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Einleitung

1.1 Einführung

Die Behandlung vieler Erkrankungen und Verletzungen erfordert oftmals eine chirurgische Intervention mit dem Ziel, Organfunktionen zu erhalten, zu verbessern, zu ergänzen oder gar zu ersetzen. Im Interesse des Behandlungserfolges ist nicht selten der Einsatz einer Vielzahl sog. Biomaterialien wie synthetischer Polymere, Materialien biologischer Herkunft, Metalle und Keramiken notwendig. Die Anwendung solcher Biomaterialien reicht von großvolumigen Vorrichtungen, wie beispielsweise künstlichen Organen, Gefäß- und Gelenkprothesen sowie Epithesen, bis hin zu kleinsten Implantaten wie Herzklappen, Augenlinsen oder extra- und intraoralen Implantaten.

Viele dieser Implantate führten in den letzten Jahrzehnten zu beachtlichen therapeutischen Erfolgen. So werden Biomaterialien zunehmend häufiger zu diagnostischen, therapeutischen und kosmetischen Zwecken eingesetzt. Dennoch stößt deren Anwendung durch die Problematik der Bioverträglichkeit an ihre Grenzen. Hier sind ungünstige Wechselwirkungen zwischen Werkstoffoberflächen und umgebendem Biosystem (host tissue) limitierende Einflussgrößen des Implantaterfolges.

Der Implantaterfolg wird wesentlich von der Biokompatibilität und der chirurgischen Vorgehensweise, respektive der Art der Implantatverankerung bestimmt. Demgegenüber beeinflussen geometrische Konfiguration, mechanische Materialeigenschaften und physikochemische Oberflächeneffekte eines Implantats die Biokompatibilität.

Die Herstellung von Implantaten mit optimaler Oberflächenbeschaffenheit, welche die Zelldifferenzierung unterstützt, erfordert die Kenntnis der komplexen Wechselwirkungen zwischen Oberflächencharakteristika, adsorbierten Proteinen und periimplantärem Gewebe.Auf diesen Erkenntnissen fußend kann die Entwicklung neuerer Werkstoffe auf molekularer Ebene zu verfeinerten bzw. biokompatibleren medizinischen Werkstoffen führen Webb et al. (1998),Williams (1987),Wintermantel et al. (1999).

Die hier vorgelegte Studie befasst sich mit dem Problem der Weichgewebsintegration von Implantaten, speziell von Hautdurchleitungen (Abutments) extraoraler Titan-Implantate. Im Folgenden werden wesentliche Teilaspekte der Zellbiologie und die Wechselwirkungen zwischen Biosystem und Biomaterial dargestellt, aus welchen sich Problemstellung und Zielsetzung der Studie ergeben.


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1.2  Epithesen

Oberflächliche oder äußerliche Gewebedefekte, insbesondere im Gesicht, werden durch individuell angefertigte Ersatzstücke aus körperfremdem Material (Abb.1a u 1b), sog. Epithesen (griechisch επιθεσισ, abgeleitet vom Verb επιτιθημι = auf etwas legen, um etwas abzudecken oder zu verschließen) gedeckt.

Epithesen dienen überwiegend ästhetischen Zwecken, können aber auch die Funktion eines defekten oder fehlenden Körperteils übernehmen. So kann eine Ohrepithese das Richtungshören verbessern oder eine Brille das Tragen eines Luftleitungshörgerätes ermöglichen Albrektsson (1985),Klein (1999),Tjellström et al. (1981). Klein entwickelte für Patienten mit einseitigem Augenverlust eine Orbita-Epithese, die einen zum gesunden Lid synchronen Lidschlag ermöglicht Klein et al. (1999b),Klein (2001). Hierdurch wird eine noch größere Nähe der Epithese zum natürlichen Erscheinungsbild erzielt.

Abb. 1: a) periorbitale implantatfixierte Magnete, b) eingegliederte Orbitaepithese

Das Problem der Fixierung solcher Epithesen wurde früher durch Aufkleben (Cosmesil ®) oder durch Befestigung an einer Brille gelöst. Heute jedoch werden diese mittels Magneten oder Stegen an knocheninserierten Implantaten befestigt. Dies gewährleistet einen sicheren bzw. verrutschfesten Halt Parel et al. (1986),Parel und Tjellström (1991).

BRÅNEMARK, der den Begriff der Osseointegration prägte, wies eine grundsätzliche Überlegenheit der osseointegrierten gegenüber den weichgewebsverankerten Implantaten nach Brånemark und Albrektsson (1982).

Eine Epithese wird von einem Magneten oder einem Steg getragen. Diese sind ihrerseits über eine Distanzhülse mit der Implantatschraube verbunden (Abb. 2),


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Tjellström (1989 a),Tjellström (1989). Die Fa. Steco-System-Technik entwickelte ein spezielles Magnetabutment, bei dem beide Teile fest miteinander verbunden sind. Der Magnet ist vollständig titangekapselt, die Brånemark-Distanzhülsen bestehen aus Reintitan (Schraubenimplantate/ Fa. Entific Medical Systems, Fa. Straumann etc.). Beide Konstruktionselemente unterliegen jeweils spezifischen Fragenstellungen: steht auf Ebene der knöchernen Verankerung die Problematik der Osseointegration im Vordergrund, so interessieren auf dem Niveau der Hautdurchleitung vor allem die Wechselwirkungen zwischen Weichgewebe und Implantatoberfläche.

Abb. 2: Distanzhülse mit Implantatschraube

Während eine feste und reizfreie ossäre Integration des alloplastischen Implantates erreicht und unter funktioneller Beanspruchung aufrechterhalten werden kann Albrektsson et al. (1981),Brånemark et al. (1969),Brånemark et al. (1970), entsteht jedoch durch die Art dieser Epithesenverankerung im Körpergewebe eine neuerliche Problematik: die der ungenügenden Weichgewebeintegration des Implantats. Einerseits soll die Implantatschraube in erster Linie eine sichere Fixierung und Belastungsstabilität gewährleisten, andererseits wird auf Ebene der Haut eine zuverlässige Gewebe-Implantat-Versiegelung zur Vermeidung perkutaner Entzündungen angestrebt. Eine solche Implantatversiegelung konnte bisher nicht befriedigend erzielt werden. Zahlreiche Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Implantatintegration in das umgebende Gewebe mittels Modifikationen der Werkstoffoberfläche verbessert werden kann.


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1.3  Hautdurchleitungen - perkutane Implantate

In der klinischen und experimentellen Medizin werden Hautdurchleitungen zu therapeutischen und diagnostischen Zwecken eingesetzt. Als gemeinsames Charakteristikum penetrieren diese die Haut durch einen chirurgisch bzw. iatrogen geschaffenen Defekt. Die intakte Haut schützt den Organismus vor Keiminvasion. Durch das Einbringen perkutaner Implantate wird diese Schutzfunktion lokal durchbrochen. Das sekundäre Einwirken mechanischer Kräfte beeinträchtigt das periimplantäre Gewebe zusätzlich.

Nach Große-Siestrup ist „eine Hautdurchleitung (percutaneous device) ein künstlicher Körper aus einem Biomaterial, der iatrogen durch die äußere Haut in den menschlichen oder tierischen Körper geleitet wird“ Große-Siestrup (1998),Recum (1984),Recum und Park (1981). In diesem Sinne sind auch Zahnimplantate künstliche Hautdurchleitungen.

Anwendungsgebiete für Hautdurchleitungen sind Katheter zur Infusionstherapie und zur Kontrolle des Blutdruckes, Sonden zur Messung physiologischer Parameter, Kabel zur Überwachung elektrischer Signale, Drainagen zur Ableitung von Flüssigkeitsansammlungen und Sekreten, Fixierungsvorrichtungen zur externen Stabilisierung von Knochen, Tuben zur Mittelohr- und Nebenhöhlendrainage oder -belüftung, Kornea-implantate sowie Schrauben zur Verankerung von Epithesen.

Die Linie, an der keimhaltige Luft, durchtrennte Haut und Unterhaut sowie Implantat-oberfläche zusammentreffen, wird Dreiphasenlinie (Abb. 3) genannt Große-Siestrup (1998). Die dauerhafte Unterbrechung des Integuments an der Dreiphasenlinie verhindert einen zuverlässigen und beständig keimdichten Verschluss. Solange wie eine Integration der künstlichen Hautdurchleitung in das periimplantäre Gewebe nur ungenügend gelingt, besteht die Gefahr einer Infektion an dieser Stelle – Exit-site-Infektion (ESI) oder Austrittsstelleninfektion (ASI).

Abb. 3: Dreiphasenlienie


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Hautdurchleitungen werden vom Körper als unerwünschte Fremdkörper betrachtet und daher mit einer entsprechenden Reaktion beantwortet, mit dem Ziel, diese abzustoßen, zu entgiften oder einzukapseln, um so die schädlichen Wirkungen auf das Gewebe zu beseitigen oder wenigstens zu minimieren Coleman et al. (1974). Biomaterialien entfachen an ihrer Kontaktfläche zum Umgebungsgewebe eine komplexe Gewebe-Interface-Interaktion, die zur Freisetzung von chemotaktischen Mediatoren und Wachstumsfaktoren führt, welche wiederum ihrerseits eine Entzündungsreaktion an der Kontaktfläche zum Implantat hervorrufen und aufrechterhalten Ziats et al. (1988).

Mit der Schaffung einer dauerhaft perkutanen Situation wird nach Nühlen eine latente Entzündungssituation geschaffen, die eine Abheilung verhindert (Abb. 4). Infolgedessen kann nur ein Gleichgewichtszustand zwischen Heilung und Irritation erreicht werden Nühlen und Große-Siestrup (1992). Tatsächlich sind rezidivierende, periimplantäre Entzündungen ein typisches Problem extraoraler Titanimplantate, die zur Implantatabstoßung (Extrusion) führen können Holgers et al. (1992).

Abb. 4: Periimplantäre Entzündung an einem transkutanen Implantat mit daran befestigtem Steg

Große-Siestrup konnte anhand der histologischen Untersuchung einer natürlich vorkommenden Hautdurchleitung, dem Caninus vom Hirscheber (Babyrussa babyrussa), aufzeigen, dass trotz massiven Keimvorkommens in der Dreiphasenlinie eine entzündungsfreie Hautdurchleitung ohne gewebliche Irritation möglich ist. Die Verankerung in der bis unter die Haut reichenden Knochenscheide und die auf dem Vorderschädel perifokal des perkutanen Zahnes unverschiebliche Haut sind Charakteristika, die auch für das Design künstlicher Hautdurchleitungen genutzt werden können Große-Siestrup (1998). Es handelt sich hier um eine natürliche, permanente, vollständig infektionsfreie und reizlose Hautdurchleitung Knabe et al. (1995).


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Dahingegen wird beim Menschen eine gesteigerte lokale Immunantwort selbst bei klinisch infektionsfreien Hautdurchleitungen gefunden Holgers et al. (1995).

Während das gingivale Epithel die Fähigkeit besitzt, am Zahnschmelz bzw. an einem enoralen dentalen Titanimplantat zu inserieren, entsteht zwischen extraoralem Epithel und der glatt polierten Titanoberfläche der Distanzhülse keine dichte Versiegelung Gould et al. (1981),Holgers (1994). Allerdings gelang es Große-Siestrup einmalig im Tiermodell bei Titanimplantaten (Ti6AI4V), eine in der Literatur (außer von Jansen bei Hydroxylapatit-Implantaten Jansen et al. (1990a) noch nicht beschriebene Haftung der Epidermis ohne Tiefenwachstum und ein Anhaften des subepithelialen Bindegewebes an der Implantatoberfläche zu erzielen Große-Siestrup (1998).

Nach von Recum sind die wichtigsten Faktoren für einen Misserfolg von Hautdurchleitungen: 1. die ungenügende Biokompatibilität des Implantatmaterials, 2. die mechanische Irritation an der Grenzfläche zwischen Implantat und Gewebe und schließlich 3. die Besonderheiten der epidermalen Heilung Recum und Park (1981). Die physiologischen Vorgänge bei der Wundheilung führen insbesondere in der Epidermis zur Abstoßungsreaktion mit dem Ziel eines Verschlusses der Hautläsion.

1.4 Haut und Bindegewebe

Das Integument zeigt einen dreischichtigen Aufbau: 1. Epidermis, 2. Dermis oder Korium und 3. Subkutis oder Hypodermis. Ferner finden sich in der Haut eine Reihe von Anhangsgebilden wie Haare, Nägel, ekrine und apokrine Schweißdrüsen, Talgdrüsen, welche sämtlich epidermale Einstülpungen darstellen und bis in die Subkutis hineinreichen.

Die Epidermis besteht aus zwei unterschiedlichen Zelltypen, Keratinozyten und dendritischen Zellen (überwiegend Melanozyten). Die Keratinozyten sind in vier Schichten angeordnet, der Basalzellschicht, dem Stratum squamosum, dem Stratum granulosum und corneum. Zwischen Letzteren findet sich in einigen Körperregionen, z.B. palmar und plantar, eine zusätzliche Schicht: das Stratum lucidum.

Je vier flache Hornzellen bedecken eine Fläche, der im Basalzelllager einhundert schmale Zellen entsprechen Steigleder (1990). Die Basalzellschicht sitzt der Basallamina auf. Diese trennt die Epidermis von der Dermis und besteht aus Mukopolysacchariden und einem Netzwerk retikulärer Fasern. Über Hemidesmosomen


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haften die Basalzellen an der Basallamina Clark (1985),Gabbiani et al. (1978). Gut ausgebildete Hemidesmosomen kommen nur bei regelrecht adhärierenden Keratinozyten vor Carter (1965). Die Basalzellschicht ist größtenteils die epidermale Reproduktionszone.

Während der Zelldifferenzierung erfährt die vertikale Architektur der Haut einen fortschreitenden Strukturwandel. Als Besonderheit imponiert hierbei der epidermale Säulenaufbau (epidermal proliferating unit). Durch die Überlappung der jeweiligen Schichten und Interzellularbrücken, den Desmosomen, stehen diese Säulen untereinander in Verbindung Montagna und Parakkal (1974),Rook (1986). Die Desmosomen zeigen an der Innenseite der Zellmembran Verdichtungen, in die Tonofibrillen, welche die Zellgrenzen nicht überschreiten, inserieren. Die Epidermiszellen wandern jedoch nicht von einer Säule zur nächsten (Abb. 5).

Diesen Säulenformationen kommt die Aufgabe einer zirkulären, keimdichten Versiegelung im Bereich der Hautdurchleitungen zu, indem sie sich rings um den Hautdurchtrittskörper rechtwinklig anlagern Große-Siestrup (1998).

Die Kommunikation zwischen den benachbarten Säulen und die Steuerung der Zellproliferation unterliegen Besonderheiten der Zelladhäsion, die durch spezifische und unspezifische Proteine der Extrazellulärmatrix vermittelt werden Jauregui (1987). So können Implantate nach Beschichtung mit Makromolekülen der Extrazellulärmatrix (Kollagen (Typ I, Typ II und Typ III), Albuminen und Globulin) in unterschiedlichem Ausmaß als Adhäsionspartner für Hautzellen betrachtet werden Hoeft (1989),Kossowsky et al. (1987). Eine solche Beschichtung mit natürlich vorkommenden Proteinen wird als Priming bezeichnet Thiele (1983).

Abb. 5: epidermale Säule

Die Dermis besteht überwiegend aus kollagenem Bindegewebe, in welches mit Elastikafarbstoffen und Silber imprägnierbare Fasern (Vorstufen der elastischen und Kollagen-Fasern) eingelagert sind. Der ubiquitär vorkommende Fibroblast ist der Grundbaustein des Bindegewebes und imponiert als spindelförmige, an Bündeln


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kollagener Fasern ausgerichtete Zelle. Fibroblasten sezernieren Tropokollagen und Grundsubstanz und dienen der Aufrechterhaltung der extrazellulären Gewebekomponenten.

Obschon Epidermis und Dermis strukturell erhebliche Unterschiede aufweisen, sind beide Komponenten voneinander abhängig und funktionieren als ein einheitliches Gewebe. Es konnte gezeigt werden, dass isolierte Epidermiszellen, die in Abwesenheit der Dermis kultiviert werden, ihre Säulenformation und die Fähigkeit zur Zellteilung verlieren. Nach Zugabe von dermalem Gewebe gewannen jedoch die Epidermiszellen diese Fähigkeiten zurück Breitkreutz et al. (1989),Recum und Park (1981).

Bindegewebe (connective tissue) ist im Allgemeinen relativ gering differenziert, kann jedoch in spezialisierteren Formen in Erscheinung treten, wobei die eine oder andere Gewebekomponente abhängig vom lokalen strukturellen oder metabolischen Bedarf überwiegen kann. Sämtliche Bindegewebszellen entstammen dem embryonalen Mesenchym, einem Netzwerk primitiver Sternzellen, und besitzen die Fähigkeit zu verschiedenartiger Ausdifferenzierung in Abhängigkeit lokaler Bedingungen. Man nimmt an, dass eine geringe Zahl mesenchymaler Zellen vorzugsweise im Endothel kleinster Blutgefäße des adulten Bindegewebes persistiert. Dort können diese bedarfsweise in die oben angeführten Zellspezies ausdifferenzieren Bereiter-Hahn et al. (1984-86),Montagna (1971).

Bei Transplantationsexperimenten mit Cross-Rekombinanten konnte gezeigt werden, dass das zugrunde liegende Mesenchym sowohl instruktive als auch permissive Einflüsse auf die Morphogenese und Zelldifferenzierung des ausgereiften Epithels ausübt Cunha et al. (1983),Fusenig (1992),Mackenzie et al. (1989).

1.5 Wundheilung und Gewebereaktion

Wundheilung kann als Defektverschluss durch Ausbildung einer Narbe mit anschließender Epithelisierung verstanden werden. Bei einem Heilungsvorgang mit einem Fremdkörper wird der Raum zwischen Implantat und Gewebe mit Blut ausgefüllt und ein Geflecht aus Fibrin ausgebildet. Plasmaproteine adsorbieren an der Implantatoberfläche. Fibroblasten und Makrophagen werden aktiviert. Das sich um das Implantat entwickelnde Granulationsgewebe wird von Blutgefäßen durchwachsen. Trotz ungestörter Wundheilung verzögert sich dieser Prozess um zwei bis vier Wochen [Seite 9↓]gegenüber einer Abheilung ohne Fremdkörpereinschluss Williams (1981). Durch lang andauernde Wechselwirkungen mit dem Umgebungsgewebe (Korrosion, Materialabrieb und Materialzerstörung) kann das Implantat zu einem chronischen Infektherd werden.

Bei Organverletzungen werden die Fibroblasten des Stromas stimuliert, proliferieren und besiedeln den Gewebedefekt, wo sie schließlich reichlich Kollagen ablagern und eine fibröse Narbe ausbilden. Gemeinsam mit den Keratinozyten beteiligen sich die Fibroblasten an der Neusynthese der Basallamina. Während der natürlichen Wundheilung adhärieren die Keratinozyten mittels verschiedener Integrine ihrer Membranen an der Basalmembran.

Die während der Wundheilung aktiven Zellen unterliegen morphologischen Veränderungen und zeigen eine wachsende synthetische Aktivität. Es kommt zur Veränderung der Keratinozytenmorphologie, wobei die Desmosomen und Hemidesmosomen aufgelöst werden (Abb. 6). Auch die Tonofilamente werden retrahiert und in der Zellperipherie entstehen zytoplasmatische Aktinfilamente Lodish et al. (1996). Chemotaxis, Lokomotion Weiss (1964), Migration, Zellbewegung und Verdauung sind die zu beobachtenden Vorgänge. Diese Prozesse unterliegen sowohl einer Kontaktführung (contact guidance) seitens beteiligter Strukturen als auch spezifischen Zell-Matrix-Interaktionen.

Abb. 6: Fibroblast (der Pfeil weist in die Bewegungsrichtung);
aus: H.Lodish et al., Molekulare Zellbiologie, de Gruyter, 1994

Bereits wenige Stunden nach einer Hautläsion beginnt die Migration der Epidermiszellen vom Wundrand her über die Defektzone Winter (1962). Die Migration der Zellen wird wesentlich von der Zusammensetzung der Matrixproteine beeinflusst. Während Fibronektin, Kollagen I, IV und V die Zellmigration stimulieren O`Keefe et al. (1985), wird diese von Laminin gehemmt Woodley et al. (1988). Auch das unter den Zellen liegende Substrat beeinflusst den Integrin-vermittelten Funktionswechsel zwischen Bewegung und Haftung Guo et al. (1990).

Hinsichtlich perkutaner Vorrichtungen (Abutments) sind folgende Besonderheiten der Wundheilung von Bedeutung Recum und Park (1981):

1.6 Werkstoffe

Nach Williams sind „Biomaterialien... Werkstoffe, die in der Human-, Zahn-, und Veterinärmedizin oder pharmazeutisch angewandt werden und die in unmittelbaren Kontakt mit dem Körpergewebe gelangen und gewöhnlich (jedoch nicht ausschließlich) in dieses implantiert werden“ Williams (1987),Wokalek (1988).

Die Wechselwirkungen zwischen lebenden und nicht lebenden Systemen bieten die Grundlage für die Termini „Biomaterial, bioaktives Material und GewebebindungGross (1993). Biowerkstoffe lassen sich nach unterschiedlichen Kriterien klassifizieren. [Seite 11↓]Williams nahm eine Einteilung der Biomaterialien anhand ihrer klinischen und zeitlichen Verwendung vor Williams (1976). Hierbei unterschied er folgende vier Kategorien:

Andere Einteilungen von Biomaterialien berücksichtigen ihre chemische Zusammensetzung Helmus und Hubbell (1993).

Die zur Verankerung extra- und intraoraler Implantate standardmäßig verwendeten, polierten Brånemark-Abutments (Distanzhülsen) bestehen aus Reintitan. Zur Materialoptimierung werden die Oberflächen mittels Kugelstrahlen verdichtet, wodurch die Oberflächendruckspannungen erhöht werden. Dies führt zu verbesserter Materialfestigkeit. Die Distanzhülsen sind diskret überdreht und zeigen daher eine Riefung (Ergebnis einer Materialstudie an der Technischen Universität Berlin).

Titan weist an seiner Oberfläche eine typische Abfolge von Oxidation und Hydrolyse auf. Infolge der niedrigen Bindungsenthalpie von TiO2 ist Titan stets von einem Oxidbelag bedeckt (Abb. 7). Bei Feuchtigkeitskontakt brechen diese Oberflächenbindungen auf und es entsteht eine Hydroxylionenoberfläche.

Abb. 7: Abfolge von Oxidation und Hydrolyse auf einer Titanoberfläche


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Titan gilt als gut bioverträglich und weist eine gute Resistenz gegen Korrosion auf Albrektsson et al. (1983). Als Implantatwerkstoff besitzt Titan im Verbund mit Knochen offensichtlich günstige Oberflächeneigenschaften, im Bereich der Haut respektive des Weichgewebes gelingt die Integration des Titan-Implantats in das umgebende Weichgewebe jedoch nur mangelhaft.

1.7 Biokompatibilität und –funktionalität

Als Folge des sehr unterschiedlichen Einsatzes anders- oder gleichartiger Werkstoffe zwischen den verschiedenen medizinischen Fachrichtungen wurde in der Vergangenheit der Terminus „Biomaterial“ uneinheitlich definiert. Die Europäische Gesellschaft für Biomaterialien legte 1991 auf der Zweiten Consensus Conference folgende Definition fest: „Ein Biomaterialist ein Material, das mit biologischen Systemen ein Interface (Kontaktfläche) bilden soll, um Gewebe, Organe oder Körperfunktionen zu bewerten, zu behandeln, zu verstärken oder zu ersetzen (a material intended to interface with biological systems to evaluate, treat, augment or replace any tissue, organ or function of the body)” Williams (1987),Williams (1992).

Bei dieser Definition steht allerdings die „Biofunktionalität“ im Vordergrund, wohingegen die Biokompatibilität eines Werkstoffes von vorrangiger Bedeutung ist. Der Begriff Biokompatibilität bezeichnet die Eigenschaft eines Implantates, bei seiner Anwendung eine angemessene Antwort des Empfängers hervorzurufen Remes und Williams (1992).

J. Black nahm 1991 auf der Zweiten Consensus Conference der Europäischen Gesellschaft für Biomaterialien eine Einteilung von Biomaterialien anhand der geschichtlichen Entwicklung bezüglich Bewertung und Anforderungen an derartige Werkstoffe vor Black (1992). Demnach bestand in der Anfangsphase die Forderung nach „inerten“ Materialien, welche nicht toxisch sind, für die Dauer ihres Einsatzes unverändert (inert) bleiben und keine Immunantwort im Wirtsorganismus hervorrufen. Angesichts der Tatsache, dass kein Biowerkstoff einer solchen Forderung gänzlich genügen kann, rückte der Begriff der „Biokompatibilität“ in den Blickpunkt des Interesses.

In letzter Zeit nun richtet sich das Augenmerk auf sog. „lebensfähige“ Biomaterialien (interaktive Biomaterialien), die aus vitalen und avitalen Komponenten bestehen. Die Implantat-Wirt-Beziehungen werden seither eingehender analysiert, wobei nach [Seite 13↓]Substanzen gesucht wird, die das Biosystem selbst produziert - beim Patienten beispielsweise unter Zuhilfenahme von in-vitro-Zellkulturen. Vermutlich lässt sich durch Hydrogelbeschichtung von Implantatoberflächen eine verbesserte Implantat-Gewebe-Integration erreichen. Hierbei kann Gewebeflüssigkeit in das Implantat penetrieren, wodurch der Fremdkörper für das umgebende Biosystem undefinierbarer erscheint Bakker et al. (1988),Blitterswijk et al. (1991).

Hinsichtlich der Anforderungen an ein Biomaterial werden eine Struktur- von einer Oberflächenverträglichkeit unterschieden. Die Strukturverträglichkeit beschreibt die Anpassung aller auf der Materialstruktur beruhenden Eigenschaften an das Biosystem bzw. die Übertragung von Kräften. Demgegenüber charakterisiert die Oberflächenkompatibilität eine Anpassung der Eigenschaften einer Implantatoberfläche an die nächstbenachbarten Zellen Schmidt (1999),Wintermantel et al. (1999). Die Oberfläche ist stets biologisch reaktiv und grundsätzlich anders als ihr Kern.

Das Design und die Auswahl eines speziellen Biomaterials wird in Abhängigkeit von der Betrachtungsweise, ob medizinisch oder naturwissenschaftlich, und im Hinblick auf seine Anwendung bestimmt: Während beispielsweise im Bereich der Haut Materialeigenschaften gefordert werden, die eine gute Anhaftung der Zellen ermöglichen, sollen sich dahingegen bei intravaskulären Kathetern keine Zellen anlagern Helmus und Hubbell (1993).

Die vielfältigen Wechselwirkungen zwischen Fremdmaterial und Biosystem unter Einbeziehung des Immunsystems werden folglich unter dem Begriff Biokompatibilität subsummiert Klinkmann und Falkenhagen (1989). Wiederholt wurde postuliert, dass dieselbe Immunantwort, mit der sich der Körper gegen fremde Organismen verteidigt, auch durch Biomaterialien hervorgerufen werden kann. Biomaterialien sind jedoch weder lebende noch nicht lebende Organismen, weshalb die Gewebeantwort auf Biomaterialien nicht eindeutig diesen natürlichen Abwehrmechanismen entsprechen muss. Jedoch können diese Abwehrmechanismen verschiedene Komponenten und Prozesse des Immunsystems in Gang setzen, die mit dem Implantat wechselwirken Remes und Williams (1992). Zellen und Mediatoren des Immunsystems können regelmäßig im Umgebungsgewebe von Implantaten nachgewiesen werden Holgers et al. (1992). Diese Agenzien haben wesentlichen Einfluss auf die Bioverträglichkeit und –funktionalität und damit auf die Lebensdauer von Implantaten.


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1.8  Oberflächentopographie

Die Mikrotextur von Fremdkörperoberflächen beeinflusst entscheidend das Wachstums- und Adhäsionsverhalten von Zellen und folglich auch die Integration eines Implantates in das Umgebungsgewebe. Spezifische Oberflächencharakteristika, insbesondere solcher Werkstoffe, die keine oder eine nur geringe biologische Aktivität entfalten, bestimmen die Gewebeantwort Recum et al. (1996).

Harrison beschrieb im Jahre 1911 erstmals die Bedeutung der Oberflächentopographie, die zu einem Orientierungseffekt bei adhärenten Zellen führt Harrison (1911). Er kultivierte verschiedene Zellspezies auf Spinnweben und beobachtete, dass Bewegung, Form und Anordnung der Zellen von diesem Oberflächenmuster beeinflusst wurden. In weiteren Experimenten analysierte Weiss, der den Begriff der Kontaktführung („contact guidance“) einführte, die Zellreaktion auf einem fibrillären Exudat und konnte eine Ausrichtung der Zellen entlang der Fasern nachweisen. Er folgerte daraus, es müsse ein submikroskopisches Exudat für dieses Zellverhalten verantwortlich sein Weiss (1934),Weiss (1945). Erst 1976 konnten Dunn und Heath das Postulat eines submikroskopischen Exudats widerlegen Dunn und Heath (1976).

Fibroblasten und Epithelzellen sind in der Lage, sich an subzellulären Strukturen einer Werkstoffoberfläche auszurichten Curtis und Clark (1990). Auf gerillten Oberflächen, insbesondere auf Texturen im Mikrometerbereich, zeigen Fibroblasten das Phänomen der Kontaktführung Singhvi et al. (1994). Dies bedeutet, dass sich die Zellen in Richtung der Rillen orientieren und ausbreiten Walboomers et al. (1999). Eine erste Erklärung hierfür könnte der innige Kontakt zwischen Zelle und Substrat via fokale Adhäsionen sein Walboomers et al. (1998). Transmissions-elektronenmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass fokale Adhäsionen an den Kämmen der Rillen anzubinden und sich an diesen auszurichten vermochten. In diesen Studien fanden sich keine Unterschiede bezüglich des gemessenen Grades der Zellorientierung innerhalb verschiedener Rinnen. Allerdings lagen die auf 1 bis 2µm großen Rillen kultivierten Fibroblasten auf den Kämmen, während bei 5 bis 10µm durchmessenden Rillen die Zellen in die Rillen hinabzusteigen schienen. Walboomers et al. folgerten aus ihren Beobachtungen, dass das Zusammenbrechen von Zellformationen und die Anordnung fibröser, zellulärer Komponenten, insbesondere der Filopodien, wesentlich von den Mikrorillen beeinflusst werden.


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Clark und Mitarbeiter wiesen nach, dass auf gerillten Oberflächen das Ausmaß der Zellreaktionen mit der Rillentiefe und -breite und vermutlich auch mit der Anzahl der angrenzenden Rillen korreliert Clark et al. (1990). Schon eine Rillentiefe von 130nm an einer Oberfläche genügte, um eine Ausrichtung der Zelle hervorzurufen Clark et al. (1991). In verschiedenen Experimenten mit Schweinehautepithelzellen und Gingivaexplantaten wies auch Brunette eine Zellorientierung auf Oberflächen mit Rillenmustern nach Brunette (1986). Bei weiteren Experimenten mit humanen gingivalen Fibroblasten zeigte sich eine strenge Orientierung zur Längsachse eines subzellulären Rillenmusters Meyle et al. (1994). Polanski et al. dokumentierten, dass sich die Zellen an Oberflächen mit 1µm durchmessenden Poren anheften und in diese Membranfortsätze vorschieben können Polanski et al. (1984). Fibroblasten und Epithelzellen orientieren sich nicht nur an Oberflächenkonturen, sondern passen sich strukturierten Substraten in vitro und in vivo an Meyle et al. (1991). Die Ursachen für dieses Verhalten sind nicht bekannt.

Das Phänomen der Anpassung an die Oberflächentopographie ruft höchstwahrscheinlich die Ausrichtung der gesamten Zelle hervor und kann möglicherweise zur gezielten mikromechanischen Verankerung permuköser, intraoraler Implantate genutzt werden Meyle et al. (1994).

Als fokale Adhäsionspunkte werden harte, rechtwinklige Strukturen bis zu einer Größe von 10µm betrachtet Burridge et al. (1988). Falls die Rillen kleinere Ausmaße haben, sind die fokalen Adhäsionspunkte einzig in der Lage, sich auf den Kämmen ausgerichtet selbst zu berühren. Sobald die fokalen Adhäsionen ausgerichtet sind, können sich Aktinfilamente (Vinculin) und somit auch die gesamte Zelle daran orientieren Dunn und Brown (1986),Ohara und Buck (1979).

Chehroudi et al. stellten in Tests mit horizontal und vertikal gerillten Oberflächen eine epitheliale Wachstumshemmung auf den horizontal gerillten fest, während es auf den vertikal gerillten zu gesteigertem Wachstum der Epithelzellen kam. Bei diesen Untersuchungen überbrückten die Epithelzellen 22µm tiefe Rillen und schienen an ihrer Fortbewegung durch die an der Implantatoberfläche haftenden Fibroblasten gehindert zu werden. Im Gegensatz dazu wurde das epitheliale Wachstum an den flacheren, horizontalen Rillen durch Kontaktführung behindert, da hier keine orientierte Fibroblastenhaftung an der Implantatoberfläche erkennbar war Chehroudi et al. (1990). Allerdings unterliegt die Orientierungsreaktion der Zellen einer recht großen Zufallskomponente, insbesondere bei abgeflachten Furchen Clark et al. (1990).


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Abb. 8: Schemazeichnung eines Fibroblasten auf mikrotexturierter Oberfläche:

1) Längsachse der Zelle in Beziehung zur Richtung der Rillen,
2) Längsachse der Aktinfilamente in Beziehung zur Richtung der Rillen,
3) Richtung der fokalen Adhäsionen in Beziehung zur Richtung der Rillen,
4) Position der fokalen Adhäsionen in Beziehung zum Substratmuster (nach Walboomers et. al. 1998).

Allerdings kommen verschiedene Analysen des Orientierungsgrades von Zellen an Oberflächen zu teilweise erheblich unterschiedlichen Ergebnissen. Clark et al. schlugen daher vor, Zellen einzig dann als orientiert zu betrachten, wenn die Längsachse der Zellen in einem Winkel von 0–10° zur Längsachse der Rillen verläuft Clark et al. (1990). Null Grad gelten im Allgemeinen als perfekte Zellausrichtung, wobei die mittlere Zellausrichtung zugrunde gelegt wird (Abb. 8). In den meisten Fällen ist die Zellorientierung derart offensichtlich und ausgeprägt, dass die Zellen einzig zwei Pseudopodien an ihren einander gegenüberliegenden Polen ausbilden Curtis und Wilkinson (1997).

Des Weiteren bedingen Oberflächenmerkmale den Grad der Benetzbarkeit (wettability) bzw. die Oberflächenspannung  (dyn/cm (1dyn=10-5N)) einer Werkstoffoberfläche Baier und Meyer (1988). Ganz sicher besteht eine Korrelation zwischen kritischer Oberflächenspannung und der Fähigkeit einer Zelloberfläche, die Zelladhäsion zu unterstützen (Abb. 9). Beispielsweise werden keine Blutplättchen abgeschieden an Materialien, die dem Blut ausgesetzt sind, sobald die Oberflächenspannung auf Werte zwischen 20-30 dyn cm –1 abfällt;Zelladhäsion und -ausbreitung befinden sich dann auf einem Minimum Jauregui (1987).

Abb. 9: Beziehung zwischen der Oberflächenbenetzung, dem Kontaktwinkel (θ), der Oberflächenspannung (γ) des Substrats (S) u. der Flüssigkeit (L) sowie der kritischen Oberflächenspannung (C)


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Ist die Oberflächenspannung eines Festkörpers (σ s) größer als die Summe aus Grenzflächenspannung (γs,f) und Oberflächenspannung der Flüssigkeit (σ f), so beträgt der Kontaktwinkel (ϑ) Null, d.h. die Materialoberfläche ist komplett benetzbar.

Baier und Mitarbeiter untersuchten glatte Implantatoberflächen mit unterschiedlichen Oberflächenspannungen und konnten an Oberflächen mit hoher Energie einen dreifachen Anstieg von fibroblastisch-fibrozytischen Zellen an den zuvor peinlichst gereinigten Implantaten nachweisen. Diese Zellen zeigten eine abgeflachte Gestalt und produzierten zähe Bandstrukturen, die durch eine dünne, eiweißreiche voradsorbierte Membran verliefen. Im Gegensatz dazu waren die Implantate mit niedriger Oberflächenspannung, wie für dentale Implantate typisch, von einer zellarmen, nicht haftenden fibrösen Kapsel eingemauert Baier et al. (1984).

Die Arbeitsgruppe um DEN BRABER untersuchte silikonbeschichtete glatte und gerillte Oberflächen, die mit UV-Licht bestrahlt wurden. Hierdurch wurde die Oberflächenenergie und vermutlich auch die Proteinadsorption beeinträchtigt. Den Braber kam zu dem Schluss, dass physikochemische Parameter wie Oberflächenenergie und Oberflächenspannung (wettability) zwar das Zellwachstum beeinflussen, jedoch keinen messbaren Einfluss auf Zellform und -orientierung an mikrostrukturierten Oberflächen ausüben den Braber et al. (1995). Diese Ergebnisse deuten an, dass die Oberflächenchemie bei topographischen Zellphänomenen eine nur untergeordnete Rolle spielen Curtis und Wilkinson (1997). Entscheidende Einflussgrößen für die Zellorientierung sind vielmehr Tiefe und Breite der Rillenmuster Weiss (1945).

Die Frage, ob Zellen mehr auf chemische denn auf topographische Signale bzw. Reize reagieren, ist eine oft gestellte Frage. Britland und Kollegen konnten in Untersuchungen mit Laminin als chemischem Effektor an Oberflächen nachweisen, dass Zellen bei einer Rillentiefe von 500nm(10-9m) oder mehr überwiegend auf topographische Reize reagieren, wohingegen bei geringerer Rillentiefe der chemische den topographischen Aktivierungsreiz überlagert. Bei einer Rillentiefe von 5 pm(10-12m) machte der chemische Reiz auf die Zellen 80% und der topographische nur noch 7% aus Britland et al. (1992),Britland et al. (1992).

Curtis und Mitarbeiter erfanden eine Art Falztechnik, mit der sie äußerst kleine Areale chemisch unterschiedlich behandelter Substanzen auf einer Zelle untersuchen konnten. Obschon die chemischen Reize die Zellen zu vermehrter Neuritenbildung anregten, [Seite 18↓]führten sie nicht zu polarisierter Ausdehnung oder anderen erkennbaren Zellreaktionen, die topographisch ausgerichteten Reaktionen entsprachen. Jedoch musste der vermehrten Adhäsion und Ausbreitung der Zellen ein Aktivierungsfaktor seitens der Kontaktstelle an der Implantatoberfläche zugeschrieben werden, welcher eine Fibronektin-unabhängige Adhäsion ermöglichte Curtis et al. (1992).

Tab. 1: Zur Oberflächenmodifikation geeignete Werkstoffe Curtis und Wilkinson (1997):

Elemente:

Anorganische Verbindungen:

Polymere:

Gold

Silikon

Polymethylmethacrylate

Titan

Lithiumniobate

Silikone

Silikon (oxidierte Oberflächen)

Silikonnitrit

Epoxy (nicht spezifiziert)

Karbon
(Diamante und diamantartige Materialien)

 

Polydioxanone

  

Nylon

  

Zelluloseazetat

  

Polyimide

  

Kollagen

  

Fibrin

Das Zytoskelett ist nicht statisch, sondern zeigt eine dynamische Struktur Banes et al. (1995). Äußere Kräfte werden über die fokalen Adhäsionspunkte an das Zytoskelett weitergeleitet. Die Zellen streben hierbei einen Zustand an, in welchem sich innere und äußere Kräfte in einem für die Zelldifferenzierung günstigen Gleichgewicht befinden Ingber (1993),Ingber (1994). Auf mikrogerillten Substanzen kultivierte Zellen können Kraftmustern ausgesetzt werden, in welchen das Gleichgewicht einwirkender Kräfte ausgerichtete bzw. orientierte Zellformen induziert.

1.9 Zelladhäsion an azellulärer und zellulärer Materie

Die Integrität der Gewebe, die Platzierung der einzelnen Zellen an der richtigen Position während der Embryogenese und die bakterielle Besiedlung werden wesentlich von Adhäsionsphänomenen bestimmt Grinnel (1978). Die Charakterisierung von Rezeptoren für die Adhäsion der Zelloberflächen ist ein wichtiges Hilfsmittel, um unterschiedliche Bedingungen, welche die Zelladhäsion beeinflussen, zu untersuchen. Serum oder Gewebeproteine unterstützen nicht bloß passiv den Adhäsionsprozess, vielmehr besitzen sie Areale, mit denen sie nach Art einer AntigenAntikörper oder Enzym-Substrat-Bindung an spezifischen Oberflächenrezeptoren der Zellen andocken können.


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Die Zelloberflächen bestehen zum Teil aus Proteinen, was vermuten lässt, dass Zelladhäsionen überwiegend über Protein-Protein-Interaktionen zustande kommen Curtis und Forrester (1984),Curtis und Forrester (1984). Die aktive Zelladhäsion an extrazellulären Matrixproteinen oder an verschiedenen Substraten wird durch Rezeptoren der Integrinfamilie vermittelt Desmouliere und Gabbiani (1996).

Integrine (Abb. 10) sind heterodimere Zelloberflächenrezeptoren, die eine Verbindung zu Bestandteilen der extrazellulären Matrix herstellen können Ruoslahti (1991) und als Signalvermittler bei Migrationsprozessen agieren Scharffetter-Kochanek et al. (1992).

Abb. 10: Integrin; aus: Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie, B. Alberts et al. 1999

Daneben kann auch eine passive Zelladhäsion in austrocknenden Wundflächen auftreten. Diese ist zum Teil das Ergebnis einer Proteinkonzentrierung z.B. an der Grenzfläche Verband/ Wunde, wo eine Art visköser Leim, der die Anhaftung verursacht, entsteht Scales und Winter (1961).

Haftungen zwischen Zellen treten immer dann auf, wenn ein Zellkontakt hergestellt ist und zwei einander gegenüberliegende Zellareale dicht genug beieinander liegen. Dicht genug meint hierbei die einwirkenden Adhäsionskräfte. Es wird angenommen, dass bei Adhäsionsprozessen ein Gleichgewicht zwischen elektrostatischen Kräften, welche geladene Teilchen getrennt halten, und entgegenwirkenden van-der-Waal-Kräften besteht Weiss (1970). Die Adhäsionsarbeit ist die Differenz der je Flächeneinheit gewonnenen zur aufgewandten freien Energie. Sind die beiden in Kontakt gebrachten Körper miteinander identisch, dann entsteht keine neue Grenzfläche, und die hierbei gewonnene Energie wird als Kohäsionsarbeit bezeichnet.

Es werden überwiegend drei Formen der Bioadhäsion beobachtet Manly (1970):


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Die Oberflächentextur eines Implantats kann das Zellverhalten durch Adsorption eines extrazellulären Matrixproteins (ECM), welches von den Zellen produziert wird, beeinflussen. Nach diesem Adsorptionsvorgang können sich die Zellen an die adsorbierten ECM-Proteine anheften. Hierbei wird die Zusammensetzung und Anordnung der Zellen auf dieser Proteinschicht von den Oberflächenmerkmalen des jeweiligen Werkstoffes bestimmt Walboomers et al. (1998),Wintermantel et al. (1999). Es kann jedoch zu einem buchstäblichen Wettlauf zwischen erwünschten und unerwünschten Zellspezies kommen, da die ECM-Proteine wie das Kollagen nicht nur erwünschte, sondern auch unerwünschte Zellen zur Adhärenz stimulieren. So kann beispielsweise Fibronektin die Adhärenz von Staphylococcus aureus an Werkstoffoberflächen verstärken Gristina (1987) Holgers et al. (1994).

Das Ergebnis einer bakteriellen Oberflächenbesiedlung von Fremdkörpern ist die Bildung eines haftenden Films (Biofilm) An und Friedman (1998). Dieser konstituiert sich aus einer organischen Matrix, in welche die Bakterien eingebettet sind. Diese Calyx besteht aus einem Polysaccharid-Exopolymer, der von den Bakterien gebildet wird, wenngleich auch vom Wirtsgewebe produzierte Substanzen in der Umgebung der Organismen vorhanden sein können Tsiboulakis et al. (1999).

Organismen können Implantate besiedeln, wenn ihre Exopolymere mit den Oberflächen kompatibel sind. Gewöhnlich werden Adhäsionsvorgänge durch die vorher ablaufende Oberflächenadsorption organischer Substanzen gefördert. Ein Werkstoff ist in wässrigen Lösungen bereits nach wenigen Minuten von einer Proteinschicht, die als „Haftvermittler“ für die Zellen dienen können, überzogen Schmidt (1999). Bakterien sind jedoch auch in der Lage, ihre Anhaftungsstrategien an die spezifischen Besonderheiten einer Oberfläche anzupassen. Sobald eine bakterielle Besiedlung stattgefunden hat, sind weitere Bildung und Wachstum des bakteriellen Biofilms vom Material unabhängig. Dieser Biofilm schützt die Bakterien zusätzlich vor antimikrobiellen Substanzen. Die mikrobielle Anhaftung ist die Voraussetzung für eine Implantatentzündung.


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1.10  Radio frequency glow discharge

Eine Möglichkeit, die frühe Bildung eines solchen Biofilms zu verhindern, ist die Behandlung von Oberflächen mit der sog. „R adio- f requency- g low- d ischarge–“ (RFGD)–Methode Baier und Meyer (1988),Baier et al. (1984),Weiss (1964). Mit Hilfe dieses Verfahrens ist es nicht nur möglich, Implantatoberflächen zu sterilisieren und zu reinigen, sondern auch ihre Oberflächenenergie zu erhöhen, was zu verbesserter Adhäsivität der Werkstoffoberflächen führt.

Binon et al. stellten an dentalen Titanimplantaten, die mit dem RFGD-Verfahren vorbehandelt wurden, die dünnste Oxidschicht und die sauberste Oberfläche fest Binon et al. (1992). Baier et al. wiesen bei anorganischen Oberflächen, die mit der RFGD-Technik vorbehandelt wurden, eine verstärkte Fibroblastenadhäsion nach (Baier, Meyer et al. 1984). Ebenso konnten WAlboomers et al. in einer Studie des Adhäsionsverhaltens von Fibroblasten auf standardisierten Texturen mit unterschiedlichen chemischen Eigenschaften aufzeigen, dass es auf allen Werkstoffen, die mit dem RFGD-Verfahren vorbehandelt waren, zu einem exponentiellen Zellwachstum kam. Auf den nicht vorbehandelten Materialien kam es hingegen zu einer verzögerten Proliferation Walboomers et al. (1999).

Der Plasmazustand eines Gases wird als vierter Aggregatzustand bezeichnet Niedrig (1992). Er unterscheidet sich durch das Auftreten frei beweglicher Ladungsträger von den anderen drei Aggregatzuständen. Plasmen sind hochionisierte Gase, die sich als Gemisch von Neutralgas, Elektronengas, Ionengas, Gas angeregter Atome und Lichtquantengas aufteilen lassen. Das RFGD (Radio Frequency Glow Discharge) ist ein kaltes Plasma, das bei Zimmertemperatur und Unterdruck erzeugt werden kann. Typische Gastemperaturen liegen zwischen 25 und 60 Grad Celsius und einem Druck von 0,03 und 0,14 Pa Ratner et al. (1996). Durch den hochfrequenten Energieeintrag entsteht eine Elektronenlawine, die das verwendete Gas in den Plasmazustand überführt.

Es ist möglich, unterschiedliche Gase einzusetzen. Beim Plasmaätzen mit Argon, Neon, Stickstoff, Luft und Wasserdampf können folgende Reaktionen an der Materialoberfläche auftreten: 1.) Befreiung der Materialoberfläche von Verunreinigungen, 2.) Entfernung von Atomen und Molekülen an der Oberfläche, 3.) Entstehung von Quervernetzungen, 4.) Aufrauhung der Oberfläche, 5.) Bildung oder Oxidation reaktiver Gruppen und 6.) Erzeugung freier Radikale oder Peroxide an der Oberfläche.


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1.11  Vielschrittige Gestaltwandlung und kontaktinduzierte Zellspreitung

Die Zelladhäsion ist ein dynamischer Vorgang. Während des Adhäsionsvorganges vollzieht sich ein dramatischer, licht- und elektronenmikroskopisch nachweisbarer Wandel von einer runden bis zu einer flach ausgebreiteten Zellform (Abb. 11). Der Vorgang der Zellanhaftung vollzieht sich hierbei in mehreren, im Einzelnen und biochemisch unterscheidbaren Schritten, Multistep Paradigm genannt Grinnel (1978):

Abb. 11: Adhäsionsvorgang, aus Grinell: Cellular Adhesiveness and Extracellular Substrata (1978)


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Zur Ermöglichung der Zellbewegung muss sich ein neuer Teil der Zellmembran auf der Seite der Bewegungsrichtung mit dem Substrat verbinden, wobei Aktinfilamente des Zytoskeletts in dieses Kontaktelement einbezogen werden.

1.12 Vermeidungsstrategien von Implantatkomplikationen

Es existieren verschiedene prophylaktische Ansätze bei der Therapie und Werkstoffherstellung, welche die Häufigkeit periimplantärer Entzündungen reduzieren helfen:


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12.01.2005