Diskussion

Erster Nachweis der ICC in der Appendix vermiformis

Die in den Präparaten der Appendix vermiformis nachgewiesenen C-kit Antikörper positiven Zellen erfüllten die morphologischen Kriterien der Interstitial cells of Cajal. Die beobachteten ICC hatte einen länglichen und schmalen Körper mit zwei bis fünf langen Fortsätzen Ihre Form war meist sternen- oder spindelförmig und sie lagen parallel zu den Muskelfasern. Sie besaßen einen länglichen Zellkern und wenig Zytoplasma. 22

Die ICC waren in allen 28 Präparaten und in jedem Bildausschnitt präsent und sind damit als Struktur in der Appendix vermiformis nachgewiesen.

ICC in der Appendix vermiformis anders als im Kolon

Im Vergleich der ICC und deren Netzwerken zwischen der Appendix und dem Kolon konnten Unterschiede festgestellt werden.

Während die intramuskulären IC(C)-LM und –CM dargestellt wurden, konnten die zwei wichtigen funktionellen Subgruppen der IC(C)-SMP und IC(C)-MP in der Appendix nicht identifiziert werden.

IC(C)-SMP

In keinem der 28 Präparate wurden IC(C)-SMP bzw. deren Dendriten identifiziert. Die IC(C)-SMP, die rund um den Plexus submucosus des Kolons verteilt sind, sind in der Appendix vermiformis des Menschen nicht nachgewiesen worden.

Im Kolon sind die IC(C)-SMP die Schrittmacherzellen der slow waves. Ohne die Schrittmacherzellen können keine slow waves generiert werden, die für die Entstehung der Peristaltik essentiell sind. 60 , 61

Sanders berichtete von negativen Auswirkungen auf den gerichteten Transport bei einem Fehlen der Schrittmacherzellen im Gastrointestinaltrakt. Obwohl neuronale Reflexe des enterischen Nervensystems zum Teil den Verlust der slow waves kompensieren, entsteht ein erhebliches Defizit in der Motilität.62

Wenn man das Erregungsprinzip des Kolons als Vergleich heranzieht, besitzt die Appendix keine Schrittmacherzellen. Somit dürften keine slow waves existieren. Der Verlust der IC(C)-SMP kann auf eine Motilitätsstörung mit Störungen der Peristaltik und reduziertem Stofftransport in der Appendix deuten.

IC(C)-MP

In der Appendix vermiformis des Kindes konnten keine IC(C)-MP identifizieren werden.

Im Kolon befinden sich diese zwischen der Längs- und Quermuskulatur und umlagern den Plexus myentericus ohne ihn zu penetrieren. Sie bilden dabei ein dichtes Netzwerk.

Der intermuskuläre Raum zwischen der Quer- und Längsmuskulatur, wie ihn Meier-Ruge für das Kolon beschrieb, enthält neben Elementen des enterischen Nervensystems auch eine kräftigere Bindegewebsschicht.77

Man findet in der Appendix vermiformis keinen eindeutigen intermuskulären Raum, der wie beim Kolon mit Bindegewebe und den Ganglien des Plexus myentericus gefüllt ist. Die beiden Muskelschichten grenzen in der Appendix aneinander und die Bindegewebsschicht kommt nur segmental vor.77

Die Ganglien des myenterischen Plexus der Appendix sind nach Hanani über meistens drei Ebenen in Subplexi organisiert, die sich in der circulären und longitudinalen Muskulatur befinden.33

Die Strukturen, in denen sich die IC(C)-MP des Kolons befinden, sind in der Appendix anders organisiert.

Mit Hife dieser Strukturen sollten die IC(C)-MP lokalisiert und identifiziert werden. Eine Identifikation war deshalb nicht möglich. Entweder die IC(C)-MP existieren in der Appendix nicht, oder sie sind anders organisiert als im Kolon.

Da die Ganglien des Plexus myentericus anders verteilt sind als im Kolon, kann auch eine andere Organisation der IC(C)-MP in der Appendix vermiformis vermutet werden. Die IC(C)-MP stehen als Funktionseinheit mit diesen Ganglien in enger Verbindung.72

Um diese Organisation der IC(C)-MP zu studieren, kann man in einer nachfolgenden Studie die Ganglien des myenterischen Plexus und die ICC parallel in den gleichen Appendixpräparaten anfärben.

Diese Analyse könnte zeigen, ob die IC(C)-MP ähnlich den Ganglien in mehreren Ebenen innerhalb der Muskelschichten organisiert sind, oder ob sie nur im Vergleich zum Kolon fehlen.

Die Funktion der IC(C)-MP rund um den myenterischen Plexus des Kolons ist weitgehend unklar. Man vermutet aufgrund der Lokalisation, dass sie die Erregungen der beiden Muskelschichten koordinieren und im Zusammenspiel der Muskulatur eine wichtige Funktion spielen.60

Ein Verlust der IC(C)-MP in der Appendix könnte somit auf eine fehlende oder eingeschränkte Koordinationsfähigkeit der Längs- und Ringmuskulatur hinweisen.

Bei einer eigenen Organisation der IC(C)-MP in der Appendix müssten elektrophysiologische Untersuchungen folgen, um die Funktion der Subgruppe für die Appendix zu bestimmen. Ein Vergleich mit dem Kolon würde keine Schlussfolgerung auf die Funktion der Subgruppen erlauben.

IC(C)-LM und –CM

In der Appendix vermiformis des Kindes konnten die IC(C)-LM und -CM identifiziert werden. Sie wurden wie im Kolon in die Ring- und Längsmuskulatur eingebettet gefunden und lagen parallel zu den Muskelzellen. Sie besaßen die für die ICC typische Zellmorphologie.

In der Ringmuskulatur waren sie zahlreich in jedem Gesichtsfeld anzutreffen. Ihre Verteilung erschien aber teilweise lückenhaft. Zwischen den Muskelzellen waren die angeschnittenen Dendriten der ICC zu erkennen. Diese Dendriten hatten eine regional unterschiedliche Dichte.

Das zahlreiche Auftreten der IC(C)-CM und deren Axone in der Ringmuskulatur der Appendix entsprach annähernd den Beobachtungen, wie sie für das Kolon beschrieben sind.

Seltener ließen sich die IC(C)-LM in der Längsmuskulatur der Appendix identifizieren. Sie kamen nicht in jedem Gesichtsfeld vor. Somit erschien die beobachtete Dichte der IC(C)-LM in der Längsmuskulatur der Appendix wesentlich kleiner als im Kolon, da die IC(C)-LM im Kolon wesentlich dichter und regelmäßiger anzutreffen sind.71,72

Eine quantitative Verringerung der ICC gegenüber Kontrollpatienten wurde bei Störungen der Motilität des Gastrointestinaltraktes beobachtet, wie z.B. beim Morbus Hirschsprung, der Hypo- und Dysganglionose, der Chagas-Krankheit, der Colitis ulcerosa, der Achalasie und der juvenilen Pylorusstenose.71,72

Die Rarefizierung der IC(C)-LM in der Längsmuskulatur der Appendix gegenüber dem Kolon kann als Hinweis auf eine Motilitätsstörung in der Appendix vermiformis gedeutet werden.

Die erste aufgestellte Hypothese dieser Studie konnte somit bestätigt werden. Die Appendix vermiformis weist im Vergleich zum Kolon eine Rarefizierung und einen unterschiedlichen Aufbau der ICC und dessen Netzwerk auf, denn die IC(C)-SMP und die IC(C)-MP konnten weder in den normalen noch in den entzündeten Appendices ausfindig gemacht werden und die IC(C)-LM und CM erschienen teilweise rarefiziert.

Schlussfolgerungen

Das bedeutet, dass die Appendix keine Schrittmacherzellen und Koordinationszentren für die Erregung hat. Somit könnte ein grundsätzliches Defizit an Erregungselementen im Vergleich zum Kolon bestehen, welches zu Motilitätsstörungen führt.

Berichte in der Literatur stützen die Hypothese, dass die Appendix eine gestörte Peristaltik bzw. eine Motilitätsstörung besitzt. Somit würden die Ergebnisse bestätigt werden.

In verschiedenen pathophysiologischen Untersuchungen wurden dieKontraktion der Appendix oder von Appendixstreifen unter dem Einfluss verschiedener Pharmaka in vitro beobachtet. Es konnten Kontraktionen verschiedener Qualität und zum Teil auch Spontanaktivitäten der Muskulatur beobachtet werden. In keiner dieser Studien wurde aber eine Peristaltik der Muskulatur beobachtet.4,42,48

Kujath berichtete in seinen elektrophysiologischen Experimenten mit in vitro untersuchten Appendixstreifen von lokal unterschiedlichen Kontraktionsstärken. Besonders fiel auf, dass sich verschiedene Abschnitte der gleichen Appendixstreifen abweichend stark kontrahierten.

Er postulierte, dass Bindegewebsnarben und Muskelverlust durch abgelaufene Entzündungen die lokal unterschiedlichen Kontraktionen verursachen.

Es war aber nicht erklärbar, warum auch in den Normalgruppen, die frei von Fibrose und ohne abgelaufene Entzündungen waren, dieselben lokal schwankenden Messwerte der Kontraktionen beobachtet wurden.41

Diese regionalen Veränderungen können als Hinweise auf eine lokale unterschiedliche muskuläre Dysfunktion durch Erregungsdefizite gedeutet werden. Besonders die regionalen Unterschiede in der Normalgruppe können Ausdruck der fehlenden ICC mit den Schrittmacher- und Koordinatonszentren sein.

Westphal berichtete in seinen radiologischen Beobachtungen von schubweisen Entleerungen der Appendix ohne peristaltische Wellen, sondern durch lokale Muskelkrämpfe mit Entleerungsstörungen des distalen Corpus appendicae.76

M. Baggot postulierte in den Ausführungen über die Ätiologie der Appendizitis, dass die Entwicklung von Muskelspasmen und muskulärer Hypertonie zu Fehlfunktionen der Bewegungen führt und es daraufhin zur Appendizitis kommen kann.9

Eine theoretische Erklärung für diese Beobachtungen könnte folgende sein.

Nach Sanders führt der Verlust von ICC zu einem Wechsel der charakteristischen slow waves zu einem Muster von lokalen Aktionspotentialen.

Obwohl lokale neuronale Reflexe zum Teil kompensierend wirken, reduziert der Verlust der slow waves die myogene Regulation und hebt die Koordination der Erregung auf. Darunter konnte man eine negative Auswirkung auf den gerichteten Stofftransport beobachten.62

Beim Entfernen von ICC aus Schrittmacherregionen konnte eine Depolarisation der Muskulatur mit einer Erhöhung des Grundtonus und der Wandspannung beobachtet werden, die zu einer Behinderung des Stofftransportes führte.62

Diese Erhöhung des Grundtonus können mit Westphals Beschreibung der Muskelkrämpfe und Baggots postulierter muskulärer Hypertonie der Appendix korrelieren. Dies wäre ein funktionelles Korrelat zu den fehlenden Schrittmacherzellen.

Westphal beschrieb weiterhin, dass sich das proximale Drittel der Appendix wesentlich stärker kontrahierte und sich immer vollständig entleerte, während die distalen zwei Drittel wesentlich schwächer und insuffizienter kontrahierten und sich oft nicht entleerten.76

Da sich die untersuchten Abschnitte der Appendix mit den rarefizierten ICC dieser Studie in dem distalen Drittel befanden, welches sich insuffizient entleerte, werden die morphologischen Ergebnisse dieser Studie und die Schlussfolgerung der motilen Dysfunktion gestützt.

Dieses andere Bewegungsmuster der Appendix gegenüber dem Kolon könnte aber nicht nur auf eine Fehlfunktion, sondern auch auf ein anderes System der elektrophysiologischen Erregung zurückgeführt werden.

Westphal beschrieb zwar Muskelspasmen und Entleerungsstörungen seiner untersuchten Appendices, jedoch auch ein vollkommen anderes Bewegungsmuster, als es vom Kolon bekannt ist.

Diese Appendices zeigten keine Peristaltik wie das Kolon, sondern bewegten sich unter Streckung und Stauchung des gesamten Organes.

Westphals Beobachtungen wurden unter Bariumsulfat und Pilokarpineinfluss durchgeführt. Inwieweit sie die physiologischen Bewegungen der Appendix wiedergeben, ist fraglich.76

Laut Hanani ist der Plexus myentericus der Appendix anders organisiert als in anderen Teilen des Gastrointestinaltraktes, wie zum Beispiel dem Kolon. Er fand Nerven und Neurone in der circulären und longitudinalen Muskulatur sowie zwischen ihnen. Diese Ganglien waren in verschiedenen Ebenen zu meistens drei Netzwerken organisiert, so dass der myenterische Plexus der Appendix in Subplexi unterteilt ist.33

Wenn die Ganglien des enterischen Nervensystems in der Appendix anders organisiert sind als im Kolon, ist es möglich, dass die ICC, die mit den Ganglien interagieren, ebenfalls anders organisiert sind. Ein anderes Verteilungsmuster der erregenden Strukturen könnte eine abweichende Erregung und Bewegung des Organs bedingen.

Eine unveröffentlichte Arbeit aus der Arbeitsgruppe, aus der auch diese Arbeit stammt, unterstützt die Hypothese einer motilen Dysfunktion der Appendix.

Sie diskutiert ein im Vergleich zum Kolon rarefiziertes und nicht mehr funktionfähiges Bindegewebsskelett der Appendix, das nur noch segmental vorhanden ist.

Wie bei der Desmose des Kolons ist es der Muskulatur der Appendix nicht möglich, an ein funktionsfähiges Bindegewebsskelett anzusetzen und somit die entwickelte Kraft zielgerichtet auf das Organ zu übertragen.77

In verschiedenen Studien wurden Motilitätsstörungen mit dem Verlust der Peristaltik, lokalen Muskelkrämpfen und erhöhter Wandspannung der Appendix vermiformis beobachtet. Dies können Zeichen für Erregungsstörungen sein, die durch die morphologischen Ergebnisse dieser Studie erklärt werden können.

Keine Unterschiede der ICC zwischen normaler und entzündeter Appendix

Die Rechnung mit dem SAS-Macro von Brunner erbrachte keine signifikant unterschiedlichen Dichten der ICC zwischen der normalen Appendix, der akuten und der chronisch rezidivierenden Appendizitis.

In der grafischen Analyse konnten ebenso keine Unterschiede zwischen den Dichten festgestellt werden. Die grafischen Darstellungen ließen zusätzlich vermuten, dass sich die Dichten in den vier Gruppen annähernd gleich verhalten.

Die aufgestellte Hypothese, dass es eine unterschiedliche Dichte der ICC zwischen der normalen Appendix, der akuten und der chronisch rezidivierten Appendizitis gibt, konnte nicht bestätigt werden. Die ICC und deren Netzwerke verhalten sich in der normalen Appendix, der akuten und der chronisch rezidivierenden Appendizitis nicht unterschiedlich.

Dieser Zusammenhang konnte mit der senstiven SAS-Macro Berechnung untersucht werden. Das SAS-Macro von Brunner ist gerade für Analysen longitudinaler Daten mit geringen Populationen geeignet und ist fähig, Tendenzen in kleinen Kollektiven nachzuweisen.15

Die Bildung einer Alternativhypothese, dass alle Präparate eine gleiche Dichte der ICC besitzen, konnte unter Berücksichtigung der grafischen Analyse gestützt werden. Die ICC und deren Netzwerke verhalten sich somit in der normalen Appendix, der akuten und der chronisch rezidivierenden Appendizitis annähernd gleich.

Die hohe Anzahl an 280 Einzelmessungen für jedes der fünf Merkmale bei den 28 Patienten stützt die Aussagekraft der grafischen Analyse.

Da bei vielen Motilitätsstörungen eine Rarefizierung der ICC gegenüber Kontrollpatienten beobachtete wurde, muss eine Rarefizierung der ICC mit einer Motilitätsstörung einhergehen. Da die entzündeten Appendices in dieser Studie keine Rarefizierung der ICC gegenüber den normalen Appendices aufwiesen, ist ein Unterschied in der Motilität zwischen ihnen auszuschließen.

Diese Aussage verwundert, da in der Diskussion um die Ätiologie die Motilitätsstörung eine Rolle spielt. In diesem Zusammenhang erscheinen die Ergebnisse zunächst fraglich.

Im vorherigen Kapitel wurde jedoch beschrieben, dass die Appendix vermiformis in allen 28 Präparaten und somit in allen vier Gruppen ein Defizit der ICC und deren Netzwerke gegenüber dem Kolon aufweist. Somit besteht ein grundsätzlicher Mangel an wichtigen funktionellen Gruppen der ICC der gesunden wie pathologisch veränderten Appendix vermiformis.

Wenn die ICC und die Netzwerke in der gesunden Appendix schon rarefiziert und wahrscheinlich funktionell eingeschränkt sind, dann sind Unterschiede zwischen der gesunden und der entzündeten Appendix vermiformis nicht mehr zu erwarten. Denn wenn die normale Appendix vermiformis eine motorische Dysfunktion besitzt, hat die entzündete ebenfalls eine. Somit sind die Ergebnisse erklärbar.

Da das Eregungsdefizit bei gesunden wie bei entzündeten Appendices zu finden ist, scheint es nicht der Faktor zu sein, der eine Appendizitis auslösst.

Somit dürften die rarefizierten ICC und das Erregungsdefizit nicht an der Auslösung der Appendizitis beteiligt sein. Dementsprechend müssen andere Faktoren an der Genese der Appendizitis beteiligt sein.

Obstruktion

Die durch Obstruktion bedingte intraluminale Druckerhöhung, die sich auf die Wandspannung auswirkt, soll den Perfusionsdruck reduzieren und eine Ischämie erzeugen. Die ischämiebedingten Mukosaschäden fördern eine Einwanderung der Darmkeime und eine Entzündung. Die Ischämie verhindert weiterhin eine suffiziente Immunabwehr und ermöglicht damit das Fortschreiten der Entzündung.20

Diese herkömmliche Theorie zur Erklärung der Ätiologie der Appendizitis durch Obstruktion ist eher unwahrscheinlich.

Gegen eine komplette Obstruktion als primäre Ursache einer Appendizitis sprechen die Versuche von Arnbjornsson und Bengmark, die in ihrer Studie feststellten, dass der erhöhte intraluminale Druck eher als Folge der fortschreitenden Entzündung zu sehen ist.

Sie fanden in fast allen untersuchten phlegmonösen Appendizitiden keine intraluminale Druckerhöhung. Lediglich in den gangränösen konnten regelmäßig Druckerhöhungen gemessen werden, die auf den fortschreitenden Entzündungsprozess zurückgeführt und nicht als Ursache gewertet wurden.7,8

Bei der Obstruktionstheorie zur Ätiologie der Appendizitis ist eine intraluminale Druckerhöhung für ihre Entstehung jedoch notwendig. Die Obstruktion konnte also nicht alleinige Ursache dieser phlegmonösen Appendizitiden sein.

Als Ursache für die Obstruktion werden Kotsteine, lymphoide Hyperplasien und einelumeneinengende Fibrose angeschuldigt.20

Chang beschrieb lediglich in 6 % von 3000 untersuchten Appendizitiden eine lymphatische Hyperplasie. Auch die Obstruktion durch Kotsteine wurde in dieser Studie nur selten gefunden. Eine lymphatische Hyperplasie oder Kotsteine können also nicht die alleinige Ursache einer Obstruktion sein.21,30

Kotsteine sind außerdem häufig in normalen Appendices zu finden, ohne dass sie Entzündungszeichen aufweisen. In einer Studie wurden z.B. in 27% der Appendices aus Autopsien Kotsteine gefunden. In keiner dieser Appendices fanden sich jedoch Entzündungszeichen.3

Der oberflächliche Mukosaschaden trat in einer Studie von Sisson zeitlich vor der Dilatation der Appendix auf, was durch das Modell der Obstruktion nicht erklärbar war. Die Mukosaschädigung soll nach dem Modell der Obstruktion zeitlich erst nach intraluminaler Druckerhöhung und Perfusionsdefizit mit Gewebeschaden auftreten.64

Diese Studien lassen den Schluss zu, dass eine Obstruktion des Lumens durch Kotsteine oder andere beschriebene Substrate nicht alleiniger Auslöser der Entzündung sein kann.

Die im vorherigen Kapitel beschriebene motorische Dysfunktion der Appendix mit den Muskelspasmen könnte jedoch eine Obstruktion verursachen. Diese Muskelspasmen wären besonders folgenreich an der Basis der Appendix, indem sie das Lumen abschnüren und eine Obstruktion verursachen könnten.

Westphal beobachtete schon 1937 Muskelspasmen der Appendix, die die Basis zirkulär abschnürtenund das Lumen einengten und beschrieb dabei eine Verdickung der Muskulatur der Basis.76

Diese funktionelle Obstruktion hätte dann kein substantielles Korrelat, wie Kotsteine oder Fibrosen und wäre in der makroskopischen Analyse nicht nachweisbar. Es sei denn, man könnte eine muskuläre Hypertrophie als Folge des Spasmus der Appendixwand nachweisen.

Im Experiment zeigte sich nach experimenteller Entfernung von ICC eine Zunahme des Muskeltonus und derMuskelspasmen im Gastrointestinaltrakt. 62 Die gefundene Rarefizierung der ICC in der Appendix können ein morphologisches Korrelat zu diesen beobachteten Muskelspasmen sein.

Somit wären Appendizitiden, die durch Obstruktion ausgelöst wurden, aber keine makroskopisch sichtbare Ursache der Obstruktion zeigen, erklärbar.

Fraglich bleibt nur, ob die Spasmen effizient genug sein könnten, um das Lumen zu obstruieren und eine Verlegung herbeizuführen. Vielleicht gibt es ähnliche Mechanismen wie bei der hypertrophen Pylorusstenose, an deren Genese die ICC ebenfalls beteiligt sind. 70 Dies wäre in weiterführenden Untersuchungen zu klären.

Die Ergebnisse dieser Studie fügen sich in die Diskussion um die Obstruktion ein. Sie werden durch die vorangestellten Überlegungen gestützt, denn sie bieten einen neuen Erklärungsansatz für die Obstruktion und der Genese der Appendizitis.

Koprostase

Ausser einem generalisierten Prozess wie der Obstruktion, die das ganze Organ betrifft, kann die Koprostase an der Appendizitis beteiligt sein.56

Eine motile Dysfunktion kann durch Wandstarre oder Bewegungsarmut mit gefolgter lokaler Stase des Nahrungsbreies zu einer Förderung von Prozessen führen, die eine lokale Entzündung auslösen, denn eine Stase des Nahrungsbreies hätte sicherlich negative Einflüsse auf die bakterielle Flora und Besiedlung der Appendix.

Es ist nicht auszuschließen, dass das lokal verweilende Gemisch aus Bakterien, Nahrungsbestandteilen und Sekreten Irritationen und Entzündungsreaktionen in der Mucosa hervorruft.

Der Vorgang der Verdauung mit Durchmischung und Weitertransport des Darminhalts und ständigem Wechsel des Chymus an den jeweiligen Schleimhäuten kann in der Appendix nicht gewährleistet sein. Diese Stase des Nahrungsbreies scheint in der Appendix auszureichen, um eine Entzündungsreaktion hervorzurufen.

Für die Beteiligung lokaler Prozesse sprechen die Primäraffekte im Anfangsstadium der Appendizitis. Sie sind Zeichen lokaler Entzündungsreaktionen, die den Beginn der Appendizitis markieren und in jedem Frühstadium der Appendizitis zu finden sind.56

Sisson beschrieb den frühen oberflächlichen Mucosaschaden im zeitlichen Ablauf der Appendizitis, der ebenfalls auf lokale Prozesse hinweist.64

Es wurde auch in normalen und nicht entzündeten Appendices eine erhöhte Konzentration an Entzündungsmetaboliten wie IL-2 und TNF alpha gefunden, in denen sie eigentlich nicht zu erwarten waren.74

Sie können Zeichen der lokalen Entzündungsprozesse, Irritationen und der Immunantworten sein, die durch das an der Mucosa verweilende Gemisch aus Bakterien, Nahrungsbestandteilen und Sekreten hervorgerufen werden.

Stelzner behauptete schon 1972, dass in der Appendix aufgrund ihrer anatomischen Besonderheiten eine leichte Entzündungsreaktion folgenschwer ist. Sie ist nicht dehnbar, hat viele eng gelagerte Lymphfollikel und nur eine Endarterie zur Blutversorgung. Sie ist somit den Anforderungen, die die Verdauung an sie stellt, nicht gewachsen und anfällig für eine Entzündung.66

Somit können die lokalen Entzündungsprozesse leicht in eine Appendizitis übergehen.

Eine Stase könnte also die Ursache von lokalen Entzündungsprozessen sein, die die Entwicklung einer Appendizitis fördern.

Die fehlenden Subgruppen der ICC können aber die beschriebene motile Dysfunktion verursachen. Da die ICC zwischen der normalen und der entzündeten Appendix keine Unterschiede aufwiesen, ist ein Unterschied in der motilen Dysfunktion zwischen ihnen unwahrscheinlich. Die normale und die entzündete Appendix sind somit gleichermaßen funktionell gestört.

Diese motile Dysfunktion scheint aber eine ausreichende Bewegung des Appendixinhaltes zu ermöglichen, da viele Appendices entzündungsfrei bleiben und eine ausreichende Durchmischung und Entleerung, die vor einer Appendizitis schützt, gewährleistet ist. Somit kann man von einer physiologischen Koprostase der Appendix sprechen.

Jede Appendix ist aufgrund der motilen Dysfunktion aber anfällig für eine verstärkte Koprostase, die eine Appendizitis auslösen kann. Dies könnte man dann als pathologische Koprostase kennzeichnen.

Es müssen also noch andere Faktoren existieren, die die Koprostase über einen kritischen Punkt hinaus fördern und zur Auslösung einer Appendizitis führen.

Zusätzliche Faktoren Infektion

Viele Autoren halten eine Infektion als Auslöser der Appendizitis für wahrscheinlich.32,37,43

Unter spezifischen und unspezifischen Infektionen wurde eine erhöhte Rate an Appendizitisfällen beobachtet.2,14,37,43

Die Infektion führt zu einer leichten Hypertrophie der Lymphfollikel. Die hypertrophierten Lymphfollikel fördern den intraluminalen Platzmangel, da die Appendix nicht dehnbar ist.

Die Stase wird durch den intraluminalen Platzmangel verstärkt und es kann zu einer Appendizitis kommen.

Die absolut signifikante Häufung der Appendizits bei Kindern 53, bei denen das lymphatische Gewebe physiologisch und obligat hypertrophiert ist und dadurch ein ständiger intraluminaler Platzmangel vorhanden ist, ist ein bedeutender Hinweis auf die Beteiligung der hypertrophierten Lymphfollikel an der Entstehung zusätzlicher Koprostase und der Genese der Appendizitis.

Die Hygienehypothese beschreibt eine Zunahme der Inzidenz der Appendizitis aufgrund verbesserter hygienischer Verhältnisse im 20. Jahrhundert bei einer Zunahme von viralen Erkrankungen gegenüber bakteriellen.10

Diese Erhöhung der Inzidenz kann ebenfalls auf eine begleitende lymphatische Hypertrophie in der Appendix durch die viralen Erkrankungen zurückgeführt werden. Eine Zunahme der Inzidenz ist unter verschiedenen viralen Erkrankungen gezeigt worden. 2,14,43

Es wurde gezeigt, dass es unter verschiedenen Infektionen zu einer Zunahme der Inzidenz der Appendizitis kam. Die Entzündung der Appendix unter verschiedenen Erregern spricht für eine allgemeinen Mechanismus und nicht für einen spezifischen Entzündungsmechanismus der einzelnen Erreger. Da unter allen Infektionen eine Reaktion des lymphatischen Gewebes der Appendix wahrscheinlich ist, kann der Hypertrophie des lymphatischen Gewebes in der Appendix eine wichtige Rolle in der Genese zukommen.

Die Lymphfollikel der Appendix sind dicht gelagert. Die Appendix ist zu keiner Ausdehnung fähig. Somit würde schon eine leichte lokale Vergrößerung der Lymphfollikel eine Zunahme des intraluminalen Platzmangels und der Stase bedeuten. Schon eine leichte lymphatische Hypertrophie könnte somit eine Appendizitis auslösen.

Diese leichte lymphatische Hypertrophie ist nicht in den pathologischen Studien der Vergangenheit erfasst worden. Es wurde eine starke Hypertrophie untersucht, die zur Obstruktion führt. Die leichte Hypertrophie war nicht Gegenstand dieser Untersuchungen. Somit erklärt sich, warum die lymphatische Hypertrophie so selten gefunden wurde.21

Die lymphatische Hypertrophie könnte selbst bei geringer Ausprägung in der anfälligen Balance des Stofftransportes in der Appendix ein entscheidender Faktor in der Genese der Appendizitis sein.

Hypersensitive Reaktion

Die Sensibilisierung und allergische Reaktion gegen bestimmte Nahrungsbestandteile wird von einigen Autoren als Ursache einer Appendizitis angesehen. 5,69,80

Durch eine Stase liegen die Bestandteile des Nahrungsbreies längere Zeit der Mucosa an. Durch diesen Kontakt kommt es zu einer Förderung der Sensibilisierung.

Bei erneutem Kontakt liegt das Antigen durch die Stase wieder längere Zeit der Mucosa an und verstärkt die Immunantwort.

Somit begünstigt die Stase eine hypersensitive Reaktion. Außerdem kann aufgrund der hypersensitiven Immunreaktion das lymphatische Gewebe der Appendix ebenfalls hypertrophieren und die Entwicklung einer Appendizitis begünstigen. Somit begünstigt die Immunreaktion die Stase.

Fremdkörper

Bei einigen Appendizitiden wurden intraluminale Fremdkörper gefunden.40

Einige Fremdkörper können sicherlich durch direkte mechanische Manipulation der Mucosa zur Entzündung führen.

Eine totale Obstruktion durch diese Fremdkörper erscheint eher unwahrscheinlich. Die Morphologie der Fremdkörper muss so beschaffen sein, dass sie das Lumen dicht verschließen können. Sie müssen in das Lumen eindringen und nicht wieder austreten können. Dieser Mechanismus ist kompliziert und liegt sicherlich eher selten vor.

Wahrscheinlicher ist folgender Mechanismus, der wesentlich einfacher ist. Der intraluminale Fremdkörper behindert den Stofftransport in der Appendix und führt zu vermehrter Koprostase. Diese einfache Behinderung führt zur Förderung der Stase und lässt somit die Appendizitis entstehen.

Ernährung

Eine ballaststoffarme Ernährung wird in vielen Arbeiten als Risikofaktor für eine Appendizitis angesehen.16,43

Eine ungünstige Konsistenz des Nahrungsbreies aufgrund der ballaststoffarmen Ernährung kann sicherlich die Stase im Lumen verstärken und die Entzündung fördern.

Der diskutierte ungünstige Einfluss der ballaststoffarmen Ernährung auf die bakterielle Flora kann sich zusätzlich negativ auswirken.

Zusammenfassung

Es ist denkbar, dass trotz der motilen Dysfunktion der Appendix vermiformis ein ausreichender Transport in der Appendix möglich ist, um keine schwerrwiegende Koprostase entstehen zu lassen. Sobald aber zusätzliche Faktoren den Stofftransport verhindern, könnte es zu einer schweren Koprostase und zu einer folgenden Appendizitis kommen.

Somit kann die Motilitätsstörung nur bedingt an der Genese der Appendizitis beteiligt sein. Die fehlenden Unterschiede der ICC in Anzahl und Lokalisation zwischen der normalen und der entzündeten Appendix vermiformis lassen vermuten, dass das Erregungsdefizit und die dadurch resultierende Motilitätsstörung nicht Auslöser der Appendizitis ist.

Die Ergebnisse der Untersuchungen und die Ergebnisse vorangegangener Forschungen anderer Autoren lassen also folgende Hypothese zu:

Das physiologische Defizit an ICC in normalen und entzündeten Appendices verursacht eine „physiologische motile Dysfunktion“ der Appendix vermiformis mit einer physiologischen und notwendigen Koprostase. Diese kann unter anderem aus immunologischen Gründen notwendig sein.

Unter dem Einfluss von zusätzlichen Faktoren (wie z.B eine mechanische komplette oder inkomplette Obstruktion, lymphoide Hyperplasie, Fibrose u.a.), die letztlich alle eine zusätzliche mehr oder minder starke Lumeneinengung verursachen, kommt es zu einer „pathologischen“ Koprostase, mit den Folgen der verschiedensten Formen der Appendizitis.

Weiterführende Arbeiten

Die Diskussion ist abgeleitet aus den morphologischen Ergebnissen über die ICC und den Berichten anderer Autoren.

Es bedarf aber einer Untermauerung durch nachfolgende Studien:

Hierzu könnten elektrophysiologische Experimente, die die slow waves in der Appendix erfassen, durchgeführt werden.
Weiterhin müsste die Struktur der ICC in der Appendix genauer analysiert werden.
Bildgebende Analysen, die die Bewegung der Appendix in realer Zeit erfassen (wie die Sonographie) und Rückschlüsse auf die Stase in der Appendix erlauben (z.B. mit US-Kontrastmittel bei Koloskopien in die Appendix platziert), können durchgeführt werden.
Weitere Überlegungen und Nachweise zur Pathogenese der Irritationen und lokalen entzündlichen Prozesse an der Mukosa der Appendix durch die Stase, können folgen.
Hierzu könnten Vergleiche zu anderen Erkrankungen mit Motilitätsstörungen und Entzündungsvorgängen durchgeführt werden.

Schwächen der Arbeit

Die veränderte Verteilung der ICC gehen oft mit einer Veränderung der glatten Muskelzellen und des enterischen Nervensystems einher. Da diese Elemente interaktiv die Funktion des Organs bestimmen ist in rein morphologischen Studien nicht eindeutig festzustellen, welchem strukturellen Verlust welche funktionelle Bedeutung zukommt.71

Da die IC(C)-SMP und die IC(C)-MP in der Subgruppenanalyse nicht identifiziert worden sind, konnten sie nicht zwischen den Appendizitisformen verglichen werden. Zum Vergleich wurden lediglich die IC(C)-LM und -CM herangezogen.

Da die IC(C)-SMP die Schrittmacherzellen des Kolons und sehr bedeutend für die Peristaltik und die IC(C)-MP wahrscheinlich für die Koordination der beiden Muskelschichten verantwortlich sind, fehlten für den Vergleich der Appendizitisformen zwei funktionell wichtige Gruppen der ICC.

Wie aussagekräftig der Vergleich der IC(C)-LM und -CM in der Appendix war, kann nur vermutet werden, da deren funktionelle Bedeutung nicht endgültig geklärt ist. Ein Rückschluss auf den Zusammenhang der Verteilung der IC(C)-IM in der Appendix und den funktionellen Konsequenzen ist somit nur eingeschränkt möglich.

Die IC(C)-SMP und die IC(C)-MP fehlen zwar in der Appendix, doch ist es möglich, dass die als IC(C)-LM und -CM identifizierten Zellen über Schrittmacherpotential verfügen und die Organisation der ICC in der Appendix vom Kolon variiert. Somit wäre der Vergleich der IC(C)-LM und -CM wieder sinnvoller, da die wichtigen Schrittmacherzellen in den Vergleich involviert wären.

Die immunhistochemische Färbung mit C-Kit ir ist die am besten geeignete Methode zur Darstellung der ICC für größere pathologische Studien. Der Goldstandard ist die Identifizierung der ICC mit dem Elektronenmikroskop. Diese Methode erfordert aber einen enormen formalen Aufwand und ist eher für ultrastrukturelle Analysen geeignet.

Die C-Kit Färbung färbt außer den ICC auch Mastzellen an, die aber morphologisch von den ICC differenziert werden können.

Schwäche der C-Kit Färbung ist, dass sie die Existenz einer speziellen Tyrosinkinase an der Oberfläche der ICC nachweist. Jede Veränderung dieses Rezeptors führt zu einem Nichterkennen der ICC.

Ob frühe Entwicklungsstadien oder morphologische Veränderungen der ICC durch die Immunhistochemie immer erfasst werden, ist damit fraglich. Da die Appendix vermiformis ein rudimentäres Organ ist, wäre es möglich, das die ICC der Appendix verändert sind und das Fehlen von Subgruppen nur ein Fehler der Färbung ist. Da die IC(C)-LM und -CM aber korrekt angefärbt sind, ist ein ähnliches Färbeverhalten der anderen Gruppen zu erwarten. Über ein unterschiedliches Färbeverhalten der verschiedenen Subtypen ist in der Literatur bisher nicht berichtet worden.

Ultrastrukturelle Veränderungen können mit einer lichtmikroskopischen Untersuchung nicht erfasst werden. Ultrastrukturelle Veränderungen der ICC zwischen den Appendizitisformen konnten somit nicht erfasst werden.

Motilitätsstörungen gehen oft mit einer Hypertrophie oder Dilatation des Gewebes einher, die die Quantifizierung der ICC erschweren. Gleiches gilt für das die Entzündung begleitende Ödem. Aus diesem Grund sind alle Präparate dieser Untersuchung nur aus frühen Entzündungsstadien ausgewählt worden. Daher hatte das Ödem wahrscheinlich wenig Einfluss auf die Quantifizierung.