Die Appendektomie ist eine der häufigsten Operationen im Kindesalter. Trotz der hohen Inzidenz der Appendizitis im klinischen Alltag ist es bisher nicht gelungen, die Ätiologie der Appendizitis aufzuklären.

Es wurden zur Entstehung der Appendizitis verschiedene Erklärungsmodelle postuliert. Diese Modelle werden auch heute noch kontrovers diskutiert.20

Die aktuelle Inzidenz der Appendizitis in Europa und Nordamerika ist mit durchschnittlich 100 pro 100.000 Personenjahre anzusetzen.53

Die Inzidenz der Appendizitis hat in Europa und den USA von 1970 bis 1986 ca. um 1 bis 3% pro Jahr abgenommen. Ab 1990 blieb sie konstant.53

Nach Addiss beträgt das Risiko in den USA im Laufe eines Lebens appendektomiert zu werden für Frauen 23% und für Männer 12%.

Bei 7% der Frauen und bei 9% der Männer wurde dabei eine Appendizitis diagnostiziert.2

Die Wahrscheinlichkeit an einer Appendizitis zu erkranken ist also hoch.

Die Appendizitis kann in jedem Alter vorkommen. Im Alter von 10 bis 19 Jahren wird ein signifikanter Inzidenzgipfel beobachtet, der doppelt bis vierfach über dem Durchschnitt anderer Altersgruppen liegt. Nach diesem Gipfel fällt die Inzidenz nahezu linear bis zum 40. Lebensjahr ab und pegelt sich auf einem konstanten Niveau ein.53

Die Appendizitis tritt bei Männern im Durchschnitt häufiger auf als bei Frauen. Das relative Risiko aus verschiedenen Inzidenzstudien variiert zwischen 1,18 und 1,97.53

Mehrere Studien zur Erfassung einer jahreszeitlichen Häufung der Appendizitis erbrachten unterschiedliche Ergebnisse, so dass keine eindeutige Evidenz für eine jahreszeitliche Häufung zu erbringen ist.2,14,46

Es konnte mehrfach eine familiäre Häufung der Appendizites beobachtet werden. Als mögliche Ursachen wurden gemeinsame Ernährungsgewohnheiten, genetische und immunologische Dispositionen sowie familiäre und anatomisch prädisponierende Veränderungen diskutiert.1,29,43

Die Bedeutung von ballaststoffarmer Nahrung wird in der Literatur kontrovers diskutiert.

Burkitt formulierte schon in den siebziger Jahren, dass ballaststoffarme Nahrung die Verweildauer des Stuhls im Darmverlängert. Der Stuhl ballaststoffarmer Nahrung sei fester und volumenärmer als Stuhl ballaststoffreicher Nahrung und benötige höhere intraluminale Drücke zur Entleerung.16

Diese Theorie wurde durch eine Studie bestätigt, in welcher Kinder, die ballaststoffarm ernährt wurden, chronische Verstopfungen erlitten.58

Einige Studien fanden einen geringeren Anteil an Ballaststoffen in der Nahrung von Patienten, die eine Appendizitis entwickelten gegenüber einer Kontrollgruppe.6,13

Andere Studien konnten diesen Unterschied in der Nahrungszusammensetzung nicht nachweisen.25, 52

Eine ballaststoffarme Nahrung verändert die bakterielle Flora im Gastrointestinaltrakt und fördert die Entstehung von Fäkolithen, die durch Obstruktion eine Appendizitis verursachen können.17,43

Beobachtungen, in denen die Inzidenz der Appendizitis bei Abnahme der ballaststoffreichen Ernährung durch zunehmende ökonomische Entwicklung bzw. Umsiedlung von ländlichen in industrialisierte Gebiete anstieg, stützten ebenfalls die Vermutung, dass durch die Ernährungsumstellung eine Appendizitis begünstigt wird.16,50

Allerdings gibt es auch Studien, die bei einer Zunahme der Inzidenz der Appendizitis in Afrika bei gleichbleibendem Gehalt der Nahrung an Ballaststoffen diesen Einfluss in Frage stellen.43,51

Trotz einiger Widersprüche häufen sich die Beobachtungen, dass ballaststoffarme Nahrung die Entwicklung einer Appendizitis begünstigt.

Für über 50 jährige Patienten wurde ein 6,5 fach höheres Risiko für eine Appendizitis bei Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) in einer Fallkontrollstudie beschrieben.19

Es gibt verschiedene mehr oder weniger anerkannte Hypothesen zur Entstehung der Appendizitis.

In tierexperimentellen Studien wurde bewiesen, dass eine komplette Obstruktion der Appendix zu einer Appendizitis führt. So folgte der kompletten Ligatur der Appendix im Experiment eine akute Appendizitis.26,43,55

Der allgemein angenommene Mechanismus der Entstehung der Appendizitis beruht auf einer Erhöhung des Innendruckes durch eine Obstruktion.

Der erhöhte Innendruck wirkt dem Perfusionsdruck entgegen, und es kommt zu einer Minderperfusion der Appendix, der eine Ischämie mit Gewebeschaden folgt.20

Durch den Gewebeschaden entstehen Eintrittspforten für die physiologischen Darmkeime. Sie können eine Appendizitis durch die verminderte immunologische Resistenz aufgrund der Minderperfusion auslösen.26,55

Gewöhnlich werden als Gründe für eine Obstruktion Fäkolithen, Fibrosen, lymphoide Hyperplasien oder Fremdkörper aufgezählt.56

Einige Studien weisen darauf hin, dass die Ursache der Obstruktion (Fäkolith, Fibrose, lymphatische Hyperplasie) in vielen Fällen nicht gefunden werden kann und dass es noch unbekannte Mechanismen geben muss, die eine Appendizitis verursachen.3,21,29,30

Der Erklärungsansatz zur Entstehung einer Appendizitis durch eine Infektion basiert auf der Vorstellung, dass durch eine bakterielle oder virale Infektion das lymphoide Gewebe in der Appendix hyperplasiert und das Lumen verschließt. Diese Obstruktion führt dann zur Appendizitis.43

Eine englische Arbeitsgruppe verficht die „Hygienehypothese“. Sie stellte die Änderungen der hygienischen Verhältnisse im 20. Jahrhundert in einen Zusammenhang mit der Inzidenz der Appendizitis.

Durch die Industrialisierung wurde die Infektionsrate der Kinder gesenkt und die Immunkompetenz der Kinder verändert. Unter einer Zunahme von viralen Erkrankungen konnte eine Zunahme der Inzidenz der Appendizitis beobachtet werden. Dadurch sei der anfängliche Anstieg der Inzidenz der Appendizitis im 20. Jahrhundert erklärbar. Nach weiteren Verbesserungen der Hygiene sank die Inzidenz der Appendizitis kontinuierlich.10,24

Bisher konnten keine eindeutigen Daten über spezifische Infektionen und Keime erhoben werden, die für die Entstehung der Appendizitis verantwortlich sind.53

Man weiß aber, dass die Inzidenz der Appendizitis bei Virusepidemien, Gastroenteritiden und Amöbiasis erhöht ist.2,14,43

Die Antikörpertiter von Kindern mit Appendizitis gegen Mumpsvirus, Coxsackievirus Typ B und Adenoviren sindsignifikant erhöht.43,37

Einige bakteriologische Studien der normalen Appendix und der akuten Appendizitis zeigten, dass ein Gemisch von gewöhnlichen physiologischen Darmkeimen an der akuten Appendizitis beteiligt ist.11,57

Außer dem Modell der Obstruktion und der Hygienehypothese werden hypersensitive Prozesse in der Ätiologie der Appendizitis diskutiert.

Nach Ziegler können Appendizitiden durch lokale Prozesse im Sinne des Aschoffschen Primäraffektes entstehen und wieder ausheilen. Bei diesen Formen der Appendizitis ist es möglich, dass eine Sensibilisierung durch den Blutweg auf verschiedene Antigene erfolgt.

Hypersensitive Prozesse bei erneuter Exposition mit diesen Antigenen führen bedingt durch das Schwartzman-Phänomen zu tiefen und über allen Regionen verteilten Nekrosen und zum Bild der ulzerös phlegmonösen Appendizitis.80

Eine neuere Studie aus dem Jahr 1997 vermutete eine allergische Reaktion vom Typ I als Ursache der Appendizitis.

Es wurden in den Präparaten von klinisch auffälligen Patienten vermehrt eosinophile anstatt neutrophile Granulozyten gefunden. Dies wies auf eine allergische Reaktion hin.

Allerdings ist in dieser indischen Studie die Beteiligung von Parasiten nicht ausgeschlossen worden, die ebenfalls zu einer eosinophilen Reaktion führen kann.5

Tsuji et al fanden in der fokalen Appendizitis, also im appendizitischen Primäraffekt ein anderes Muster der zellulären Infiltration als in den späteren Entzündungsstadien.

Tsuji postulierte zwei Kategorien der Entzündung. Zum einen beobachtete er die fokale Appendizitis mit einer Erhöhung von spezifischen Lymphozyten und Plasmazellpopulationen. Dieses Muster wies auf eine Erstreaktion auf ein Antigen hin. Zum anderen beschrieb er die akute Appendizitis mit einem Infiltrat aus Makrophagen, Granulozyten, Lymphozyten und Plasmazellen als Hinweis auf eine bakterielle Infektion.69

Durch diese Studien wird deutlich, dass spezielle Immunreaktionen auf bestimmte Antigene in die Ätiologie der Appendizitis involviert sein können.

Vereinzelt wurde von Appendizitiden nach stumpfen Bauchtraumata berichtet.

Eine retrospektive Studie zeigte eine signifikante Häufung von Appendizitiden bei 554 Kindern nach erlebtem stumpfen Bauchtrauma. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass durch das Trauma bedingte Ödeme und Hämatome das Appendixlumen verlegen und die Entwicklung einer Appendizitis begünstigen. 7,23,34

Kleinere Fremdkörper können das Appendixlumen verlegen und zu einer Appendizitis führen. 40

In der Ätiologie der Appendizitis werden mehrere Modelle und Einzelfaktoren diskutiert, ohne das ein ganzheitliches Konzept besteht.

Das Modell der Obstruktion wird kontrovers diskutiert. Für die Beteiligung einer Infektion an der Genese der Appendizitis sprechen viele Studien mit großer Evidenz. Die hypersensitive Reaktion scheint ebenfalls an der Genese beteiligt zu sein. Für die Beteiligung eines Bauchtraumas und von Fremdkörpern gibt es ebenfalls Hinweise.

In der Analyse der ICC der Appendix vermiformis schien eine Möglichkeit zu liegen, zusätzliche Erkenntnisse über die Ätiologie der Appendizitis zu gewinnen.

Die ICC sind Zellen mesenchymalen Ursprungs, die erstmals von dem Neuroanatomen Ramón y Cajal 1893 beschrieben wurden.

Er beschrieb sie als primitive Neurone mit einem großen ovalen Zellkern, wenig perinukleärem Zytoplasma und mehreren langen Dendriten. Die Zellen haben eine spindel- oder sternenartige Form und bilden im Dünndarm zwei Netzwerke, die zum einen mit dem myenterischen und zum anderen mit dem tiefen muskulären Plexus assoziiert sind.18

Es wurde viel über die ICC in lichtmikroskopischen Studien diskutiert, bis durch elektronenmikroskopische Untersuchungen die ICC besser studiert werden konnten. Es wurde erkannt, dass die ICC spezielle interstitielle Zellen sind, die eine Zwischenstellung zwischen Nerven- und Muskelzellen einnehmen.

Nach der Einführung der immunhistochemischen Färbemethode mit Kit-ir wurde die Identifizierung der ICC erleichtert.

Die ICC und ihre Netzwerke wurden in verschiedenen Organen des Gastrointestinaltraktes beobachtet. In zahlreichen pathophysiologischen Analysen und Experimenten gewann man Hinweise auf die Funktion der ICC. So spielen sie für die elektrische Erregung und die Koordination der Muskulatur in Zusammenarbeit mit dem enterischen Nervensystem eine entscheidende Rolle. Leider sind die Mechanismen dieser Zusammenarbeit noch nicht vollständig bekannt.71

Der Goldstandard zur Identifizierung und Beschreibung der ICC ist die elektronenmikroskopische Untersuchung.

Seit der Einführung der immunhistochemischen Färbung mit Kit-ir im Jahre 1992 hat man eine hervorragende Methode zur Verfügung, um die ICC zu erforschen.

Bei dieser Methode macht man sich die Tyrosinkinase des Rezeptors Kit auf der Zelloberfläche der ICC zunutze, um fast selektiv die ICC anzufärben. Außer den ICC werden noch Mastzellen angefärbt, die aber morphologisch abgrenzbar sind.47

Die ICC besitzen einen länglichen schmalen Körper mit zwei bis fünf langen Fortsätzrn. Ihre Form ist meist sternen- oder spindelförmig und sie liegen parallel zu den Muskelfasern. Sie besitzen einen länglichen Zellkern und wenig Zytoplasma.

Sie sind im Ösophagus, Magen, Pylorus, Dünndarm, Dickdarm und Rektum nachgewiesen worden. Für die Appendix vermiformis fehlt bisher eine Beschreibung.

Sanders teilte sie 1996 nach ihrer Lokalisation in verschiedene Subtypen ein.63

Vanderwinden ergänzte 2003 dieses Schema wie nachfolgend erläutert.60

1. Die IC(C)-CM sind ICC in der circulären Muskulatur. Die IC(C)-LM sind die ICC in der longitudinalen Muskulatur. Sie liegen parallel zwischen den Muskelzellen von Ösophagus, Magen und Kolon.

2. Die IC(C)-DMP sind ICC im tiefen muskulären Plexus (deep muscular plexus) zwischen der dickeren äußeren und der dünneren inneren circulären Muskelschicht des Dünndarms.

3. Die IC(C)-MP sind ICC um den Plexus myentericus (myenteric plexus) herum.

4. Die IC(C)-SMP sind ICC in der Grenze zwischen Submucosa und circulärer Muskulatur und stehen in enger Verbindung zum Plexus submucosus (submucosal plexus).

Die IC(C)-LM und die IC(C)-CM sind zahlreich in den beiden Muskelschichten der Lamina propria des Kolons vertreten. Diese Zellen liegen parallel zu den Muskelzellen und haben lange Fortsätze die zu den Muskelzellen oder in den freien Raum zwischen den Muskelzellen führen. Sie sind mit den erregenden oder hemmenden Neuronen des enterischen Nervensystems über enge synapsenähnliche Kontakte verbunden.

Die IC(C)-MP des Kolons befinden sich zwischen der Längs- und Quermuskulatur und umlagern den Plexus myentericus ohne ihn zu penetrieren. Sie bilden dabei ein dichtes Netzwerk.

Sie sind relativ wenig erforscht worden. Man weiß aber, dass sie zahlreich in dieser Region vertreten sind. Außerdem sind sie über gap junctions miteinander verbunden und können elektrische Erregungswellen an die benachbarten Muskelzellen weiterleiten.

Die IC(C)-SMP des Kolons liegen vereinzelt oder in Gruppen in der Lamina submucosa an der Grenze zur Quermuskulatur und bilden ein loses Netzwerk mit ihren Fortsätzen. Dieses Netzwerk ist mit den Ganglien des Plexus submucosus und den benachbarten Muskelzellen verbunden. Die IC(C)-SMP generieren im Kolon die slow waves.60,61,71

Die ICC in der Appendix vermiformis werden in dieser Arbeit erstmals beschrieben. Ihr Studium in der Appendix erscheint nicht nur interessant, um die Entstehung der Appendizits zu erklären, sondern auch um die ICC in ihrer Organisation und Funktion besser zu verstehen.

Die ICC besitzen eine Schrittmacherfunktion im Gastrointestinaltrakt. An Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass die ICC für die Entstehung der langsamen Erregungswellen für die phasischen Kontraktionen im Gastrointestinaltrakt verantwortlich sind. Diese langsamen Erregungswellen werden slow waves genannt und besitzen niedrige Frequenzen von 3 bis 10 Erregungen pro Minute und niedrige Amplituden von 10 bis 50 mV.

Die ICC aus den Schrittmacherregionen besitzen spannungsabhängige Ionenkanäle, über die sie eine spontane Aktivität zeigen. Werden die ICC aus den Schrittmacherregionen experimentell entfernt, können keine slow waves mehr registriert werden und die phasischen Kontraktionen der Muskulatur bleiben aus. 63

Nur bestimmte Gruppen der ICC besitzen diese Schrittmacherfunktion. Im Magen und Dünndarm generiert die Subgruppe IC(C)-MP die slow waves, während im Kolon die Subgruppe der IC(C)-SMP diese Funktion übernimmt. 41,54,61,65,67

Die ICC stehen mit den Synapsen des enterischen Nervensystems in enger Verbindung und besitzen eine Vielzahl von Rezeptoren für Neuropeptide und Neurotransmitter.60

Morphologische Analysen lassen vermuten, dass freigesetzte Transmitter des enterischen Nervensystems primär an Rezeptoren der ICC binden. Diese Signale des enterischen Nervensystems werden durch die ICC moduliert und über gap junctions an die Muskelzellen weitergeleitet.75

Eine Rarifizierung und eine Verteilungsänderung der ICC konnte bei einer Vielzahl von Motilitätsstörungen beobachtet werden.71

1. Beim Morbus Hirschsprung ist ein Fehlen der slow waves im aganglionären Segment registriert worden, während die Anzahl der gefundenen ICC stark reduziert und das Netzwerk unterbrochen war

2. Bei der Hypo- und Dysganglionose des Kolons ist eine Rarefizierung der ICC beobachtet worden

3. Für die „idiopathic slow transit constipation“ zeigen zwei Studien eine normale Verteilung der ICC, während in einer anderen Studie eine verringerte Anzahl der ICC gefunden wurde.

4. Bei der Chagas-Krankheit wurde bei sechs Patienten mit einem Megakolon keine oder nur sehr wenige ICC gefunden

5. Bei sieben von zwölf Kindern mit hochgradiger anorektaler Malformation wurde eine veränderte Verteilung der ICC beobachtet

6. Eine Schädigung der ICC durch Makrophagen wurde bei der Colitis ulcerosa beobachtet

7. Bei der hypertrophischen Pylorusstenose wurde ebenfalls eine Rarefizierung der ICC neben anderen neuralen Elementen beobachtet. Diese Defizite waren nach Ausheilung durch Pyloromyotomie im Sinne einer restitutio ad integrum nicht mehr vorhanden

8. Weitere Veränderungen der ICC konnten bei der Achalasie, bei zwei Frühgeborenen mit idiopathischer neonataler Pseudoobstruktion, bei der chronisch intestinalen Pseudoobstruktion und beim „Tripple A“ Syndrom gefunden werden

Eine rein mechanische Obstruktion scheint sich auf die ICC auszuwirken. Bei einem mechanischen Ileus konnte eine Abnahme der ICC oralwärts festgestellt werden, während aboral die ICC normal verteilt waren.

Nachdem die Obstruktion behoben wurde, erschienen die Kit-ir positiven ICC oralwärts wieder normal verteilt.60

Entzündungsvorgänge wirken sich auf die ICC aus, obwohl die ICC auch eine aktive Rolle im Immunsystem spielen.60

1. Mastzellen und ICC scheinen bei Tieren wie beim Menschen stark zu interagieren.

2. Entzündungen mit Trichinella spiralis bewirkten eine morphologische und funktionelle Veränderung des ICC Netzwerkes.

3. Ultrastrukturelle Veränderungen der ICC im Kolon der Ratte wurden nach Exposition mit Ethanol und Essigsäure beobachtet.

4. Morphologische Veränderungen der ICC konnten bei der Colitis ulcerosa und beim Morbus Crohn des Menschen beobachtet werden.

5. Bei einem Patienten mit Typ 1 antinukleären Antikörpern war die Anzahl der ICC reduziert.

Die Kit-ir positiven ICC sind neben dem enterischen Nervensystem und den glatten Muskelzellen ein wichtiger und notwendiger Bestandteil, um die Erregung und die koordinierte Motilität des Gastrointestinaltraktes zu ermöglichen. Pathologische Untersuchungen zeigten die Beteiligung der ICC an verschiedenen Motilitätsstörungen.

Um die Funktion und die Pathophysiologie der ICC besser zu verstehen, ist es nötig, weitere Untersuchungen in allen Organen des Gastrointstinaltraktes durchzuführen.

Das Studium der ICC in der Appendix vermiformis sollte Schlussfolgerungen über die Erregung und die Motilität der Appendix erlauben. Diese Schlussfolgerungen könnten die Genese der Appendizitis besser erklären, als es bisher möglich war.

Auf längere Sicht können durch besseres Verstehen der ICC neue pharmakologische Interventionsmöglichkeiten bei Motilitätsstörungen geschaffen werden, da die ICC durch ihre Rezeptorvielfalt und ihrer zentralen Rolle in der Erregung einen pharmakologischen Angriffspunkt bieten.35