Einleitung

Primäre und sekundäre Malignome der Leber

Bei vielen an Karzinomen Erkrankten gibt es eine Beteiligung der Leber. Diese Beteiligung kann sich als primärer oder sekundärer Lebertumor manifestieren. Primäre Lebermalignome sind in der Leber entstandene Tumore. Zu nennen sind hier vor allem das hepatozelluläre Karzinom (HCC) und das von den Gallengängen ausgehende cholangiozelluläre Karzinom (CCC).

Sekundäre Lebermalignome sind Metastasen außerhalb der Leber liegender Primärtumoren [4, 20, 45].

Hepatozelluläres Karzinom (HCC) Epidemiologie

Das HCC ist der mit Abstand häufigste primäre maligne Tumor der Leber. Es macht 90 Prozent der bösartigen Neubildungen in der Leber aus. Mit über einer halben Million Erkrankten weltweit gehört es zu den häufig auftretenden Karzinomen. Die Inzidenz des HCC unterliegt starken geographischen Variationen. In Zentraleuropa, Nordamerika und Australien ist die Neuerkrankungsrate mit weniger als 5/100000 Einwohner relativ gering. In südlichen Asien und Afrika steigt die Inzidenz bis auf 150/100000 Einwohner an. Der Erkrankungsgipfel liegt in Europa um das 60. Lebensjahr und in den Endemiegebieten um das 40. Lebensjahr. Bei der Geschlechterverteilung überwiegt laut Literatur mit einem Verhältnis von 4:1 bis 8:1 deutlich der Männeranteil der Erkrankten. Die Krankheitshäufigkeit ist streng mit der Durchseuchungsrate der Bevölkerung mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) korreliert [12, 38, 45].

Neben der Assoziation mit HBV ist eine karzinogene Wirkung von Aflatoxin für das HCC nachgewiesen. Es führt zu einer Mutation im Tumorsupressorgen p53, welche die Entstehung des HCC begünstigt. Aflatoxine sind Stoffwechselprodukte von Schimmelpilzen. Die Exposition mit Aflatoxin spielt in Asien und Afrika eine bedeutende Rolle.

Studie/ Ort:

Männer:

Frauen:

Gesamt:

Globocan 2000/ Welt:

398364

165972

564336

Globocan 2000/ Deutschland:

3119

1474

4593

Eurocan 1998/ Europa:

21502

9555

31057

Eurocan 1998/ Deutschland:

3158

1687

4845

Tabelle 1: Häufigkeit von Lebertumoren bei der Globocan und der Eurocan-Studie [24, 25].

In den westlichen Ländern ist alkoholtoxisch bedingte Leberzirrhose der wichtigste ätiologische Faktor. Die Einnahme Anaboler Steroide, primäre Hämochromatose und das früher gebrauchte Röntgenkontrastmittel Thorotrast sind seltenere Ursachen für die HCC Genese [12, 38].

Eine Sonderform des HCC ist das selten auftretende fibrolamelläre Karzinom. Etwa ein Prozent aller malignen Lebertumoren sind von diesem histologischen Typ. Es tritt in westlichen Ländern mit einem Altersgipfel von 23 Jahren auf, ist unabhängig von der Leberzirrhose, HCV und Aflatoxinen [6, 17].

Makroskopie

Makroskopisch erscheint das HCC hinsichtlich Farbe, Form, Größe und Konsistenz in einer großen Variabilität. Eggel unterschied vier Wachstumsformen: expansiver Typ (solitärer Knoten oder multiple Knoten; 18 % der Fälle), infiltrativer Typ (33 % der Fälle), gemischter Typ (42 % der Fälle) und einen diffusen Typ (etwa 5 % der Fälle) [13].

Mikroskopie

Das HCC entwickelt sich aus Hepatozyten. Histologisch werden ebenfalls vier verschiedene Wachtumsformen unterschieden. Der trabekuläre Typ ist der häufigste Typ, bestehend aus hoch differenzierten hepatozytenähnlichen Tumorzellen. Der pseudoglanduläre oder azinäre Typ bildet drüsenartige Strukturen aus. Der zirrhöse Typ ist zellarm und mäßig differenziert. Der solide oder kompakte Typ besteht aus schlecht differenzierten Leberzellen ohne trabekuläres Gewebemuster [2].

Stadieneinteilung

T –Primärtumor:

N –Regionale Lymphknoten:

M –Fernmetastasen:

Tx –Primärtumor nicht beurteilbar

Nx -Regionäre Lymphknoten nicht zu beurteilen

Mx -Fernmetastasen nicht zu beurteilen

T1 –Solitärer Tumor ohne Gefäßinvasion

N0 –Keine regionären Lymphknoten befallen

M0 -keine Fernmetastasen

T2 - Solitärer Tumor mit Gefäßinvasion oder Multiple Tumoren < 5cm

N1 -Regionäre Lymphknotenmetastasen

M1 -Fernmetastasen

T3 -Multiple Tumoren > 5cm oder Tumor mit Befall eines größeren Astes der Vena hepaticae oder Vena portae

T4 –Tumor mit Invasion eines Nachbarorgans ausgenommen Gallenblase oder Perforation des viszeralen Peritoneums

Tabelle 2: TNM-Klassifikation der Lebertumoren. [51]

Das HCC wird wie das CCC nach der TNM-Klassifikation für Lebertumoren eingeteilt. Das Stadium wird nach der Klassifikation der International Union Against Cancer (UICC) festgestellt. Dem Stadium kommt eine wichtige prognostische Bedeutung zu [51].

Stadium I

T1 N0 M0

Stadium II

T2 N0 M0

Stadium IIIA

T3 N0 M0

Stadium IIIB

T4 N0 M0

Stadium IIIC

jedes T N1 M0

Stadium IIID

jedes T, jedes N, M1

Tabelle 3: Stadieneinteilung von Lebertumoren nach UICC. [51]

Klinik

Patienten mit HCC bieten keine charakteristische Symptomatik. Häufig steht eine dekompensierte Leberzirrhose klinisch im Vordergrund. Spezifische Laborbefunde fehlen. Das Alpha-1-Fetoprotein ist bei 85 Prozent der Patienten mit begleitender Leberzirrhose erhöht und bei 50 Prozent der Patienten ohne Leberzirrhose.

0 Punkte

1 Punkt

A: Leberbefall

≤ 50%

> 50 %

B: Aszites

Nein

ja

C: Bilirubin

≤ 3 mg/dl

> 3 mg/dl

D: Albumin

> 3 g/dl

< 3 g/dl

Stadium I: 0 Punkte

Stadium II: 1-2 Punkte

Stadium III: 3-4 Punkte

Tabelle 4: Stadieneinteilung des HCC nach Okuda [39].

Bei Patienten mit HCC können paraneoplastische Syndrome wie Erythrozytose, Hyperkalzämie oder Hypoglykämie auftreten. Zur klinischen Prognoseabschätzung kann die Stadieneinteilung von Okuda herangezogen werden [39].

Unbehandelte Patienten mit Stadium I nach Okuda haben eine mediane Überlebenszeit von 8,3 Monaten, von zwei Monaten im Stadium II und von 0,7 Monaten im Stadium III. Das HCC metastasiert lymphogen bevorzugt in die regionalen portalen Lymphknoten. Hämatogen metastasiert es in das Skelett-System und die Lunge [39].

Cholangiozelluläre Karzinom (CCC) Epidemiologie

Das CCC macht fünf bis zehn Prozent aller malignen Lebertumoren aus. Das Durchschnittsalter liegt bei 55 Jahren. Männer erkranken häufiger als Frauen. Das Auftreten des CCC ist mit verschiedenen Risikofaktoren assoziiert. Die wichtigsten sind Cholelithiasis, primär sklerosierende Cholangitis, Persistenz von Salmonella typhimurium und besonders in Südostasien die Durchseuchung mit dem Leberparasiten Clonorchis sinensis [45, 68].

Makroskopie

Das CCC imponiert zumeist als solitärer, grauweißer Herd, mit hohem Bindegewebeanteil. Häufig wird eine zentrale Narbenbildung beschrieben. Bei einem Teil der Karzinome werden umliegende Satelliten beschrieben.

Es wird nach dem Ort seiner Lokalisation in vier Gruppen eingeteilt. Unterschieden wird in periphere, zentrale und hiläre Cholangiozelluläre Karzinome und den Klatskin-Tumor. Periphere CCC sind in den kleinen, portalen und interlobulären lokalisiert. Zentrale CCC gehen von den hilusnahen Gallenwegen aus. Hiläre CCC haben ihren Ursprung im rechten oder linken Gallengang. Der Klatskin-Tumor ist primär an der Bifurkation der beiden Gallengänge lokalisiert [68].

Mikroskopie

CCC gehen vom Epithel der intrahepatischen Gallengangsstrukturen aus. Sie sind Adenokarzinome. Sie zeigen eine drüsige Differenzierung mit kleinen, kuboidalen Zellen, welche an Gallengänge erinnern. Es können solide, entdifferenzierte Abschnitte vorkommen. Typisch ist ein hoher Bindegewebsanteil für das CCC [45, 68].

Stadieneinteilung

Beim CCC wird die gleiche Stadieneinteilung der UICC verwendet wie beim HCC [51].

Klinik

Häufig haben die Patienten einen Ikterus kombiniert mit einer tastbaren und vergrößerten Gallenblase (=Courvoisier-Zeichen). Es treten unspezifische Zeichen wie Gewichtsverlust, Inappetenz und Aszites auf. Das CCC metastasiert lymphogen in Lymphknoten am Ductus cysticus und am Ductus choledochus sowie in parapankreatische und paragastrische Lymphknoten. Hämatogen metastasiert das CCC bevorzugt in Lungen, Skelettsystem und Nieren [4].

Lebermetastasen Epidemiologie

Lebermetastasen sind die häufigsten Lebertumoren. Bei bis zu einem Drittel aller Krebserkrankungen sind Lebermetastasen vorhanden. Die häufigsten zugrundeliegenden Primärtumoren, sind die am häufigsten vorkommenden malignen Tumoren überhaupt. Bedeutung haben vor allem Metastasen von kolorektalen Karzinomen, Mammakarzinomen, Lungenkarzinomen, Prostatakarzinomen, Magenkarzinomen und malignen Melanomen [20].

Makroskopie

Die typische makroskopische Manifestation einer Lebermetastase ist ein markig-weißlicher Knoten, welcher sich sichtbar vom umliegenden Lebergewebe abhebt [45].

Mikroskopie

Die Vielfalt des histologischen Erscheinungsbildes ist ebenso groß wie die Vielzahl der zugrunde liegenden Tumoren. Bei unklarem Primärtumor kann die Histologie Hinweise auf den zugrundeliegenden Tumor geben [45].

Klinik

Eine charakteristische Klinik besteht nicht. Die Diagnose einer Lebermetastase wird zumeist im Rahmen des Staging des Primärtumors gestellt. Bei gastrointestinalen Tumoren ist die Lebermetastase häufig die Erstabsiedlung jenseits des Primärtumors. Bei Lungen- und Mammakarzinomen treten Lebermetastasen häufig erst im fortgeschrittenen Stadium auf [20].

Chirurgische Resektion

Laut den interdisziplinären Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft zur Diagnostik und Therapie maligner Erkrankungen, ist derzeit sowohl für primäre Lebermalignome als auch für sekundäre Lebermalignome die chirurgische Resektion die einzige zugelassene Therapie mit Aussicht auf Heilung. Eine Ausnahme bildet hierbei das hepatozelluläre Karzinom (HCC). Es entsteht häufig als Folge einer Leberzirrhose. Bei ausgeprägter Leberzirrhose (Child-Pugh-Stadien: B und C) ist nur die Lebertransplantation eine kurative Therapie. Lebermetastasen werden aufgrund der hohen Rezidivraten nicht durch eine Lebertransplantation therapiert. Bei der Operation des HCC wird nach Durchführung eines Oberbauchschnittes das eröffnete Abdomen auf Metastasen untersucht. Ein Befall der regionalen Lymphknoten wird mit Schnellschnittverfahren ausgeschlossen. Bei primären Lebertumoren wird die anatomische Resektion bevorzugt, das heißt, die Leberlappen- oder Lebersegmentresektion. Angestrebt wird ein tumorfreier Resektionsrand von mindestens einem Zentimeter [11, 20, 47, 48, 52].

Die Lebermetastasen von Kolon- und Rektumkarzinomen sind die einzigen bei denen eine relevante Häufigkeit von kurativer Behandlung erzielt wurde. Die sekundären Lebermalignome werden häufiger atypisch reseziert als die primären. Atypische Resektionen richten sich nach der Form des Tumors und nicht nach den anatomischen Grenzen der Leber [20, 27].

Eine chirurgische Therapie kommt aufgrund der häufigen Komorbidität und der Schwere des Eingriffs bei weniger als 20 Prozent in Betracht. Zudem wurde in einigen Studien gezeigt, dass die vollständige chirurgische Resektion nur bei 10 bis 37 Prozent gelingt. Unbehandelt liegt die Mortalität des HCC drei Jahre nach Diagnosestellung bei 100 Prozent [16, 52, 58, 70].

Weitere Therapieoptionen

Dem großen Bedarf an therapeutischer Intervention bei den Lebertumoren steht -wie gezeigt- die nur für einen geringen Patientenanteil mögliche chirurgische Intervention gegenüber. Aufgrund dieses Missverhältnisses wurde in den letzten Jahren eine Vielzahl von nicht chirurgischen Therapien etabliert. Zu nennen sind hier die Radiofrequenzablation (RFA), Mikrowellenkoagulation (MWK), Kryotherapie (CRYO), Laser-induzierte Thermotherapie (LITT), Transarterielle Chemoembolisation (TACE), Perkutane Ethanolinjektion (PEI) und die Perkutane Essigsäureinjektion (PAI). Näher eingegangen wird an dieser Stelle nur auf die mit dieser Arbeit im Zusammenhang stehende Laser-induzierte Thermotherapie (LITT) und die Perkutane Ethanolinjektion (PEI) [70].

Perkutane Ethanolinjektion (PEI)

Die PEI ist ein Verfahren zur lokalen Tumordestruktion, die überwiegend zur Therapie von HCC-Herden eingesetzt wird. Unter sonographischer Kontrolle wird eine Nadel in den Herd eingeführt und über diese Nadel Alkohol injiziert. Pro Sitzung werden ein bis zehn Milliliter Alkohol in den Tumor gespritzt. Für ein Malignom mit drei bis fünf Zentimeter Durchmesser werden durchschnittlich sechs bis acht Sitzungen benötigt [31].

Laser-induzierte Thermotherapie (LITT)

Die LITT ist ein weiteres lokales thermoablatives Verfahren zur Behandlung von Tumoren. Es wurde erstmalig von Bown 1983 beschrieben. Bei diesem Verfahren wird über einen Katheter ein an einen Laser gekoppelter Lichtleiter in das Zentrum des Tumors vorgeschoben. Durch die Wirkung des Laserlichts wird das Tumorgewebe thermokoaguliert [9, 7, 19].

Laser

Der Laser ist, aufbauend auf Forschungen von Einstein, im Jahre 1964 erstmals von Schalow und Townes beschrieben worden. Im Jahr 1972 wurde von Sharon und Kaplan ein Laser entwickelt, welcher zur chirurgischen Therapie eingesetzt werden konnte. Um heraus zu finden, welcher Laser für die LITT der am besten geeignete ist, mussten die optischen Eigenschaften des Zielgewebes untersucht werden. Die optischen Eigenschaften von Lebergewebe sind hauptsächlich durch die optischen Eigenschaften von Hämoglobin und Wasser bestimmt. In einer Studie von Ritz et al. wurde untersucht, bei welcher Wellenlänge Lebergewebe die geringste Absorption aufweist. Die geringste Absorption verspricht die größte Eindringtiefe des Laserlichts und damit die größten thermokoagulierten Volumen. Die größte optische Eindringtiefe bei Schweinlebergewebe stellte Ritz bei einer Wellenlänge von 1070 Nanometer fest. Sie betrug hierbei 7,46 Millimeter. Der Nd:YAG-Laser emittiert Licht bei einer Wellenlänge von 1064 Nanometer und ist damit der optimalste Laser hinsichtlich der zu erwartenden Eindringtiefe seines Laserlichts. Jaques hat in einer Studie eine Gewebeeindringtiefe des Laserlichts von zehn bis zwölf Millimeter belegt [3, 22, 26, 46, 49].

Beim Nd:YAG-Laser (Neodym: Yttrium-Aluminium-Granat) sind ein Prozent der dreiwertigen Yttrium-Ionen gegen Neodym ausgetauscht. Zustande kommt die charakteristische Strahlung durch das Anregen der Neodym- 3+ Ionen mit Hilfe einer Lichtquelle. Beim Zurückfallen in den unangeregten Zustand geben sie die Energie als Strahlung von 1064 Nanometer ab.

Das im Gewebe absorbierte Licht wird in Wärme umgewandelt und führt so zur gewünschten Photokoagulation. Bei Erhitzung der Zellen auf 60 °C ist die Zellzerstörung irreversibel. Im Bereich zwischen 45 bis 60 °C ist die Zellzerstörung zeitabhängig. Malignes Gewebe zeichnet sich durch eine erhöhte Temperatursensibilität aus. Durch die relativ große Eindringtiefe der Laserenergie, bei mittlerer Temperaturentwicklung, kommt die Möglichkeit der ausgedehnten Ablationsvolumina zustande [22, 34].

Applikatoren

Anfänglich wurde die LITT mit blanken Quarzfasern durchgeführt. Die prograde Abstrahlcharakteristik führte zu einer hohen Konzentration von Laserenergie auf eine kleine Zielfläche. Die maximale Leistung war auf ein Watt beschränkt. Höhere Belastungen führten zu schneller Destruktion der Fasern. Die abladierten Volumina waren eher gering und erreichten die maximale Größe von einem Kubikzentimeter. Die hohe Leistungsdichte führte zur Karbonisation des Gewebes an der Applikatorspitze [9, 18, 33, 54, 69].

Um eine gleichmäßigere Verteilung des Laserlichts auf eine größere Gewebemenge zu erreichen wurde der Ringmode-Applikator entwickelt. Hierbei handelt es sich um eine Quarzfaser, welche am Ende mit einem Glasdom umschlossen ist. Durch die circumferentielle Abstrahlcharakteristik des Applikators wurde eine Senkung der Leistungsdichte auf 20 W/cm² geschafft (Im Gegensatz zu 350 W/cm² bei der blanken Quarzfaser). Diese bessere Verteilung der Leistung führte zu einer erhöhten Belastbarkeit des Applikators von bis zu fünf Watt und thermogeschädigten Volumina von bis zu sechs Kubikzentimeter [18, 21, 35].

Abbildung 1: Grafik der Abstrahlcharakteristiken verschiedener Applikatoren: A) blanke Quarzfaser, B) Ringmode-Applikator und C) Diffusor-Tip-Applikator. Angelehnt an Vogl et al [60].

Die logische Weiterentwicklung des Ringmode-Applikators war der bei dieser Arbeit verwendete Diffusor-Tip-Applikator. Im Gegensatz zum Ringmode-Applikator war beim Prototyp dieses Applikators die Hülle der Faser am distalen Ende auf einer Länge von 20 Millimeter entfernt worden und mit einem Glasdom versehen worden. Die Leistungsdichte konnte hiermit auf ein bis drei W/cm² gesenkt werden. Das Nekrosevolumen konnte hierdurch bis auf eine maximale Ausdehnung von 7,5 Kubikzentimeter gesteigert werden. Der Diffusor-Tip-Applikator, welcher in dieser Arbeit verwendet wurde, hatte einen 30 Millimeter langen Streukörper [21, 35].