

N0

M0

63,8%

IIb

T3b (2,01 - 4,0 mm, mit Ulzeration)

N0

M0

50,8%

T4a (> 4,0 mm, keine Ulzeration)

N0

M0

53,9%

IIc

T4b (> 4,0 mm mit Ulzeration)

N0

M0

32,3%

IIIa

jedes T (keine Ulzeration)

N1a

M0

63,0%

jedes T (keine Ulzeration)

N2a

M0

56,9%

IIIb

jedes T (mit Ulzeration)

N1a

M0

37,8%

jedes T (mit Ulzeration)

N2a

M0

35,9%

jedes T (keine Ulzeration)

N2b

M0

47,7%

IIIc

jedes T (mit Ulzeration)

N1b

M0

24,4%

jedes T (mit Ulzeration)

N2b

M0

15,0%

jedes T (mit oder ohne Ulzeration)

N3

M0

18,4%

IV

jedes T (mit oder ohne Ulzeration)

jedes N

M1a

15,7%

jedes T (mit oder ohne Ulzeration)

jedes N

M1b

2,5%

jedes T (mit oder ohne Ulzeration)

jedes N

M1c

6,0%

Tabelle 5 Klinische Stadieneinteilung nach AJCC 2001 (American Joint Commitee on Cancer)⁽¹⁷⁾

Diagnostik

Die Haut ist zur frühzeitigen Diagnosestellung des malignen Melanoms gut geeignet. Nach Betrachtung mit dem freien Auge und der Lupe werden als zusätzliche präoperative diagnostische Verfahren die Dermatoskopie und die Sonographie eingesetzt.⁽³⁾Die Farb-Doppler-Sonographie wird zur Diagnostik regionaler Lymphknotenmetastasen verwendet.⁽¹⁸⁾
Die eindeutige Diagnosestellung ist jedoch nur durch histologische Aufarbeitung möglich. Die intraoperative Gefrierschnitt-Technik als Schnellschnittuntersuchung ist dabei bei geplanter großzügiger Exzision eines klinisch nicht sicher klassifizierbaren Pigmenttumors indiziert.⁽¹⁹)
Neben diesen Verfahren gehört zur genauen differentialdiagnostischen Abgrenzung die Anfertigung von Paraffin-Präparaten zur histologischen Diagnostik. Einen wichtigen Fortschritt stellt dabei die Anwendung der immunhistochemischen Technik dar, mit welcher in der vorliegenden Arbeit ausschließlich gearbeitet wurde. Die Immunhistochemie ermöglicht es, Proteine, wie z.B. Antigene, im Gewebeschnitt zu lokalisieren und nach erfolgter Antigen-Antikörper-Reaktion diese durch eine Farbreaktion nachzuweisen und lichtmikroskopisch zu beurteilen.⁽²⁰⁾
Zur Diagnostik von Melanommetastasen stehen außerdem eine Reihe von konventionellen radiologischen und nuklearmedizinischen Verfahren zur Verfügung, zu diesen gehören z.B. Röntgen, Ultraschall, Computertomographie, Szinti- und Immunszintigraphie sowie die Sonographie von Lymphknoten- und Weichteilmetastasen. Weiterhin hat sich als modernes, nuklearmedizinisches Schnittbildverfahren die Positronenemissionstomographie zur Darstellung der Stoffwechselaktvität und damit proliferativen Aktivität etabliert.⁽³⁾

Immunhistologie

Auf Grund des gelegentlichen Vorkommens histologisch atypischer Melanome muss die Diagnose von primären und metastasierten Melanomen oft immunhistochemisch bestätigt werden. Durch Nutzung monoklonaler Antikörper hat sich die Anzahl der korrekten Diagnosen des malignen Melanoms stark verbessert.⁽²⁰⁾
Melanomzellen tragen ebenso wie andere Zellen verschiedene spezifische Oberflächenantigene. Das erste Melanom-assoziierte Antigen wurde 1991 identifiziert und MAGE-1 genannt.⁽²¹⁾ Als weitere Melanom-assoziierten Antigene wurden z.B. gp 100, Tyrosinase, Melan-A/MART-1 und MAGE-3 gefunden.^(21-26)Korrespondierende monoklonale Antikörper zu diesen Antigenen sind: HMB-45 (gp 100), T311 (anti-Tyrosinase), A103 (anti-Melan-A/MART-1), anti-MAGE-1 und anti-MAGE-3.^{(22;24;27-30)}
Die histopathologische Diagnose der primären Melanome und Melanommetastasen kann für gewöhnlich ohne große Probleme erfolgen. Jedoch erfordern die variable histologische Erscheinung dieses Malignoms und Situationen, in denen undifferenzierte maligne Tumore vorhanden sind, oft die Anwendung immunhistologischer Färbungen, um Melanome genau zu diagnostizieren oder auszuschließen. Die zu diesem Zweck meistgenutzten Antikörper sind HMB-45 und anti-S100.⁽²⁰⁾ Weiterhin kommen die oben genannten Antikörper T311, A103, anti-MAGE-1 und anti-MAGE-3 zur Anwendung.^(28;31;32)

HMB-45

HMB-45 ist ein monoklonaler Antikörper, der für ein mit Prämelanosomen assoziiertes Antigen spezifisch erscheint, nützlich für die Identifizierung von differenzierten melanozytären Tumoren ist und eine hohe Spezifität, aber nur eine Sensitivität von 67 - 93% hat.^(33;34) Ursprünglich wurde HMB-45 als ein Antikörper beschrieben, der spezifisch für Melanome und häufige junktionale melanozytäre Nävi ist.^(35;36) Nachfolgend wurde gezeigt, dass er auch mit anderen melanozytären Nävi reagiert, wie z.B. dysplastische, Spindelzell-, Epitheloidzell-, kongenitale und blaue Nävi.^(37;38)HMB-45 wird zur Differenzierung zwischen Melanomen und nicht-melanozytären Neoplasmen in der Routinediagnostik genutzt.⁽³⁹⁾ Bei Metastasen werden oft falsch-negative Ergebnisse erzielt. Diese Metastasen entziehen sich somit der Diagnostik durch den Antikörper HMB-45. Die Diagnose muss daher durch mehrere Antikörper gestützt werden oder es muss ein neuer hochwertigerer Antikörper gefunden werden.^(33;34)

anti-S100

Das S100-Protein wird durch den Antikörper anti-S100 erkannt, welcher sehr sensitiv gegenüber Melanomen ist. Es konnte eine Immunreaktivität dieses Antikörpers von 83 - 100% in unterschiedlichen Studien beobachtet werden.^(40-43)Trotz der hohen Sensitivität dieses Antikörpers mangelt es diesem an Spezifität, weshalb sein Wert begrenzt ist. Er markiert viele benigne Zellen wie z.B. Speichel- und Schweißdrüsen, Skelett- und Herzmuskelzellen, Histiozyten, Schwann-Zellen, Lipozyten, Chondrozyten, Astrozyten, Oligodendrozyten^(43-45) bzw. Tumore, die aus diesen Zellen entstehen^(46;47) sowie verschiedene Tumorgewebe anderer histogenetischer Arten.⁽⁴⁸⁾

A103 (anti-Melan-A/MART-1)

A103 ist ein monoklonaler Antikörper mit einer variierenden Sensitivität von 75 - 100% gegenüber Melanomen, welcher das Antigen Melan-A/MART-1 erkennt.^(28;49;50) Bei immunhistochemischen Färbungen mit diesem Antikörper werden sowohl normale Melanozyten und Nävi als auch maligne melanozytäre Zellen markiert.⁽⁵¹⁾Zudem werden von A103 unter anderem auch adrenokortikale Karzinome, Leydigzelltumoren und Angiomyolipome gefärbt, so dass dieser Marker nicht spezifisch für das Melanom und nicht für die Differenzierung von melanozytären und nicht-melanozytären Neoplasmen geeignet ist.⁽⁵²⁾Bei Melanommetastasen wurde eine Immunreaktivität von 78 - 81% für A103 beobachtet.⁽⁴⁹⁾

T311 (anti-Tyrosinase)

Tyrosinase, ein von dem monoklonalen anti-Tyrosinase Antikörper T311 erkanntes Antigen, ist ein Schlüsselenzym in der Melaninsynthese. Mit diesem relativ neuen Antikörper wurde ein weiterer spezifischer und sensitiver Marker zur Diagnosestellung melanozytärer Läsionen entdeckt.^(24;31)Er hat für Nävi eine Sensitivität von 100% und für maligne Melanome besitzt er eine vom klinischen Stadium abhängende Sensitivität von 94%. In den klinischen Stadien I und II nach Clark ist diese noch 100%, wohingegen sie in den Stadien III und IV nur 86% beträgt.⁽⁵³⁾ Hierdurch kommt es zu einem gewissen Anteil an falsch-negativen Untersuchungsergebnissen für Melanommetastasen.

anti-MAGE-1 und anti-MAGE-3

Studien zur Familie der codierenden Melanomantigene MAGE-1 und MAGE-3 zeigten eine fehlende Expression bei Nävi.^(54;55)Bei Untersuchungen an Melanomen wurde für das Antigen MAGE-1 eine Antigenexpression von 75% und für das Antigen MAGE-3 von 44% beobachtet.^(55;56)Für die Differenzierung zwischen benignen und malignen melanozytären Läsionen ist somit die Untersuchung der Antigenexpression von MAGE-1 und MAGE-3 sehr hilfreich.^(55;56)