Sasse, Jörg: Plasmakonzentrationen von Prolaktin, Cortisol, Trijodthyronin und Thyroxin bei Schlafentzug-Respondern unter Tryptophan-Depletion im Rahmen einer endogenen Depression

Kapitel 1. Einleitung

1.1. Herleitung der Fragestellung

Auch über 30 Jahre nach der Erstbeschreibung SCHULTES 1966 ( 111 ) über den antidepressiven Effekt bei Verzicht auf Nachtschlaf steht bis heute eine umfassende und überzeugende Erklärung der Wirkursache dieses als therapeutischen Schlafentzug bezeichneten Phänomens aus. Zu den wichtigsten Hypothesen über die Mitbeteiligung sowohl an der Pathogenese als auch an der Therapie der Depression zählt die einer serotonergen Wirkkomponente, die somit auch im Zuge der biologischen Depressionsforschung und der Suche nach organischen Korrelaten des therapeutischen Schlafentzugs diejenigen neuroendokrinologischen Parameter verstärkt in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses rücken läßt, die über serotonerge Mechanismen zumindest teilweise gesteuert werden, wie z.B. Prolaktin, Cortisol, Thyreotropin und die Schilddrüsenhormone Trijodthyronin und Thyroxin.

Zusätzliche Möglichkeiten bei der Beurteilung serotonerger Regelkreise bietet die Tryptophan-Depletion, deren Bedeutung nicht nur in einem neurobiologischen Challenge-Test liegt, sondern vielmehr auch eigene Wirkmechanismen in Gang zu setzen scheint. Trotz eines zunehmenden Interesses nicht nur an der Methodik sondern auch an der Erforschung der zugrunde liegenden Mechanismen der Tryptophan-Depletion stand eine gezielte Untersuchung der Kombination aus Schlafentzug und Tryptophan-Depletion unter besonderer Berücksichtigung relevanter hormoneller Parameter bislang noch aus. Im einzelnen ergeben sich deshalb folgende Fragen, zu deren Klärung bei 22 Schlafentzug-Respondern im Rahmen ihrer depressiven Episode die Plasmakonzentrationen von Prolaktin, Cortisol, Thyreotropin, Trijodthyronin und Thyroxin unter Schlafentzug und bei Tryptophan-Depletion bzw. bei Sham-Kontrolle registriert worden sind:

1.2. Depression

1.2.1. Allgemeine Einführung und Symptomatik

Seinen Einzug in den Sprachgebrauch der Psychiatrie erhielt der Terminus in der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts zunächst als Oberbegriff für eine generelle psychische Unterfunktion. KRAEPELIN ( 60 ) grenzt ihn in seiner Abhandlung über das „Manisch-Depressive Irresein“ 1913 im Sinne einer traurigen oder ängstlichen Verstimmung mit Erschwerung des Denkens oder Handelns ein. Im gleichen Jahr beschreibt JASPERS ( 51 ) eine tiefe Traurigkeit und Hemmung allen seelischen Geschehens als Depression.

In jüngerer Zeit haben sich zunehmend operationalisierte Diagnosesysteme durchgesetzt. Als die beiden wichtigsten Vertreter sind die International Classifcation of Deseases der Weltgesundheitsorganisation WHO (z.Zt. in der zehnten Fassung) ICD-10 ( 47 ) sowie das Diagnostische Manual der Amerikanischen Psychiatrie-Vereinigung (vierte Auflage) DSM-IV ( 32 ) zu nennen, die unten synoptisch aufgelistet sind.


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Tabelle 1: Symptomatik der depressiven Episode nach ICD-10 und DSM-IV

ICD 10

DSM IV

IV

 

Gedrückte, depressive Stimmung

Depressive Verstimmung, Freudlosigkeit

Interessenverlust

Interessenverlust

Erhöhte Ermüdbarkeit

Müdigkeit

Verminderung des Antriebs, der Energie

Energieverlust

Psychomotorische Hemmung / Agitiertheit

Psychomotorische Hemmung / Unruhe

Verminderte Konzentration

Denkhemmung, verminderte Konzentration

Entscheidungsunfähigkeit

 

Vermindertes Selbstwertgefühl

 

Schuldgefühle, Gefühl der Wertlosigkeit

Schuldgefühle, Gefühl der Wertlosigkeit

Negativ-pessimistische Zukunftsperspektiven

 

Suizidale Gedanken / Handlungen

Gedanken an denTod,Suizidideen /-versuch

Schlafstörungen

Schlafstörungen

Appetit- und Gewichtsverminderung

Appetit-und Gewichtsänderungen

Libidoverlust

 

Andere psychische oder organische Erkrankungen sowie psychotrope Substanzen sind als Ursache auszuschließen.

1.2.2. Epidemiologische Merkmale

Depressionen zählen heute zu den psychischen Krankheiten, mit denen Ärzte in Praxis und Klinik am häufigsten konfrontiert werden. Je nach Diagnosekriterien, Stichprobenwahl, Kulturkreis und Ländern schwankt diese Häufigkeit jedoch. So beträgt die Krankheitswahrscheinlichkeit in Europa etwa 0,6% (TÖLLE 1988, 127 ), in den USA hingegen bis zu 1% (DÖRNER & PLÖG 1991, 31 ). Da jedoch zu vermuten ist, daß viele Depressive erst gar keinen Arzt konsultieren oder nicht als solche erkannt werden, gehen DÖRNER & PLOG 1991 ( 31 ) sogar soweit anzunehmen, daß jeder Mensch im Laufe seines Lebens eine depressive Phase erleben könnte.

Unabhängig vom jeweiligen Land zeigt sich eine durchgehend höhere Prävalenz beim weiblichen Geschlecht (WEISSMAN & KLERMAN 1977, 133 ), was sich in einer Ratio von Frauen zu Männern für alle Depressionsformen von etwa 2:1 ausdrückt. NISHIZAWA et al.( 79 ) haben 1997 dieses Phänomen einer anscheinend geringeren Vulnerabilität der Männer für Depressionen über eine um 52% höhere 5-HT-Synthese in männlichen Gehirnen zu erklären versucht, die sie über Positronenemissionstomographien (PET) nachweisen konnten. Eine vitale Bedrohung im Rahmen einer Depression stellt das ausgeprägte Suizidrisiko dar. 15% der Kranken versterben durch Selbstmord, bis zu 60% weisen in der Anamnese einen Suizidversuch auf, und etwa 80% der Depressiven haben mindestens einmal Selbstmordideen gehabt.


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1.2.3. Hypothesen zur Genese

Von den zahlreichen Hypothesen zur Ätiologie der Depression vermag bislang keine allein ein lückenloses Erklärungsmodell zu liefern. So nimmt man heute vielmehr an, daß für die Entstehung der Krankheit eine individuelle Vulnerabilität multifaktoriell beeinflußt wird.

Für das Vorhandensein eines genetischen Ursachenfaktors sprechen zahlreiche Kopplungs-, Familien-, Adoptions- und Zwillingsstudien. Zu letzteren berichtete PROPPING 1989 ( 96 ), daß bei eineiigen Zwillingen eine Konkordanzrate von 58% und bei zweieiigen Zwillingen von 14% vorläge. In ihrer Adoptionsstudie legten MENDLEWICZ & RAINER 1977 ( 72 ) dar, daß biologische Eltern von manisch-depressiven Adoptierten eine deutlich erhöhte Rate an affektiven Erkrankungen aufwiesen als die Adoptiveltern.

Ergebnisse von Familienstudien zeigen, daß das Morbiditätsrisiko von Indexpatienten im Vergleich zur Durchschnittsbevölkerung hinsichtlich affektiver Psychosen mehrfach erhöht ist. Einen weiteren Ansatz zur Untersuchung genetischer Faktoren lieferte die Arbeitsgruppe von REICH 1969 ( 98 ), die eine Kopplung zwischen der x-chromosomal vererbten Rot-Grün-Blindheit und manisch-depressiven Psychosen nachweisen konnte. Obwohl seit hippokratischer Zeit Kliniker immer wieder Beziehungen zwischen bestimmten Temperamenten und Gemütsauslenkungen in Richtung Depression oder Manie beobachtet haben und auch die Psychoanalyse in dieser Hinsicht bahnbrechend war, sollen deren Ansätze im Rahmen dieser Arbeit nicht weiter behandelt werden.

Für die biologische Depressionsforschung war die fortschreitende Aufklärung der Wirkungsweise antidepressiv wirkender Substanzen von entscheidender Bedeutung. So konnten AXELROD et al. 1961 ( 8 ) zeigen, daß diese Wirkstoffe die präsynaptische Wiederaufnahme von Transmittern wie Noradrenalin und Serotonin hemmend beeinflußten, woraufhin einerseits SCHILDKRAUT 1965 ( 110 ) die Depression über einen Katecholamin-Mangel zu erklären versuchten, COPPEN 1967 ( 24 ) andererseits die Serotonin-Mangel-Hypothese der Depression formulierte.

Beiden Modellen trotzt jedoch die Tatsache, daß die Transmitter-Wiederaufnahmehemmung der Antidepressiva bereits innerhalb von einigen Tagen greift, die klinische Besserung des Patienten aber erst nach Wochen einsetzt. Zum anderen unterscheiden sich antidepressiv gleichpotente Medikamente z.T. erheblich in ihrer Hemmung der Transmitter-Wiederaufnahme (u.a. CHARNEY et al. 1981, 21 ). In den Folgejahren haben Studien die Vermutung nahegelegt, daß eine Interaktion zwischen noradrenergem und serotonergem System zu bestehen scheint, die die Integrität des jeweils anderen Systems bedingt (SULSER et al. 1983, 122 ). JANOWSKY et al. ( 49 ) haben 1972 ausgehend von ihren Studien die Transmitter-Hypothesen um ein weiteres Modell bereichert, indem sie von einer Dysbalance von Acetylcholin zuungunsten des Noradrenalins ausgingen.

Auch im Bereich der Neuroendokrinologie sind Auffälligkeiten beobachtet worden. Dazu gehören v.a. die Veränderungen innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, die durch eine Cortisol-Hypersekretion (u.a. SACHAR et al. 1970, 102 ) und geringere Response auf den Dexamethason-Hemmtest (CARROLL et al. 1981, 20 ) gekennzeichnet sind.

Bei der Untersuchung der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse registrierten LOOSEN et al. 1980 ( 70 ) zudem eine verringerte Thyreotropin-Antwort nach Stimulation mittels Thyreotropin Releasing Hormon. Der Einsatz antidepressiver Substanzen wie Clomipramin oder Indalpin, die über eine starke Potenz zur Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme verfügen, führte darüberhinaus durch einen serotonerg-agonistischen Effekt zu einer Stimulation der Prolaktin-Sekretion (LAAKMANN et al. 1984, 64 , 65 ).

Ungeachtet dieser Beobachtungen bleibt anzumerken, daß bislang noch kein eindeutiges organisches Korrelat gefunden werden konnte, da die o.a. Veränderungen z.T. auch bei anderen psychischen Erkrankungen festgestellt wurden.

1.2.4. Therapieformen

Entsprechend der Bandbreite der Vorstellungen über die pathogenetischen Mechanismen der Depression ist die Palette der Therapieansätze vergleichbar breit gefächert. Grundsätzlich


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unterscheidet man invasive Behandlungsmethoden - also solche, bei denen zentrale Funktionen über eine exogene Einwirkung beeinflußt werden - von nicht-invasiven.

Zu ersteren zählen v.a. die Psychopharmaka, zu deren Hauptvertretern Antidepressiva wie Trizyklika oder Serotonin-Wiederaufnahmehemmer gehören und die den Pool an defizienten Neurotransmittern vergrößern sollen. Zum Einsatz gelangen je nach Art der Depression aber auch Pharmaka aus anderen Bereichen, wie z.B. Anxiolytika, Neuroleptika und Tranquilizer. Als weitere invasive Methode gilt darüberhinaus die Elektrokrampftherapie (EKT), die wie alle übrigen invasiven Ansätze ein breites Spektrum an unerwünschten Wirkungen aufweist und deswegen v.a. bei therapieresistenten Patienten zum Einsatz gelangt.

Nicht-invasive Therapien sind vergleichsweise nebenwirkungsarm. Zu ihnen gehören sowohl psychotherapeutische Ansätze (Psychoanalyse, kognitive und interpersonale Verhaltenstherapie) als auch der therapeutische Schlafentzug, auf den im folgenden Kapitel im besonderen eingegangen werden soll.

1.3. Therapeutischer Schlafentzug (SE)

1.3.1. Prinzip und historische Entwicklung

Das dem SE zugrundeliegende Prinzip besteht aus dem Verzicht des Patienten auf seinen Nachtschlaf. Hinweise auf die Wirksamkeit des SE, dessen therapeutischer Einsatz nicht zuletzt wegen der eindrücklichen Klagen vieler Depressiver über deren Schlafstörungen zunächst paradox erschien, gibt es bereits weit vor unserem Jahrhundert, z.B. bei HEINROTH, der 1818 ( 45 ) berichtet, daß Schlafentzug ein Mittel sei, das grausam scheine, aber doch wohltätig wirke.

Dennoch bleibt es der zweiten Hälfte dieses Jahrhunderts vorbehalten, durch die kasuistischen Beobachtungen SCHULTES 1966 ( 111 ) und 1969 ( 112 ) die entscheidenden Anregungen für erste Untersuchungen mit therapeutischer Fragestellung unter PFLUG & TÖLLE 1969 ( 92 ) zu liefern, denen es gelang, die antidepressive Wirkung des totalen SE bei der Mehrzahl ihrer Patienten zu belegen. In der dem SE folgenden durchschlafenen Nacht kehren die Symptome der Depression anscheinend unweigerlich wieder zurück. Durch gleichzeitige Gabe von antidepressiv wirksamen Pharmaka konnte die Rückfallquote allerdings von 83% auf 59% gesenkt werden (KUHS & TÖLLE 1991 ( 62 ), LEIBENLUFT et al. 1993, 67 ). Auch wer von einem ersten SE nicht oder nur kaum profitiert, hat nach TELGER et al. 1990 ( 124 ) eine gut 60-prozentige Chance auf Besserung bei einer oder mehrerer Wiederholungen des SE.

1.3.2. Indikationen und Durchführungsarten

Obwohl u.a. von SZUBA et al. 1991 ( 123 ) beobachtet wurde, daß in Einzelfällen sowohl hypomanische bis manische Phasen ausgelöst als auch bei einer vorbestehenden Epilepsie Krampfanfälle provoziert werden können, muß grundsätzlich festgestellt werden, daß der SE eine gut verträgliche Behandlungsmethode darstellt, da er nahezu frei von unerwünschten Begleiterscheinungen ist. Es gibt daher eine Anzahl von theoretischen und v.a. praktischen Gründen, die die Anwendung des SE sinnvoll erscheinen lassen und in den folgenden Aufstellungen zusammengefaßt sind.

Additiver Effekt zu anderen antidepressiven Therapien

Option bei ansonsten behandlungsresistenten Krankheitsverläufen

Überbrückung der Wirklatenz antidepressiver Pharmaka und somit Verminderung des Suizidrisikos

Differentialdiagnostisches Hilfsmittel zur Abgrenzung von Demenz und Pseudodemenz

Prädiktor für das Ansprechen auf nachfolgende antidepressive Medikation


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Rückschlüsse auf Pathomechanismen der Depression werden ermöglicht

Tabelle 2: Durchführung und Erfolg der SE-Varianten

Art des SE

Durchführung

Erfolg

Totaler SE Wachphase 36-40 Stunden

59-60% Response

(WU & BUNNEY 1990, 138 )

Partieller SE - spät - Wachphase von 02-21 Uhr

Entspricht dem des totalen SE

Partieller SE- früh - Wachphase bis 02 Uhr, anschließend Schlafphase bis 07 Uhr

Therapeutisch nicht sinnvoll

(GOETZE & TÖLLE 1981, 41 )

REM-SE Entzug von Schlafphasen mit Rapid-Eye-Movement

Keine Routinemethode wegen des großen personellen und apparativen Aufwands

Phase-Advanced-Theapie Verschiebung des Tagesrhythmus um mehrere Stunden über einen längeren Zeitraum

s.o.

1.3.3. Modelle zur Wirkungsweise

Nachdem anfängliche Vermutungen über eine Beteiligung von Placeboeffekten, geschlechtsbedingter Faktoren, der Depressionstiefe oder des Lebensalters an der Wirkungsentfaltung des SE nachfolgenden Untersuchungen kaum standhalten konnten (BAUMGARTNER et al. 1990, 10 ), wandte sich die Forschung wieder verstärkt der Suche nach einem biologischen Wirkmechanismus zu.

Während WU & BUNNEY 1990 ( 138 ) davon ausgehen, daß eine bislang eventuell unbekannte Substanz im Schlaf als depressiogener Faktor ausgeschüttet werde, vermuten WEHR & WIRZ-JUSTICE 1982 ( 132 ) im Umkehrschluß, daß im Wachzustand ein noch zu identifizierender Stoff antidepressiv wirksam werde. Dem bereits angesprochenen cholinerg-aminergem Imbalance-Modell von JANOWSKY et al. 1972 ( 49 ) folgt HOBSON 1990 ( 46 ), indem er als entscheidenden SE-Effekt die Senkung der während des Schlafes um ein Vielfaches erhöhten cholinergen Aktivität im zentralen Nervensystem (ZNS) postuliert.

Da während des REM-Schlafes zudem die aminerge Aktivität fast vollständig supprimiert wird, machen einige Autoren hingegen die Veränderung monoaminerger Stoffwechselvorgänge zum einen des Serotonins (KUHS & TÖLLE 1986, 61 ), zum anderen des Noradrenalins (MÜLLER et al. 1993, 76 ) für die Wirkung des SE verantwortlich.

Die methodischen Fortschritte der letzten Jahre haben in der biologischen Psychiatrie auch das Interesse an den Effekten der Hormone im zentralen Nervensystem (ZNS) wiederbelebt, wobei der Betrachtung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- (HHN-) Achse eine besondere Betrachtung zuteil wurde. So stellten YAMAGUCHI et al. 1978 ( 139 ) nach totalem SE einen erhöhten Cortisolspiegel fest, den SACK et al. 1988 ( 103 ) allerdings nicht bestätigen konnten.

Analog zu den Veränderungen der HHN-Achse haben sich mehrere Autoren, unter ihnen KASPER et al. 1988 ( 56 ) und BAUMGARTNER et al. 1990 ( 10 ), der Beobachtung der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-(HHS-) Achse gewidmet. Sie konnten feststellen, daß der SE mit einer Erhöhung von thyreoideastimulierendem Hormon (TSH), Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) einhergeht. Zudem berichtet MÖLLER 1991 ( 74 ) über einen positiven Effekt bei T3-Substitution an depressiven Patienten. KUHS & TÖLLE konnten 1991 ( 62 ) Berichte nicht bestätigen, nach denen


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die Hormonänderungen, insbesondere die des Cortisols, im Sinne einer Phasenverschiebung zirkadianer Rhythmen durch dissoziierte instabile Oszillatoren hervorgerufen würden. Dementsprechend sollte SE resynchronisierend wirken, wofür aber ein eindeutiger Beweis noch aussteht. Das Zusammenspiel von HHS-Achse einerseits und Körpertemperatur andererseits, die während des SE signifikant stärker abfällt (KASPER et al. 1992, 57 ), läßt zudem vermuten, daß auch Mechanismen des Energiehaushaltes hinsichtlich einer Vermeidung von depressiogener Übererwärmung eine Rolle spielen könnten.

Als Prädiktoren für ein Ansprechen auf die SE-Therapie haben sich neben einer Erhöhung des nächtlichen Körpertemperaturminimums auch die Ausprägung einer depressiven Tagesschwankung von Morgentief versus abendlicher Stimmungsaufhellung (HAUG 1992, 44 ) sowie die hormonelle Reaktion auf eine serotonerge Stimulation (KASPER et al. 1988, 56 ) herausgestellt. Das während dieser Studie angewandte Prinzip der Tryptophan-Depletion und somit einer erwarteten serotonergen Deprivation als Hormon-Challenge-Test soll im nun folgenden Kapitel näher behandelt werden.

1.4. Tryptophan-Depletion

1.4.1. Definition und theoretische Grundlagen

Unter Tryptophan-Depletion (TD) versteht man den Entzug der essentiellen Aminosäure Tryptophan (TRP) aus der Nahrungszufuhr. Die Applikation eines TRP-freien Aminosäuretrunkes führt dabei zu einem vorübergehenden Absinken des verfügbaren Plasma-TRP und konsekutiv zu einer Reduktion des zerebralen Serotoningehalts verbunden mit einer eingeschränkten Serotoninfunktion im ZNS. Sowohl Tierversuche (FERNSTROM et al. 1973, 35 ) als auch Untersuchungen an gesunden Probanden (DELGADO et al. 1989, 26 ) konnten darlegen, daß eine mehrtägige TRP-arme Diät mit einem Absinken der freien und totalen Plasmatryptophankonzentration vergesellschaftet ist.

Die neutrale Aminosärure TRP ist zu etwa 95% an Plasmaproteine gebunden, wobei nur die ungebundene TRP-Fraktion mit dem TRP-Gehalt im Gehirn korreliert. Mit den übrigen verzweigtkettigen Aminosäuren Valin, Leucin, Isoleucin, Tyrosin und Phenylalanin steht TRP hinsichtlich der Aufnahme ins Gehirn über das gleiche Transportsystem in Konkurrenz, wobei die Arbeiten von PEREZ-CRUET et al. 1974 ( 90 ) darauf hindeuten, daß das Verhältnis der jeweiligen Aminosäuren zueinander entscheidenden Einfluß auf die Passage des TRP durch die Blut-Hirn-Schranke auszuüben scheint. Zudem konnten UEBELHACK et al. 1996 ( 128 ) belegen, daß sowohl die mittlere TRP-Konzentration im Plasma als auch das mittlere Verhältnis von TRP zu den neutralen Aminosäuren im Plasma (Leucin, Isoleucin und Valin) bei Depressiven mit erniedrigter und normaler 5-HT-Plasmakonzentration kleiner als bei Gesunden ist.

Da im Zuge der TD die Verfügbarkeit von TRP an dem o.a. Transportsystem abnimmt bei einer gleichzeitigen Konzentrationserhöhung der konkurrierenden Aminosäuren als Ausdruck der gesteigerten oralen Zufuhr, führt eine derartige kompetitive Hemmung zu einer Verminderung der über die Blut-Hirn-Schranke aufgenommenen TRP-Menge. Ein weiterer Wirkmechanismus ist dadurch charakterisiert, daß infolge hoher Dosen an zugeführten Aminosäuren die Leber dazu angeregt wird, vermehrt Proteine zu synthetisieren. Die Beziehung zwischen dem Neurotransmitter Serotonin und seinem Präkursor TRP ist im folgenden Schema hinsichtlich ihres biochemischen Stoffwechselweges dargestellt (modifiziert nach PETRIDES 1996, 91 mit freundlicher Genehmigung des Springer Verlages, Berlin).


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Abbildung 1: Biosynthese und Abbau des Serotonins (modifiziert nach PETRIDES 1996, 91 )


10

Die Reduktion des TRP-Gehalts im Gewebepool und im Plasma wird u.a. von GESSA et al. 1974 ( 39 ) mit der o.a. Art der Proteininduktion in Verbindung gebracht. Ein maximales Absinken der TRP-Plasmakonzentration kann ca. 5 Stunden nach Einnahme des TRP-freien Aminosäuregemisches, das Erreichen der Ausgangswerte nach insgesamt 24 Stunden erwartet werden. Es bleibt zudem anzumerken, daß die Kontrolldurchführung mittels TRP-Substitutionsdiät und anschließender Verabreichung eines Aminosäuregemisches zu einem Anstieg der Plasmakonzentration des TRP führt. Diese Intervention ist somit als ein aktives Placebo einzustufen, obwohl WELTZIN et al. 1994 ( 135 ) belegen konnten, daß ein Anstieg der serotonergen Aktivität im ZNS nicht zu erwarten ist.

1.4.2. Effekte und Chancen des Verfahrens

Den Patienten kann zwar kein Ausbleiben von unerwünschten Nebenwirkungen garantiert werden, doch ist deren Ausmaß als vergleichsweise leicht und reversibel einzustufen. Nach Einnahme des Aminosäuretrunkes kommt es bei einigen Patienten zu einem vorübergehenden Auftreten von gastrointestinalen Beschwerden, bestehend aus Diarrhoe, Übelkeit, Brechreiz und Erbrechen. Vereinzelt wurde ferner über Mundtrockenheit, Müdigkeit und Konzentrationsstörungen berichtet.

Das eventuelle Wiederauftreten einer depressiven Symptomatik bedarf jedoch aufgrund legitimer ethischer Bedenken einer näheren Betrachtung, denn die weiterführenden Erkenntnisse aus den TD-Untersuchungen sind oftmals nur über ein Inkaufnehmen passagerer Befindlichkeitsverschlechterungen auf Seiten der Patienten bzw. Probanden zu erlangen gewesen. Ungeachtet dessen haben sich sowohl die Ethikkommissionen der jeweiligen Zentren als auch die Untersuchungsteilnehmer selbst nach Begutachtung der Studienprotokolle für eine positive Beurteilung über Durchführung und Zielsetzung der TD entschieden.

Die Auswirkungen der TD wurde bislang an gesunden Probanden, bei akut depressiven aber medikationsfreien Patienten, bei remittierten depressiven Patienten sowie bei Patienten mit anderen psychiatrischen Erkrankungen studiert. Die folgenden Tabellen geben eine Übersicht über eine Vielzahl bisher durchgeführter Studien.


11

Tabelle 3: TD bei weiteren psychiatrischen Erkrankungen (nach NEUMEISTER et al. 1997, 82 )

Autor

Studiendesign

Diagnose

Fallzahl

Ergebnis nach TD

BARR et al. 1994, 9

Balanciertes Cross-Over, doppelblind, placebokontrolliert

Zwangsstörung, remittiert

15

Keine Exazerbation der Zwangssymptomatik

SALOMON et al. 1994, 106

s.o.

Störung der Impulskontrolle

14

Keine Zunahme des aggressiven Verhaltens

SMITH et al. 1986, 116

s.o.

s.o.

36

Nur bei zusätzlichem Alkoholeinfluß Zunahme des aggressiven Verhaltens

PIHL et al. 1987, 93

s.o.

Alkoholabhängigkeit

45

Keine Veränderung des Trinkverhaltens

SATEL et al. 1991, 109

s.o.

Kokainabhängigkeit

25

Abnahme des Kokain-Cravings

GODDARD et al. 1994, 40

s.o.

Panikstörung

8

Kein Auftreten von Panikattacken

WELTZIN et al. 1995, 136

s.o.

Bulimie

10

Zunahme der Depression und der Kalorienzufuhr

OLDMAN et al. 1995, 87

s.o., zusätzlich eine gesunde Kontrollgruppe

s.o.

20

Keine signifikanten Effekte auf Stimmung, Appetit und Nahrungszufuhr


12

Tabelle 4: TD bei remttierten Depressiven (erweitert nach NEUMEISTER et al. 1997, 82 )

Autor

Studiendesign

Diagnose

Fallzahl

Ergebnis nach TD

DELGADO et al. 1990, 27

Balanciertes Cross-Over, doppelblind, placebokontrolliert

Major Depression, remittiert nach Antidepressiva-Therapie

21

Exazerbation der depressiven Symptome

DELGADO et al. 1991, 28

s.o.

s.o.

46

Anzahl der depressiven Rückfälle bei Therapie mit SSRI höher als bei trizyklischen Antidepressiva

BENKELFAT et al. 1995, 14

s.o.

Bipolare affektive Störung, remittiert unter Lithium-Therapie

60

Kein Wiederauftreten der depressiven Symptome

LAM et al. 1996, 66

s.o.

Saisonal abhängige Depression (SAD), remittiert nach Lichttherapie

10

Wiederauftreten der depressiven Symptome mit maximaler Ausprägung nach 5 Stunden

NEUMEISTER et al. 1997, 80

s.o.

s.o.

12

Exazerbation des depressiven Syndroms mit maximaler Ausprägung nach 24 Stunden

MORENO et al. 1996, 75

s.o.

Major Depression, remittiert, medikationsfrei

29

Wiederauftreten depressiver Symptome und höheres Risiko dieser Patienten für spätere depressive Episoden

ÅBERG-WISTEDT et al. 1998, 2

s.o.

Major Depression, remittiert nach Citalopram

20

Wiederauftreten depressiver Symptome

NEUMEISTER et al. 1998, 84

s.o.

SAD in Remission

11

s.o.

NEUMEISTER et al. 1998, 85

s.o.

SAD, remittiert unter Lichttherapie

16

s.o.

CHARNEY et al. 1998, 22

s.o.

Major Depression, remittiert mit SSRI

36

s.o.


13

Tabelle 5: TD bei gesunden Probanden (nach NEUMEISTER et al. 1997, 82 )

Autor

Studiendesign

Fallzahl

Ergebnis nach TD

BENKELFAT et al. 1994, 13

Balanciertes Cross-Over, doppelblind, placebokontrolliert

20

Nur bei positiver Familienanamnese Befindlichkeitsverschlechterung

YOUNG et al. 1985, 140

Parallel

36

Befindlichkeitsverschlechterung, Aufmerksamkeitsdefizit

SMITH et al. 1987, 117

s.o.

80

Umgebungsfaktoren beeinflussen Reaktion nicht

ABBOT et al. 1992, 1

s.o.

60

Keine Änderung der Befindlichkeit

Tabelle 6: TD bei unbehandelten Depressiven (nach NEUMEISTER et al. 1997, 82 )

Autor

Studiendesign

Diagnose

Fallzahl

Ergebnis nach TD

NEUMEISTER et al. 1997, 81

Balanciertes Cross-Over, doppelblind, placebokontrolliert

Saisonal abhängige Depression

11

Keine Verschlechterung der Depressivität

DELGADO et al. 1994, 29

s.o.

Major Depression

43

Keine Änderung der Stimmung am Tag der TD, bimodale Veränderungen am Tag danach

Inwieweit die TD bezüglich ihrer klinischen Relevanz charakterisiert werden kann, ob sich z.B. nach einer TD zuverlässige Prädiktionen hinsichtlich des Ansprechens auf antidepressive Behandlungsverfahren treffen lassen, kann zwar gegenwärtig noch nicht definitiv beurteilt werden, jedoch haben einfache Handhabbarkeit, schnelles Erzielen der zu untersuchenden Effekte bei vergleichsweise geringgradigen Nebenwirkungen mit dazu beigetragen, die TD als eine Methode zu etablieren, um die Beteiligung des serotonergen Transmittersystems sowohl an der Entstehung psychiatrischer Erkrankungen, wie insbesondere der Depression, als auch an deren Therapieformen untersuchen zu können.

Auswirkungen der TD auf hormonelle Parameter, deren Regulierung mit dem Serotonin vergesellschaftet ist und denen im Rahmen der biologischen Depressionsforschung ein hoher Stellenwert zuteil wird, sollen im weiteren Verlauf dieser Arbeit intensiver beleuchtet werden.

1.5. Grundlagen hormoneller Regelkreise

1.5.1. Prolaktin

Die wesentlichen auf die Ausschüttung von Prolaktin einwirkenden Faktoren sind in dem folgenden Schema zusammengestellt (modifiziert nach BROWN 1994 ( 18 ) mit freundlicher Genehmigung der Cambridge University Press, Cambridge).


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Abbildung 2: Einflußgrößen auf das Prolaktin (modifiziert nach BROWN 1994, 18 )

Prolaktin (PRL) ist mit seiner Einzelpolypeptidkette aus 199 Aminosäuren und einem Molekulargewicht von 23000 Dalton als großes globuläres Protein einzustufen. Die Referenzwerte für den Plasmaspiegel bewegen sich beim PRL in dem nachstehend angeführten Rahmen.

Tabelle 7: Normbereiche des PRL im Plasma (nach LÖFFLER 1989, 69 )

Frauen 150 - 650 mU / l cong 6,5 - 28 ng / ml
Männer 100 - 500 mU / l cong 4,3 - 22 ng / ml


15

Eine der Hauptwirkungen des PRL besteht in der Stimulation der Milchsynthese der Frau und Ausbildung der Östrogen-Rezeptoren. Ein balancierter PRL-Spiegel ist zudem essentiell für eine intakte Fertilität, denn sowohl Hyper- als auch Hypoprolaktinämien führen zur Beeinträchtigung der Reproduktionsfähigkeit. Im Rahmen der biologischen Depressionsforschung wurde dem PRL wegen seiner partiellen Beeinflussung durch serotonerge Mechanismen zunehmende Aufmerksamkeit zuteil. So konnten LAAKMANN et al. 1984 ( 64 ) nachweisen, daß antidepressiv wirkende Substanzen mit einer starken Serotonin-Wiederaufnahmehemmung wie Clomipramin zu einer PRL-Stimulation führen.

1.5.2. Cortisol

Beim Cortisol handelt es sich um ein Glukokortikoid, das in der Zona fasciculata der Nebennierenrinde (NNR) aus Cholesterin produziert wird. Da es beträchtliche physiologische Schwankungen im Sinne einer Tag-Nacht-Rhythmik zu beachten gilt, sind nachfolgend die jeweiligen Normwerte aufgeführt.

Tabelle 8: Normbereiche des Cortisols im Plasma (nach JAUCK & SPITZAUER 1988, 52 )

Morgens

5-20µg / dl cong 140-550 nmol / l

Nachts

0- 8µg / dl cong 0-220 nmol / l

Ein Überblick über die verschiedenen Einflußgrößen auf das Cortisol findet sich in der folgenden Graphik (modifiziert nach REICHLIN 1992, 99 , mit freundlicher Genehmigung der W.B. Saunders Company, Philadelphia).


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Abbildung 3: Sekretion des Cortisols (modifiziert nach REICHLIN 1992, 99 )

Im Plasma ist Cortisol zu 90% an das Trägerprotein Transcortin gebunden, wobei jedoch nur die ungebundene Fraktion hormonell wirksam ist. Vom mannigfaltigen Wirkungsspektrum des Cortisols, das über Bindung an einen intrazellulären Rezeptor, Transport in das Karyoplasma und dortige Induzierung der mRNA(Messenger-Ribonukleinsäure)-Synthese aktiv wird, sind einige biologische Effekte nachfolgend aufgelistet (nach AMMON 1995, 5 ).

Steigerung der Lipolyse

Stimulation der Glukoneogenese , Erhöhung des Blutzuckerspiegels

entzündungshemmend und immunsuppressiv

mineralkortikoide Wirkung auf den Elektrolythaushalt

erhöhte Empfindlichkeit der glatten Gefäßmuskulatur auf die vasokonstriktorische Wirkung der Katecholamine

Erythrozyten- und Thrombozytenzahl im Blut erhöht

Leukopenie

Steigerung der Erregbarkeit des ZNS

Senkung der Krampfschwelle für elektrische Reize

1.5.3. Thyreotropin und Schilddrüsenhormone

Die Hormone Thyroxin (T4) und Trijodthyronin (T3) werden in der Schilddrüse aus Jod, das dem Organismus mit der Nahrung zugeführt werden muß, und der Aminosäure Tyrosin synthetisiert. Über die Vorstufen Monojodtyrosin und Dijodtyrosin entstehen durch Kopplung Thyroxin und Trijodthyronin. Sie werden im Kolloid der Schilddrüse an Thyreoglobulin gebunden.

Die Synthese der Schilddrüsenhormone unterliegt einem Regelkreis, der im folgenden Schaubild vereinfacht dargestellt ist (modifiziert nach BROWN 1994, 19 , mit freundlicher Genehmigung der Cambridge University Press, Cambridge).


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Abbildung 4: Einflußgrößen auf Schilddrüsenhormone (modifiziert nach BROWN 1994, 19 )


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Bei Bedarf erfolgt die Sezernierung ins Blut nach Abspaltung von Thyreoglobulin mittels Thyreotropin (synonym: thyreoideastimulierendes Hormon, TSH), welches über Stimulation des Adenylatzyklase-cAMP(zyklisches Adenosinmonophophat)-Systems, Freisetzung von Kalzium und anschließende Aktivierung von Proteasen und Peptidasen wirkt, die T3 bzw. T4 abtrennen. Darüberhinaus steigert TSH in der Schilddrüse die Aufnahme von Jodid, die Oxidation von Jodid zu Jod sowie die Proliferation und Durchblutung des Follikelepithels. Der Normbereich für TSH im Serum ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle 9: Normbereich des Serum-TSH (nach GAIN 1994, 37 )

TSH

0,3 - 3,5 µIU / ml

Erniedrigte basale TSH-Werte und nicht ausreichende Stimulierbarkeit im Thyreotropin Releasing Hormone (TRH) -Test finden sich einerseits bei verschiedenen Krankheitsbildern, zu denen neben der endogenen Depression auch schwere konsumierende Erkrankungen, terminale Niereninsuffizienz, dekompensierte Leberzirrhose gehören, andererseits auch nach Verabreichung diverser Pharmaka, wie z.B. des TRH-Antagonisten Dopamin. Lithium hingegen hemmt die Hydrolyse des Thyreoglobulins und führt somit über eine hypothyreote Regelkreisstörung zu einem TSH-Anstieg.

Die TSH-Sekretion erfolgt in einem zirkadian pulsatilen Muster zwar mit gleicher Tages- und Nachtpulsfrequenz, jedoch gekennzeichnet durch sowohl höhere Pulsamplituden in der Nacht als auch ausgeprägtere Peak-Sekretionswerte in der initialen Schlafphase (UTIGER 1995, 129 ). Für T3 und T4 finden sich hingegen keine derartig zirkadianen Variationen.

Der Transport dieser beiden Hormone im Blut erfolgt zu 99,9% an Trägerproteinen gebunden. Dazu zählen thyroxinbindendes Globulin (TBG), thyroxinbindendes Präalbumin (TBPA) und thyroxinbindendes Albumin (TBA). Von T4 liegen aufgrund seiner höheren Affinität zu den Transportproteinen nur 0,03% in freier Form im Plasma vor, von T3 hingegen 0,3%. Nur der freie, ungebundene Teil ist hormonell aktiv. Wesentliche Wirkungen der Schilddrüsenhormone auf den Organismus sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

 

Stoffwechsel

  • Steigerung des oxidativen Stoffwechsels des Gesamtorganismus bzw. der einzelnen Organe

  • Erhöhung der Sauerstoffaufnahme

  • Steigerung des Proteinumsatzes

  • Blutzuckeranstieg

  • Senkung des Blutcholesterinspiegels

  • Steigerung des Kalzium- und Phosphatstoffwechsels

  • Steigerung des Wachstums, der körperlichen und geistigen Reife

 

Nervensystem

  • Beschleunigung von Denkprozessen

  • Unruhe

  • Verkürzung der Reflexzeiten


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  • Synergismus zur Wirkung der Katecholamine

 

Herz / Kreislauf

  • Steigerung von Frequenz, Kontraktionskraft und Minutenvolumen

  • Verminderung des peripheren Gefäßwiderstandes

Ein Großteil von T4 wird in der Peripherie zum wirksameren T3 umgewandelt. Die Serumkonzentrationen für T3 bzw. T4 sollten sich dabei in den jeweiligen Normbereichen bewegen, die nachfolgend aufgelistet sind.

Tabelle 11: Referenzbereiche von T3 bzw. T4 (nach JAUCK & SPITZAUER 1988, 52 )

T3 Normalbereich

T3 Grenzbereich

0,8 - 1,8 ng / ml cong 1,2 - 2,8 nmol / l

0,6 - 2,5 ng / ml cong 0,9 - 3,9 nmol / l

T4 Normalbereich

5 - 12 µg / dl cong 64,4 - 154,4 nmol / l

Der Abbau der Schilddrüsenhormone erfolgt zum einen in der Leber durch Glukoronisierung sowie zum anderen über Ausscheidung der Endmetaboliten im Harn.


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