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4.  Diskussion

4.1 Pathogenese der Arthrose

Arthrose wird als Synonym für die Gelenkerkrankung mit Knorpelschädigung ohne assoziierte klinische oder laborchemisch diagnostizierbare Ursache verwendet. (Remmele 1997, Shaun et al. 2000).

Es gibt verschiedene Einteilungen der Arthrose, entweder nach Lokalisation (regional versus generalisiert) oder verantwortlicher Ursache (unbekannt = ideopathisch versus bekannt, z.B. durch Stoffwechseldefekte wie Hämoglobinopathien, Kristallarthro­pathien oder ischämisch bedingt. (Altman 1991)).

In den letzten Jahren wurden vielfältige Einflüsse auf die Entstehung und den Verlauf der Arthrose zusammengetragen, die ihren Schwerpunkt auf biomechanische, biochemische, genetische und entzündliche Prozesse legen (Holderbaum et a. 1999).

Als Beispiel für die biomechanischen Ursachen wurden die Störungen der Gelenk­kongruenz infolge von Gelenkabnormitäten (Wedge et al. 1991), mechanische Überbelastungen (Felsen et al. 1994, Vingård et al. 1991) und Übergewicht (Blanco et al. 1996) beschrieben. Es wird angenommen, dass ein Mißverhältnis aus Gelenkbelastung und Belastbarkeit am Anfang der Erkrankung steht.

Weiter wird postuliert, dass die biomechanische Komponente durch ihr Mißverhältnis von Belastung und Belastbarkeit verantwortlich ist für die biochemische Komponente. Als biochemische Ursachen kann man die Proteasenfreisetzung ansehen. Es kommt zur Freisetzung proteolytischer Enzyme, z.B. Matrix-Metalloproteinase-13, deren Bedeutung, im "transgenen murine" Osteoarthrose Modell belegt werden konnte. (van den Berg 2001). Diese können zu einer Reduktion der Proteoglykane führen und so eine reduzierte Knorpelelastizität verursachen. Aigner konnte nachweisen, dass zu verschiedenen Zeitpunkten unterschiedliche Metallproteasen freigesetzt werden (Aigner et al. 2001).

Die entzündliche Komponente findet sich der Synovialitis wieder, in deren Rahmen es z.B. zur Ausschüttung inflammatorischer Cytokine (z.B. Interleukin 1) kommt. Darauf wird im weiteren Verlauf noch ausführlicher eingegangen.


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Im Verlauf der Erkrankung kommt es zunächst zu Reparaturversuchen, in deren Rahmen es zu verschiedenen Prozessen kommt. Die Reparaturversuche bestehen in einer vermehrten Produktion von Proteoglykanen und Kollagenen sowie in der Zunahme der Chondrozyten via Zellteilung (Fassbender 1987). Die Versuche der Kompensation führen schließlich zu einem Missverhältnis der vertretenen Kollagentypen (Aigner et al. 1995), sowie aufgrund biochemischer, inflammatorischer und ernährungstechnischer Faktoren zum Zelltod der Chondrozyten. Anhand der Tiermodelle konnte z.B. nachgewiesen werden, das Stickstoffmonoxid (NO) die Apoptose der Chondrozyten vermitteln kann. (van den Berg 2001).

Daraus resultiert schließlich die schon lang bekannte Erosion des Knorpels. Dabei sind die Defekte nicht nur auf die kongruierenden Gelenkflächen beschränkt, es kann auch zu Kontinuitätsdefekten im verkalkten Knorpel kommen (Radin et al. 1991) und es kann reaktiv auf den Knorpelverlust zu ischämischen Knochennekrosen kommen, die Mohr bereits 1993 beschrieb. Eine weitere Folge des Knorpelverlustes sind Pseudozysten, die sich nach Eindringen von Synovialflüssigkeit in die Knochendefekte ausbilden (Rhaney & Lamb 1955). Die im Rahmen der Arthrose auftretende Synovialitis wird für die Entwicklung von Randexostosen verantwortlich gemacht (Mohr et al. 1986)

4.2 Die Synovialitis der Arthrose

Die Problematik der Arthrose wird zum einen durch den Knorpelabbau bestimmt, zum anderen kommt es auch zu Veränderungen der Synovialmembran in Form einer entzündlichen Reaktion. Diese Entzündungsreaktion ist eine Reaktion auf die degenerativen Prozesse im Knorpel und deshalb eine sekundäre Entzündung. Sie ist oft die erste klinische Manifestion der Arthrose (Fassbender et al. 1987), bestimmt aber durch ihren Ausprägungsgrad und eigene Prozesse den Verlauf der Arthrose im wesentlichen mit.

Makroskopisch imponiert dabei eine feingranuläre oder feinvillöse bis zu einer stärker zottigen villösen Hyperplasie (Remmele et al. 1997). Histologisch werden zwei Formen der Entzündungen beschrieben. Je nach vorherrschender Komponente spricht man von [Seite 31↓]lymphoplasmazellulärer Synovialitis oder Detritussynovialitis (Mohr 2000a). Beide können aber gemeinsam in einem Präparat vorkommen.

4.2.1 Detritussynovialitis

Bei der Detritussynovialitis befinden sich bereits kleinste Knorpel- oder sogar schon Knochenfragmente im synovialen Gewebe. In diesen Geweben findet sich im Bereich der Knorpel oder Knochenfragmente eine verstärkte Fibrosierung, ödematose Schwellung und wie bei der lymphoplasmazellulären Synovialitis ein leichtes lymphozytäres und plasmazellreiches Infiltrat.

4.2.2 Lymphoplasmazellulärer Synovialitis (LPS)

Das Gewebe zeichnet sich durch eine nur geringgradig verbreiterte Deckzellschicht aus, das Stroma ist locker strukturiert und zellarm. Es finden sich in allen Bereichen in unterschiedlich starker Ausprägung Lymphozyten, jedoch fällt auf, dass vor allem perivaskulär starke lymphozytäre Infiltrate imponieren, in deren weiterer Peripherie sich Plasmazellen aufhalten. Lymphatische Follikel oder vergleichbare lymphozytäre Aggregate, bestehend aus B-Lymphozyten, T-Lymphozyten und FDC Netzwerken finden sich nur sehr selten (Ristow et al. 1999). Dies steht im Gegensatz zu den im entzündlichen Infiltrat der rheumatoiden Arthritis (RA) beschriebenen Zuständen. Dort wurden dem Keimzentrum entsprechend oder vergleichbar aufgebaute Strukturen mittels Ki-M4 nachgewiesen (Krenn et al. 1996).

Insgesamt ist das entzündliche Infiltrat der LPS wesentlich geringer ausgeprägt als in der RA, was sich auch im Entzündungsgrad (IFS) nach Krenn et al. 1999a zum Ausdruck bringt, denn in 17 von 20 Fällen bestand ein IFS von 1, drei weitere zeigten einen IFS von maximal 2. Hier decken sich also die Daten dieser Arbeit mit der bisherigen Literatur.

4.3 Immunologische Charakterisierung des entzündlichen Infiltrates der Arthrose

Es gibt bereits einige Arbeiten zu diesem Thema, die versucht haben das entzündliche Infiltrat der Arthrose zu charakterisieren. Folgende Zellpopulationen wurden gefunden: [Seite 32↓]Revell beschrieb in seiner Arbeit B-Lymphozyten, Makrophagen sowie T-Helfer und Supressor Zellen. (Revell et al. 1988). Dabei zeigte sich, dass in der Hälfte der untersuchten Fälle eine diffuse Zellverteilung vorherrschte und nur wenige lymphozytäre Aggregate im Sinne eines Lymphfollikels. Kennedy beschrieb, dass das Verhältnis der CD 4+ zu CD 8+ T-Lymphozyten ausgewogen sei und das bei den Plasmazellen der Isotyp IgG prädominant ausgeprägt war (Kennedy et al. 1988). In meiner Arbeit sollte die Zellverteilung nochmals überprüft werden, um den Datenbestand abzurunden und Rückschlüsse über den Zustand von Plasmazellen und Lymphozyten zu erhalten, die eine Aussage möglich machen sollen, ob bereits aktivierte Zellen einwandern oder eine Aktivierung vor Ort stattfindet.

4.3.1 Lymphozyten der lymphoplasmazellulären Synovilitis

In den bisherigen Arbeiten wurden bereits B-Lymphozyten sowie C4+ und CD 8+ T-Lymphozyten identifiziert (Fritz et al. 1981, Kennedy et al. 1988). In dieser Arbeit wurde neben der Identität der Zelltypen auch ihre Lokalisation berücksichtigt, um Rückschlüsse über die Interaktion zu erlangen. Die CD 20+ B-Lymphozyten fanden sich in 17 der 20 Fälle vor allem perivaskulär angeordnet, nur vereinzelt im Bereich der Deckzellschicht oder im Stroma verteilt. Sowohl CD 4+ Lymphozyten als auch CD 8+ Lymphozyten fanden sich ebenfalls mit Schwerpunkt im perivaskulären Bereich. Dies suggeriert zwei Dinge: Zum einen scheinen die B-Lymphozyten perivaskulär gerade eingewandert zu sein, zum anderen scheinen sich die meisten immunmodulatorischen Prozesse ebenfalls im perivaskulären Raum abzuspielen. Um weitere Daten hinzuzuziehen, wurde das plasmazelluläre Infiltrat näher auf seine Dignität untersucht.

4.3.2 Isotypen der Plasmazellen

Die Plasmazellen fanden sich von der Lokalisation strikt perivaskulär angeordnet und zwar entweder in unmittelbarer Nachbarschaft zu den CD 20+ Lymphozyten oder alleinstehend unmittelbar an Kapilaren oder Gefäßwänden angelagert. Es dominieren unter den Plasmazellen vor allem die Isotypen IgA und IgG in der Nachbarschaft der CD 20+ Lymphozyten. Die rein an der Gefäßwand assoziierten Plasmazellen gehörten dem Isotyp IgG an. IgM+ Plasmazellen fehlen dagegen fast vollständig. Dieser Befund [Seite 33↓]ist gleichbedeutend damit, das bereits ein Wechsel des Immunglobulinisotypes von IgM (oder IgD) stattgefunden hat. Dieser Klassenwechsel von IgM zu IgG erfolgt unter physiologischen Bedingungen ausschließlich in Keimzentren (MacLennan 1994, Camacho et al. 1998), da dazu im Verlauf des Reifungsprozesses FDCs benötigt werden.

Führt man sich nun die strukturelle Anordnung von B-Lymphozyten und Plasmazellen sowie den vorherrschenden Isotyp IgG der Plasmazellen vor Augen, hat es den Anschein, dass bereits gereifte B-Lymphozyten, also Gedächtniszellen in das Gewebe einwandern und unter Einfluß der CD 4+ T-Lymphozyten eine Metamorphose zur Plasmazelle vollziehen.

Um diese Schlussfolgerung weiter zu überprüfen, muss zum einen kontrolliert werden, inwieweit eine Keimzentrumsreaktion in der Synovialitis von OA vorhanden ist und welchen Einfluss die CD 4+ T-Lymphozyten auf das Geschehen haben.

4.3.3 Synoviale oder extrasynoviale Maturation ?

Um aus einem unreifen B-Lymphozyten eine Plasmazelle oder einen B-Gedächtnis­lymphozyten entstehen zu lassen, ist ein Keimzentrum („germinal centre“, gc) erforderlich (Berek 1992). Zunächst wird der erste Antigenkontakt zwischen unreifen B-Lymphozyten und antigenpräsentierender Zelle hergestellt. Letztere kann ein Makrophage, eine follikulär-dentrische Zelle oder ein anderer B-Lymphozyt sein (Birk et al. 2001).

Dabei überprüft der unreife Lymphozyt, ob er über den passenden Bindungsmecha­nismus für das Antigen verfügt. Ist das der Fall, erfolgt eine Aktivierung der unreifen B-Zelle, die den Reifungsprozess (in Form von IgVH Punktmutation) anstösst (Berek et al. 1985). In einem weiteren Schritt benötigt die reifende Zelle wiederum Kontakt zu FDCs um die Spezifität ihres Antikörpers zu überprüfen und gegebenenfalls die Maturation fortzusetzen. Im abschließenden Schritt erfolgt nochmals eine Kontrolle durch T-Lymphozyten, ohne den die reife B-Zelle / Plasmazelle nicht überleben kann. Dieser Reifungsprozess erfolgt im Keimzentrum (Camacho et al. 1998, Mellman et al. 2001).


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Abbildung 4-1:

Schematische Übersicht über die Keim­zentrumsreaktion (1) = B-Zelle, (2) = FDC, (3) = T-Lymphozyten, (4) = Plasmazelle

Folglich besteht ein Keimzentrum aus folgenden Komponenten: B-Lymphozyten, FDCs, CD 4+ T-Lymphozyten, sowie verschiedene Stadien vom Immunoblasten zur Plasmazelle und B-Gedächtniszelle. In der HE-Färbung lässt sich anhand des klassischen Lymphfollikels bereits eine histologische Gliederung erkennen. Der sogenannte Sekundärfollikel besteht aus einem basophilen Randsaum und einem ebenfalls basophilen, aber aufgehellten Zentrum. CD 4+ T-Lymphozyten, unreife B-Lymphozyten wie auch B-Gedächtniszellen befinden sich im Randsaum des Follikels, FDCs, CD 4+ T-Lymphozyten und die Immunoblasten im Keimzentrum.

In neueren Arbeiten wird das Keimzentrum immunologisch anhand von Ki-M4, dem FDC Oberflächenantigen und Ki-67, einem karyoplasmatischen Antigen, dass von proliferativ aktiven Zellen expremiert wird charakterisiert (Gerdes et al. 1983). Dabei zeigt sich eine Gliederung in eine FDC-arme (Ki-M4-), proliferationsaktive (Ki-67+) Zone und eine FDC-reiche (Ki-M4+), proliferationsarme (Ki-67-) Zone (Camacho et al. 1998).

Um ein Keimzentrum immunhistochemisch nachzuweisen, benötigt man also monoklonale Antikörper gegen Ki-M4, CD 23, Ki-67 sowie für die Lymphozten CD 20, CD 4.


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In 19 der 20 untersuchten Präparate waren keine FDCs nachweisbar. Nur in 1 von 20 Fällen war ein sogenanntes keimzentrumsähnliches Infiltrat nachweisbar, also muss davon ausgegangen werden, dass der überwiegende Anteil der vorgefunden B-Lymphozyten entweder keine FDC vermittelte Reifung benötigt oder, was wesentlich wahrscheinlicher ist, bereits den Reifungsprozess an anderer Stelle zu einer anderen Zeit durchlaufen hat und nun ein Gedächtnis B-Lymphozyt ist.

Das entzündliche Infiltrat der Arthrose assoziierten Synovialitis zeigt einen hohen Makrophagenanteil. Diese wurden mittels mAk gegen CD 68 nachgewiesen. Sie sind in der Lokalisation etwa gleich stark im perivaskulären Bereich als auch in der Deckzellschicht vertreten.

Ortsständige Fibroblasten sind bei der rheumatoiden Arthritis in der Lage reife B-Lymphozyten, also Gedächtniszellen, bei der Differenzierung zu Plasmazellen zu unterstützen.(Reparon-Schuijt et al. 2001) Es gibt keine Hinweise, dass diese Funktion von anderen Zellen außerhalb des Keimzentrums übernommen werden kann. Die Prädominanz von IgG+ Plasmazellen mit somatisch mutierten IgVH-Genen in Abwesenheit von Keimzentren spricht für die Einwanderung von bereits Antigen aktivierten B-Lymphozyten in die Synovialmembran der Osteoarthrose (Krenn 1999b, Souto-Carneiro et al. 1999, Ristow et al. 1999).

4.4 Die Rolle von Cytokinen in der OA

Welche Rolle spielen nun die Zytokine in der Entzündungsreaktion bei Arthrose? Van den Berg beschreibt im Falle der Arthrose drei Arten von Zytokinen: Aufbauende, regulierende und zerstörende Zytokine. Als Beispiel für die destruktiven Zytokine führt er IL-1 und TNF an. IL-4, IL-10, IL-6 und IL-13 stehen für regulatorische Zytokine, insulin-like growth factor (IGF), Transforming growth factor b (TGFb) und andere stehen für die anabolen Zytokine (van den Berg 1999).

Die destruktive Wirkung von IL-1b und TNF wird eindrücklich in der Arbeit von Moos et al. 2001 beschrieben. Unter Einfluss dieser Zytokine kommt es bei den Chondrozyten zu einer verminderten Proteoglykansynthese, wodurch die Elastizität und Belastbarkeit [Seite 36↓]des hyalinen Gelenkknorpels abnimmt. IL-1b wird dabei als 100 mal potenter als TNF eingestuft. Reaktiv auf diese Zytokine kommt es zu einer verstärkten Expression der Zytokine IL-4, IL-10 und TGFb. Ob diese Expression durch IL-1b initiiert ist oder als Kontraregulation zu betrachten ist, kann noch nicht beantwortet werden. IL-10 wird in anderen Arbeiten die Rolle eines antiinflammatorischen Zytokins zugeschrieben (Martel-Pelletier 1999), so dass es durchaus denkbar ist, dass IL-10 reaktiv zum Schutz der Chondrozyten sezerniert wird.

4.5 Subtypen der T-Helferzellen und ihre Bedeutung für das entzündliche Infiltrat bei Arthrose

Die gängige Einteilung der CD 4+ T-Lymphozyten wurde 1986 von Mosmann et al. anhand von Lymphokin- und Proteinmuster vorgenommen. Anhand dieser Sekretionsmuster hatte er eine Einteilung der CD 4+ T-Lymphozyten in T-Helferzellen Typ 1 (TH1) und T-Helferzellen Typ 2 (TH2) vorgenommen und publiziert. T-Helferzelle Typ 1 produzierte Interleukin 2 (IL-2), GM-CSF und Interleukin 3 Typ 2 zeichneten sich durch eine Produktion von IL3, BSF1 und einem Mastzellen Wachstumsfaktor. Dieses Modell wurde an Leishmanien infizierten Mäusen etabliert und in anderen Bereichen der Immunologie (z.B. Autoimmunerkrankungen, Transplantationsmedizin etc.) bestätigt.

Zu Anfang der Immunantwort auf ein Antigen steht die noch undifferenzierte CD 4+ T-Helferzelle. Diese auch als TH0 bezeichnete Zellen, sind dabei durch die Produktion von Zytokinen beider Subtypen identifizierbar. In Abhängigkeit von verschiedenen Einflüssen, nämlich der Natur des Antigens, seiner Konzentration, der Lokalisation des Erstkontaktes und damit der Art der antigenpräsentierenden Zelle sowie das vorherrschende Zytokinmilieu bewirken die Differenzierung zu den jeweiligen Subtypen TH1 oder TH2. (Mueller et al. 1989, Seder et al. 1994, Altman et al. 1990, van Seventer et al. 1991, Springer 1990)


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Abbildung 4-2:

Schematische Datstellung der Differenzierung CD 4+ T-Lymphozyten in T H 1 und T H 2 Lymphozyt anhnad der Cytokine.T H = T-Helferlymphozyt,IL = Interleukin,TNF = Tumornekrosefaktor,IFN = Interferon

4.5.1 Differenzierung der T-Helferzellen anhand der Zytokinmuster

Das vereinfachte Modell der Subtypenzuordnung lautet, dass die TH1 Zellen für die zellvermittelte Immunantwort zuständig sind, während die TH2 Zellen für die humorale und die IgE vermittelte Überempfindlichkeitsreaktion verantwortlich sind. (Wong et al. 2001)

Die Zytokine Interferon g, Interleukin 2 (IL-2), und Tumornekrosefaktor (TNF) werden in den CD 4+ T-Lymphozyten des Typ 1 zugeordnet.

Interferon g (IFN-g) bewirkt eine zelluläre Resistenz gegenüber Viren. Es wirkt auf Makrophagen stimulierend bezüglich ihrer Proliferations- und Phagozytoseaktiviät. Dabei kommt es zu einer verstärkten Expression von MHC I und MHC II. Bei bestimmten Erregern (Tbc, Listerien) ist diese Aktvierung der Makrophagen besonders wichtig, damit sie die Erreger abbauen können. Bei der B-Zell Population bewirkt IFN den Klassenwechsel zu IgG2. Ferner bewirkt es die verstärkte Sekretion anderer Zytokine, z.B. IL-12 (Trinchieri et al. 1996). Auf TH2- Lymphozyten wirkt IFN-g hemmend bezüglich Differenzierung und Funktion.

Interleukin 2 (IL-2) bewirkt eine Zunahme von antigenstimulierten T-Lymphozyten, induziert Lymphokin aktivierte Killerzellen, moduliert die HLA Expression und induziert die Sekretion anderer Lymphokine, z.B. IFN-g.


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Tumornekrosefaktor b (TNF-b) ist auch als Lymphotoxin bekannt. Der TNF ist ein Produkt antigenaktivierter Lymphozyten und bewirkt die charakeristischen Zeichen einer bakteriellen Sepsis. Für TNF-a wird auch der Begriff Kachektin verwendet, da es die katabole Komponente des Faktors beschreibt, die im klinischen Kontext neben Fieber zu Gewichtsverlust und Nachtschweiss führt.

Für den Typ 2 stehen die Cytokine Interleukin 4 (IL-4), Interleukin 5 (IL-5), Interleukin 6 (IL-6), Interleukin 10 (IL-10) und Interleukin 13 (IL-13). Den jeweiligen Zytokinen werden dabei eine oder mehrere Funktionen zugeordnet.

IL-4 fördert die Aktivierung, Proliferation und Differenzierung der B-Lymphozyten zu Plasmazellen. Bei Plasmazellen kommt es zum Klassenwechsel der Isotypen zu IgG4 und IgE. Daneben Stimulation zur Expression von MHC II auf B-Lymphozyten. Eine weitere Wirkung ist die Inhibition von Lymphokin aktivierten Killerzellen sowie Inhibition von IL-2 vermittelter B-Lymphozyten Proliferation. IL-4 bewirkt die Verstärkung der proliferativen Wirkung von G-CSF (granulocyte-cell-stimulating factor) auf das phagozytierende System (Breedveld 1999).

IL-5 bewirkt IgM Sekretion, haptenvermittelte IgG Produktion sowie Proliferation und Ausreifung von B-Lymphozyten zu Plasmazellen mit Mutationen der IgVH-Gene sowie den Klassenwechsel der Isotypen. Des Weiteren stimuliert IL-5 Wachstum und Differenzierung der eosinophilen Granulozyten. (Constant et al. 1997, Druihle und Pretolani 1998)

IL-6 stimuliert B-Vorläuferzellen zum Wachstum, es bewirkt in Kombination mit anderen Wachstumsfaktoren die Proliferation von Vorläuferzellen und erweitert die Immunglobulinselektion bei Reifung der B-Zellen. Daneben bewirkt es die Inhibition des Fibroblastenwachstums.

IL-10 inhibiert die Cytokinproduktion von T-Helferzellen (z.B. IFN-g), stimuliert bereits mit IL-2 oder IL-4 aktivierte T-Zellen, erhöht die Zellzahlen und -aktivität zytotoxischer T-Zellen und beeinflusst die Proliferation der B-Zellen (Fiorentio et al. 1989, Vieira et al. 1991, de Waal et al. 1991, Buelens et al. 1995).


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IL-13 vermindert nach Isomäki die Produktion proinflammatorischer Cytokine (Isomäki et al. 1996).

Zusammenfassend kann man also sagen, dass der Schwerpunkt einer TH1-Antwort auf zellulären Abwehrmechanismen liegt, wie sie z.B. bei Viren benötigt werden. Z.B. virale Resistenz der Wirtszellen durch IFN-g vermittelt, Phagozytose zur Antigenpräsentation, ebenfalls durch IFN-g vermittelt, Proliferation von zytotoxischen T-Lymphozyten (IL-2) vermittelt (Mosmann et al. 1989).

Die TH2-Antwort bewirkt durch IL-10 und IL-4 eine erniedrigte Proliferation der Zellen aus der TH1-Antwort, sowie über IL-4 und IL-5 den Klassenwechsel in den Isotypen der Plasmazellen, so dass die TH2-Antwort als humorale (also Antikörper vermittelte) Antwort bezeichnet wird. (Fiorentio et al. 1989, Vieira et al. 1991, de Waal et al. 1991, Buelens et al. 1995, Breedveld 1999)

4.5.2 Gibt es eine dominierende TH Antwort bei Arthrose?

Was bedeutet nun dieses Wissen für das entzündliche Infiltrat der Osteoarthrose? Die Daten dieser Arbeit zeigen, dass sowohl CD 4+ als auch CD 8+ T-Lymphozyten vorhanden sind. Dies bestätigt die bereits von Kennedy et al. 1988 beschriebenen Daten. Als Zytokin für die TH1-Antwort wurde IL-2 analysiert. Dabei zeigte sich, dass es nur in der Hälfte der untersuchten Fälle eine mässige Ausprägung ergab. IL-10, das als Zytokin für die TH2-Antwort gewählt wurde, zeigte in der Hälfte aller Fälle zwar nur eine mässige Ausprägung, war aber in absoluten Zahlen stärker vertreten und zeigte schwächere Ausprägung in den IL-2 positiven Fällen. Dies deckt sich zum zum Teil mit den von Dolganiuc beschriebenen Daten bezüglich der IL-2 und IL-10 Expression, er fand allerdings auch Zellen mit IFN-g Expression (Dolganiuc et al. 1999).

Dies lässt den Schluss zu, dass es sich in der OA in einem Teil der Fälle um eine TH1-Antwort handelt, dass es aber in der Hälfte der Fälle eine TH2-Antwort gibt. Betrachtet man das lymphoplasmazelluläre Infiltrat in diesem Kontext, so erscheint es aufgrund der Immunhistochemischen Analyse zur TH-Antwort zulässig, dass sich um eine TH2-Antwort handelt. Schliesslich fördert die TH2-Antwort die Proliferation der [Seite 40↓]B-Lymphozyten und Plasmazellen sowie die Ausreifung von Antikörpern (Constant et al. 1997).

4.6 Perspektiven

Anhand der vorliegenden Arbeit kann nun folgende Hypothese postuliert werden:

Reife B-Gedächtniszellen, die zu einem anderen Zeitpunkt bereits Kontakt mit den Antigenen der Arthrose hatten, wandern infolge unbekannter Faktoren in die Synovialmembran ein, wandeln sich in einem der TH2-Antwort entsprechenden Milieu in vor allem IgG und IgA produzierende Plasmazellen um. Die anwesenden T-Lymphozyten scheinen dabei die noch nötigen immunmodulatorischen Faktoren zur Verfügung zu stellen. Eine dem Keimzentrum entsprechende Maturation der B-Lymphozyten in der Synovialmembran, wie sie bei der RA beschrieben ist (Camacho et al. 1998), findet nur in seltensten Fällen statt.

Abbildung 4-3:

Hypothetische Darstellung der Einwanderung eines Antigen aktivierten B-Lymphozyten in die Synovialmembran und die Reifung desselben unter Einfluss der vorhanden Entzündungszellen.
(1)=Kapillare, (2) = B-Zelle, (3)= FDC, (4) = Makrophage, (5) = T-Lymphozyten,
(6)
= Plasmazelle


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Neuere Untersuchungen bestätigen diese Hypothese. Dabei wurden immunhistochemisch anhand von CD 20-CD 27 Doppelfärbungen B-Gedächtniszellen perivaskulär in der Synovialmembran nachgewiesen. Des Weiteren wurde anhand molekularbiologischer Unter­suchungen der entsprechenden B-Lymphozyten und Plasmazellen gezeigt, dass diese über hohe Mutationsraten in den IgVH Regionen verfügen, was für eine bereits stattgehabte immunologische Auseinandersetzung der Maturation der Zellen spricht (Souto-Carneiro et al. 1999, Krenn et al. 1999b).

Ein möglicher Ansatz für die Frage wann die Reifung der B-Zellen stattfand, ist vielleicht im Rahmen der fetalen Ossifikation zu sehen, wo die Knorpelresorption eine Kontaktmöglichkeit darstellt.

Ein Hinweis auf den Grund des geringen Ausprägungsgrades mag die prädominante IL-10 Expression sein, der ein knorpelprotektiver Effekt nachgesagt wird (van den Berg 1999, Finkelman et al. 2001).

Dies könnte daher den schwach inflammatorischen Charakter dieser „degenerativen Gelenk­erkrankung“ erklären.


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