Diskussion

↓39

Seit einigen Jahren ist es evident, dass die Laserinduzierte Thermotherapie bei entsprechender Erfahrung und technischer Ausstattung ein sicheres und wirksames Verfahren zur lokalen Tumordestruktion ist [19, 62].

Zur optimierten Durchführung der Laser-induzierten Thermotherapie an malignen parenchymatösen Tumoren muss das verwendete Material mehreren Kriterien genügen. Das Ziel ist störungsfrei, komplikationsarm und kostengünstig in möglichst kurzer Zeit, wiederholbar möglichst angemessen große Volumen zu abladieren. Um dieses Ziel zu erreichen braucht es den effektivsten Laser, die optimale Faser, das komplikationsarme und sichere Punktions- und Kühlsystem, das adäquate Kühlmittel, den richtigen Kühlmittelfluss, das Wissen über Ablationsvolumen und die Grenzen der Belastbarkeit dieses Systems.

5.1  Überlebensraten im Vergleich

↓40

Die chirurgische Resektion ist der Goldstandard der Therapie. Poon et al. haben in einer prospektiven Studie mit 377 Patienten beim HCC nach vollständiger chirurgischer Resektion eine Fünf-Jahre-Überlebensrate von 50 Prozent erzielt. Unbehandelt liegt die Mortalität des HCC drei Jahre nach Diagnosestellung bei 100 Prozent [16, 42, 52, 58, 70].

Patienten mit nicht chirurgisch therapierbaren Lebermetastasen haben ohne den Einsatz von Chemotherapie eine mediane Überlebenszeit von sechs Monaten. Die Voraussetzung für die mit kurativer Zielsetzung durchgeführte Resektion von Lebermetastasen ist die komplette Entfernung des Primärtumors. Bei 10 bis 20 Prozent dieser Fälle ist laut Junginger et al. die operative Entfernung von Lebermetastasen beim Kolonkarzinom möglich. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate bewegt sich dann zwischen 20 und 40 Prozent [20, 27].

Mittlerweile liegen einige Studien zu Überlebensraten von Patienten, bei denen ein maligner Lebertumor vorliegt und welche mit der Laser-induzierten Thermotherapie behandelt wurden. In einer 2004 veröffentlichten Studie, unter Einschluss von 603 Patienten, wurde von Vogl et al. eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von 37 Prozent bei der Therapie von Patienten mit Lebermetastasen, welche von einem Kolonkarzinom ausgegangen waren, berichtet [64].

↓41

Zum Einsatz der LITT beim HCC liegen bisher ausschließlich Untersuchungen mit kleinen Fallzahlen vor. Eichler erreichte unter der Verwendung der LITT bei einer 39 Patienten mit HCC umfassenden Studie eine mittlere Überlebensrate von 4,4 Jahren. Ob diese Ergebnisse repräsentativ sind, werden Studien mit größeren Patientenkollektiven in der Zukunft zeigen [14].

In einer 105 Patienten umfassenden prospektiven Studie zeigten Lencioni et al. eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von 32 Prozent bei Patienten mit HCC, die durch PEI behandelt wurden. Diese Studie war auf Patienten beschränkt mit einer HCC-Läsion von drei bis fünf Zentimeter Durchmesser oder mit drei HCC-Läsionen bis jeweils drei Zentimeter Durchmesser [29].

In einer Studie einer italienischen Forschergruppe wurde eine inhomogene Verteilung des Alkohols beim Einsatz der PEI an Lebermetastasen gezeigt. Livraghi et al. konnte bei einer 30 Patienten umfassenden Studie nur eine geringe lokale Ansprechrate erreichen [32, 30].

↓42

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die LITT tendenziell ähnliche Überlebensraten leistet, wie die chirurgische Resektion. Kritisch muss hierzu angemerkt werden, dass bei den Studien unterschiedliche Patientenkollektive therapiert wurden und unterschiedliche Gütekriterien verwendet wurden. Die bisherigen Ergebnisse sprechen für die Durchführung einer randomisierten, prospektiven Multi-Center Studie, um die Effektivität der verschiedenen Therapiemöglichkeiten auf höchstem Niveau zu überprüfen.

5.2 Gekühlte Applikatoren und Kathetersysteme

In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass durch den Einsatz gekühlter Applikatoren eine Steigerung der Ablationsvolumina möglich ist. Es stehen vor allem zwei gekühlte Kathetersysteme zur Verfügung: Das Somatex-Powersystem und der hier verwendete Mikrokatheter der Firma Trumpf-Medizinsyteme. Das Powersystem zeichnet sich durch einen größeren Durchmesser und eine intern zirkulierende Kühlung aus. Der Mikrokatheterhat einen kleineren Durchmesser und eine ins Zielgewebe geleitete Kühlung.

Tabelle 15: Technische Daten Mikrokatheter und Powersystem im Vergleich

Kathetersytem:

Mikrokatheter

Powersystem

Außendurchmesser [F]:

5,5 (1,8 mm)

9 (2,9 mm)

Max. Belastbarkeit:

5 W/cm Applikatorlänge

10 W/cm Applikatorlänge

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Vorteil des Mikrokatheters ist die volle MRT-Kompatibilität. Beim Powersystem ist die Punktierung des Tumors außerhalb des MRT entweder unter sonographischer oder unter CT-Kontrolle notwendig. Beim Transport zum MRT entstehen somit unnötige potentielle Fehlerquellen, wie zum Beispiel die Dislokation des Katheters beim Transport. Vorteil der Punktion im CT oder unter Ultraschallkontrolle ist der bessere räumliche Zugang zum Patienten. Das MRT spielt eine zentrale Rolle bei der LITT, weil der klinische Erfolg von der genauen Positionierung des Applikators im Zentrum des Tumors und eines optimalen Online-Monitoring der Wärmeausbreitung im Gewebe abhängt. Hierfür sind einige speziell thermosensitive MRT-Sequenzen entwickelt worden, welche die Magnetresonanzthermometrie verbessert haben. [44, 55, 56, 61]

Der kleinere Katheterdurchmesser führt zu einer geringeren Traumatisierung des Gewebes bei der Punktion und zu einem empirisch eventuell kleineren Risiko der iatrogenen Metastasenaussaat. Beim Powersystem ist der Vorteil größere Volumen thermoabladieren zu können. Durch eine Veränderung der Form der Katheterspitze von spitz zu rund konnte, der hinter der Spitze befindliche Ablationstotraum verkleinert werden [44, 43].

Beim Katheter-Powersystem von Somatexwurde bisher Kochsalzlösung als Kühlflüssigkeit eingesetzt. Bei diesem System war Kochsalzlösung adäquat um den gewünschten Kühleffekt zu erreichen. Der zirkulierende Kühlmittelfluss wird bei den verschiedenen Autoren mit 60 ml/min bis 80 ml/min angegeben.

↓44

Mit der Entwicklung des Minikatheters besteht erstmals die Möglichkeit infolge der Flüssigkeitsableitung ins Gewebe den tumorschädigenden Eigeneffekt der Kühlflüssigkeit zu nutzen. Die tumorschädigende Wirkung von Mitteln wie hochprozentigem Ethanol, Säure und Chemotherapeutikern sind seid langer Zeit bekannt. Besonders die Perkutane Ethanolinjektion ist ein anerkanntes Verfahren zur Therapie des Hepatozellulären Karzinoms. In dieser Arbeit wurde versucht mit der Verwendung von Ethanol als Kühlmittel bei der LITT, Synergieeffekte zur effektiveren Gewebeablation zu nutzen. Die zellschädigende Wirkung des Ethanols konnte am ex-vivo Gewebe gezeigt werden.

Die hier verwendeten Kühlmittelflussraten orientierten sich an dem Kühlmittelfluss von 45 ml/h, welcher sich im klinischen Alltag bewährt hat. Eine Absenkung unter die Kühlmittelflussrate von 45 ml/h hätte den gewebeschädigenden Effekt des Ethanols weiter vermindert und die Anzahl der thermisch geschädigten Lichtleiter im Bereich der höheren Laserleistung erhöht. Um einen sichtbaren Vergleich zu erreichen, wurde die Kühlmittelflussrate auf 90 ml/h verdoppelt. Eine weitere Steigerung der Kühlmittelflussrate erschien bei der Planung der Versuche nicht sinnvoll, weil dadurch die Ablationsleistung des Lasers zu sehr vermindert worden wäre.

Bei einem Kühlmittelfluss von 90 ml/h wurde in der Ethanolgruppe eine signifikant längere Nekrose erzielt als in der Vergleichsgruppe mit Kochsalzlösung. Diese Verlängerung der Nekrose kann von Vorteil sein, wenn das Zielvolumen im Bereich größerer Gefäße liegt. Bei der LITT kommt es in Folge des Wärmeabtransportes durch den Blutfluss in größeren Gefäßen zu einer Autoprotektion des umliegenden Gewebes. Die Wirkung vom Ethanol auf das Gewebe ist von dieser Autoprotektion vermutlich nicht betroffen. Einschränkend muss gesagt werden, das Zielvolumen bei der LITT sind in der Regel Lebermetastasen. Lebermetastasen weisen häufig eine höhere Gewebedichte als das umliegende Gewebe auf, was die Ursache dafür ist, dass es zu einer unregelmäßigen Anreicherung der Flüssigkeit im Gewebe kommt. Aufgrund dieser unregelmäßigen Anreicherung in Lebermetastasen, gelingt es mit diesem Verfahren häufig nicht, den kompletten Tumor zu zerstören. Infolge dieser Tatsache hat sich die Ethanolinjektion bei Lebermetastasen bis jetzt nicht als allgemeines Therapieprinzip durchsetzen können. Der gegenteilige Effekt tritt beim Hepatozellulären Karzinom auf, weil dieses in der Regel durch eine geringere Gewebedichte imponiert als das umliegende Gewebe. Durch die geringere Gewebedichte verteilt sich der Ethanol gezielt im Tumorgewebe, was häufig zu einer kompletten Destruktion des Karzinoms führt. So scheint die LITT mit Verwendung von Ethanol als Kühlmittel beim HCC in der Nähe größerer Gefäße bei fehlender Resektionsmöglichkeit unter diesen Gesichtspunkten, eine optionale therapeutische Möglichkeit. Ein klinischer Einsatz ist aufgrund der in dieser Arbeit belegten höheren Anzahl beschädigter Lichtleiter zurzeit nicht zu befürworten. Vor dem klinischen Einsatz sollten Lichtleiten entwickelt werden, die nicht durch die Verwendung von Ethanol beschädigt werden [30, 32].

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Bei Vergleichsstudien zwischen Radiofrequenz Thermoablation (RFA) und Perkutaner Ethanolinjektion (PEI) konnte gezeigt werden, dass mit der RFA eine höhere Tumorkontrollrate erzielt werden konnte und durchschnittlich längere Überlebenszeiten bewirkt wurden. Weiterer Vorteil der RFA ist die Möglichkeit des Therapieerfolgs bei einem einmaligen Eingriff, während die Alkoholinjektion auf durchschnittlich sechs bis acht Sitzungen angewiesen ist, was zu einer zusätzlichen Belastung des Patienten führt. Weiterhin wird die PEI in der Regel nur bei Tumoren mit einem Durchmesser kleiner drei Zentimeter eingesetzt, während die RFA auch bei Tumoren mit einem Durchmesser bis zu fünf Zentimeter eingesetzt werden kann. In Folge ihres ähnlichen lokalablativen Charakters werden die therapeutischen Möglichkeiten von RFA und LITT als sehr ähnlich eingeschätzt. Die LITT wurde bisher nur bei sehr kleinen Fallzahlen von Patienten mit HCC durchgeführt [57, 59, 63].

5.3 Ex-vivo Ablationsvolumina

Das Volumen als errechnete Größe spiegelt beim Vergleich zwischen den Ergebnissen, bei denen Kochsalz als Kühlmittel verwendet wurde und bei denen Ethanol als Kühlmittel verwendet wurde, vor allem den Längenunterschied wieder. Das Volumen wurde im Ergebnisteil beschrieben, weil in der Literatur häufig nur Volumenangaben gemacht werden und so die Vergleichbarkeit erst möglich wird.

Der Vergleich der erzielten Nekrosegrößen dieser Studie mit anderen Autoren gestaltet sich schwierig, weil es sehr wenige Daten bei einem vergleichbaren Versuchaufbau gibt. In den bisherigen Veröffentlichungen sind in der Regel nur wenige ex-vivo Versuche beschrieben. Bei diesen wenigen Versuchen wurden zudem der Kühlmittelfluss, die Laserbetriebsdauer und die Laserleistung variiert. Sicher gesagt werden kann nach der Auswertung verschiedener Studien, dass die gekühlten Kathetersysteme deutlich größere Nekrosen als die nicht gekühlten ermöglichen. Zudem zeichnet sich ab, dass das Powersystem mit höherer Wattzahl betrieben werden kann und größere Ablationsvolumen ermöglicht als das gekühlte Mikrokathetersystem. Bremer et al. beschrieben in einer ex-vivo Studie, unter der Verwendung eines ungekühlten Diffusor-Tip Applikators mit 20 Millimeter Abstrahllänge, bei sieben Watt Laserenergie bis zu zehn Minuten ein Ablationsvolumen von 2,1 Kubikzentimeter. Bei der gleichen Versuchanordnung, nur mit Diffusor-Tip Applikatoren mit fünf und zehn Millimeter Abstrahllänge, erreichten sie gering größere Volumina. Albrecht et al. beschrieben bei mit Bremer vergleichbar durchgeführten Versuchen, bei sechs Watt und über einen Zeitraum von 14 Minuten ein mehr als dreimal so großes Ablationsvolumen von 7,6 Kubikzentimetern [1, 10].

↓46

Daten über ex-vivo Versuche mit dem gekühlten Mikrokatheter liegen vor von N. Hosten und R. Puls. In den beiden Studien wurde Kochsalzlösung als Kühlmittel verwendet. Während bei Hosten der Kühlmittelflus auf 45 ml/h festgelegt war, wurde er bei Puls variiert zwischen 15 und 90 ml/h. Beide verwendeten einen Diffusor-Tip Applikator mit einer Abstrahllänge von 30 Millimeter. Hosten verwendete eine konstante Laserenergie von 15 Watt, bei Puls wurde zwischen 8 und 17 Watt gewechselt. Beide Autoren erzielten ziemlich genau ein mittleres Ablationsvolumina von 24 Kubikzentimeter [23, 44].

Größtes Gruppenergebnis bei dieser Studie unter der Verwendung von Kochsalzlösung als Kühlmittel, war bei einem Fluss von 90 ml/h und 16 Watt Laserenergie das durchschnittlich abladierte Volumen von 13,6 Kubikzentimetern. Die Vergleichbarkeit ist durch die große Breite der Versuchsvoraussetzungen, insbesondere die Variation der verschiedenen kommerziellen Diffusor-Tip-Applikator-Systeme und die unterschiedliche Versuchsanzahl stark eingeschränkt. Es ist jedoch anzunehmen, dass die im ex-vivo Bereich zu erzielenden durchschnittlichen Ablationsvolumina stärker von den unterschiedlichen Diffusor-Tip-Applikatoren abhängen, als bisher in der Literatur beschrieben. Außerdem besteht in vivo eine höhere Wärmekonvektion die sich offensichtlich günstig auf die zu erzielenden Nekrosevolumina auswirkt.

Einen deutlichen Hinweis für diese Annahme gibt eine Studie von Pech et al. bei der mit dem Powersystem und einer Laserenergie von 25 Watt über 20 Minuten, abhängig von der Verwendung von Diffusor-Tip Applikatoren unterschiedlicher Hersteller, durchschnittliche Ablationsvolumina zwischen 17 und 28,5 Kubikzentimetern erzielt wurden. Der in dieser Studie verwendete Dornier Diffusor-Tip H-6111-T3 zeigte mit 17 Kubikzentimetern die geringste Ablationsleistung der getesteten Applikatoren. Einschränkend muss zu der Pech Studie gesagt werden, dass es sich pro Applikator jeweils nur um zwei Versuche handelte. Hosten et al. haben in einer Studie unter Verwendung des Powersystems, bei 30 Watt Laserenergie über 20 Minuten eine durchschnittliches Ablationsvolumen von 29 Kubikzentimetern erzielt und entsprechen damit den oberen Ergebnissen der Studie von Pech et al. [23, 40].

5.4 Komplikationen

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In Frankfurt am Main wurde in einer Studie die Komplikationshäufigkeit bei der LITT untersucht. Bei 899 Patienten wurden hierbei 2520 maligne Lebertumoren thermokoaguliert. Der Autor unterteilt die aufgetretenen Komplikationen in Haupt- und Nebenkomplikationen. Hauptkomplikationen waren drei Todesfälle (0,1%) innerhalb von 30 Tagen, 16 Pleuraergüsse (0,8%) mit Punktionsnotwendigkeit, drei Lebersegmentinfarkte (0,1%), 15 Leberabzesse (0,7%) welche punktiert werden mussten, vier Gallengangsverletzungen (0,1%) und eine Blutung (0,05%) welche transfusionsbedürftig wurde. Als Nebenkomplikationen wurden 710 Fälle von postinterventionellem Fieber(33,3%), 155 weitere Pleuraergüsse (7,3%), 69 subkapsuläre Hämatome (3,2%), 24 subkutane Hämatome (1,1%), zwei Blutungen(0,1%) und sieben Pneumothorax(0,3%) gewertet. Verglichen mit der chirurgischen Leberteilresektion kann man die Häufigkeit der schweren Komplikationen als niedrig bezeichnen. In verschiedenen Studien wurden bei der chirugischen Resektion interventionsassoziierte Mortalitätsraten zwischen 5 und 16 Prozent festgestellt [36, 37, 50, 65].

Die in dieser Arbeit festgestellte Verdopplung der beschädigten Lichtleiter, bei Verwendung von Ethanol als Kühlmittel, würde vermutlich nicht zu einer Steigerung der Hauptkomplikationen führen. Die relativ hohe Anzahl von destruierten Lichtleitern ist unter anderem darauf zurück zu führen, dass die Lichtleiter aus ökonomischen Gründen so lange verwendet wurden, bis sie für einen weiteren Versuch nicht mehr zu gebrauchen waren. Die Problematik bei der steigenden Anzahl beschädigter Lichtleiter durch die Verwendung von Ethanol als Kühlmittel ist, dass die Beschädigung eintritt bevor der Tumor komplett abladiert ist. Dieses würde zu der Notwendigkeit führen die Intervention zu wiederholen, womit sich die Komplikationen durch den Sekundäreingriff erhöhen würden.

5.5 Bedeutung für die Klinik

Ziel dieser experimentellen Studie war es durch den Einsatz von Ethanol als Kühlmittel die Ablationsleistung der LITT zu erhöhen. Die LITT ist ein sicheres Verfahren zur Tumorablation, und Ethanol wird seit langer Zeit in der Therapie maligner Tumoren eingesetzt [55, 32].

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Für die klinische Anwendung ist der höhere Kühlmittelfluss von 90 ml/h zu empfehlen, weil die Signifikanz des Unterschiedes des axialen Durchmessers bei einem Kühlmittelfluss von 45 ml/h zwischen Ethanol und Kochsalzlösung als Kühlmittel auf den deutlichen Unterschied in Gruppe drei zurückzuführen ist. Die Signifikanz lässt sich im Gegensatz zum Kühlmittelfluss von 90 ml/h nicht kontinuierlich in den Einzelgruppen nachweisen. Es besteht die Möglichkeit eines Messfehlers in Gruppe drei.

Der mögliche klinische Erfolg der Kombination beider Methoden muss bei der derzeitigen Entwicklung der technischen Vorraussetzungen kritisch bewertet werden. Durch die Entwicklung neuer alkoholresistenter Applikatoren könnten die Synergieeffekte von LITT und PEI zum Wohle des Patienten eingesetzt werden.


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13.09.2006