Sasse, Jörg: Plasmakonzentrationen von Prolaktin, Cortisol, Trijodthyronin und Thyroxin bei Schlafentzug-Respondern unter Tryptophan-Depletion im Rahmen einer endogenen Depression

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Kapitel 4. Diskussion

4.1. Prolaktin (PRL)

Zur Klärung der bereits im Einleitungsteil dieser Arbeit hergeleiteten Fragestellung, inwieweit serotonerge Wirkmechanismen sowohl am Schlafentzug (SE) mit beteiligt sind als auch v.a. in welcher Weise diese unter Tryptophan-Depletion (TD) ihren Niederschlag in der Veränderung relevanter hormoneller Parameter finden, wurden die Blutproben der Teilnehmer dieser Untersuchung u.a. auf die Konzentration von Prolaktin (PRL) im Plasma hin analysiert. Da die Sekretion von PRL über serotonerge Mechanismen mit stimuliert wird, war die Erwartung an das Untersuchungsergebnis dergestalt, daß der SE, falls er ebenfalls über serotonerge Wirkmuster verfügt, zu einem Anstieg der PRL-Konzentraion in der SHAM-Gruppe führt und daß diese Response über ein Absinken der 5-HT-Verfügbarkeit durch die TD abgeschwächt wird.

Für den Vergleich der Baseline an D1 08.00 Uhr, also vor Beginn eines unterschiedlichen Diätreglements, wäre demnach keine differierende Auswirkung auf die 5-HT-Aktivität und somit analog dazu kein Unterschied im PRL-Plasmaspiegel zwischen den Gruppen zu erwarten. In der Tat befindet sich der mittlere PRL-Plasmaspiegel der SHAM-Gruppe nur auf einem vernachlässigbar höherem Niveau als der der TD-Gruppe. Beide Mittelwerte liegen im mittleren Normbereich, so daß die auf der psychometrischen Ebene manifeste depressive Symptomatik offenbar keine Einwirkung auf eine unphysiologische Alteration der PRL-Plasmaspiegel zu haben schien, wie es PRICE et al. 1991 postulierten. Doch welche Entwicklung würde die Konzentration des PRL im Plasma im Verlauf des SE nehmen, als über die Tryptophan-(TRP-) arme Diät bzw. SHAM-Testing unterschiedliche Bedingungen für die jeweilige Gruppe hinsichtlich der Nahrungsaufnahme des TRP bestanden ?

Es ließ sich beobachten, daß die mittlere PRL-Plasmakonzentration unter SE leicht absank, gleichgültig, welchem Untersuchungsmodus der Patient sich unterzog. Angesichts der nahezu unveränderten Plasmakonzentrationen im Zuge der TRP-armen Diät bzw. SHAM-Testing sowohl des totalen als auch des freien TRP in beiden Gruppen (bereits von NEUMEISTER et al. 1998 ( 83 ) veröffentlicht) und somit vermutlich auch gleichartigen Veränderungen auf die zentrale 5-HT-Aktivität von D1 08.00 Uhr bis D2 08.00 Uhr deckte es sich mit der Erwartung an das Ergebnis, daß tatsächlich keine Unterschiede zwischen den Untersuchungsgruppen in diesem Zeitintervall auftraten. Ausschlaggebend für die verminderte PRL-Konzentration beider Gruppen waren also in erster Linie die durch den SE ausgelösten Wirkmechanismen. Wie läßt sich das Absinken des PRL-Plasmaspiegels unter SE nun in bisher veröffentlichte Studienergebnisse einordnen ?

Verschiedene Arbeitsgruppen (BAUMGARTNER et al. 1990, 10 , EBERT et al. 1993, 33 , KASPER et al. 1988, 56 ) haben belegen können, daß die PRL-Sekretion in der depressiven Episode während oder nach einem SE vermindert ist, wobei zum einen die Unterteilung in Responder bezüglich des SE, die im Rahmen der eigenen Untersuchung ausschließlich Eingang fanden, bzw. Non-Responder widersprüchliche Ergebnisse liefert und zum anderen keine der o.a. Studien eine Korrelation aus psychometrischen Befunden und der PRL-Response ableiten konnte. Daran anknüpfend postulierten EBERT et al. 1993 ( 33 ) zudem, daß die stärkere PRL-Antwort auf SE von SE-Respondern nach Verabreichung des Dopaminantagonisten Sulpirid vermutlich über eine stärkere Dopaminfreisetzung während eines SE mit konsekutiver Down-Regulation agonistischer Rezeptorzustände gewertet werden könnte. Ein durchaus bemerkenswerter Hinweis darauf, daß die Wirkmechanismen des SE über eine offensichtlich das serotonerge System an Komplexität übersteigende Struktur verfügen dürften.

Andererseits konnten KASPER et al. 1988 ( 56 ) darlegen, daß über Stimulationstests mittels DL-Fenfluramin, dem neben einer schwach katecholaminergen eine ausgeprägte Fähigkeit zur Freisetzung und Wiederaufnahmehemmung des 5-HT innewohnt, nach einem SE der PRL-Plasmaspiegel mit einer Präferenz für Responder durchaus anzusteigen vermochte, was als mögliche Erklärung dafür betrachtet werden kann, daß der Zustand des 5-HT-Systems das Ansprechen auf SE mit beeinflußt.

Einen ähnlichen Ansatz verfolgten diverse Studien (u.a. KOYAMA 1986, 59 und COWEN 1987, 25 ), die über eine intravenöse TRP-Infusion das 5-HT-System direkt stimulierten und anschließend einen Anstieg des PRL im Plasma bei depressiven Patienten feststellen konnten, der allerdings blander ausfiel, als dies bei Gesunden der Fall war. SALOMON et al. 1994 ( 107 ) beschränkten diesen Effekt jedoch auf die weiblichen Versuchsteilnehmer.


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Erwähnenswert sei an dieser Stelle darüberhinaus der Hinweis von JERNSTROM et al. 1992 ( 53 ) daß der PRL-Plasmaspiegel im Verlauf des Menstruationszyklus, dessen Einfluß im Rahmen der eigenen Arbeit allerdings nicht untersucht wurde, z.T. beachtliche Schwankungen erfahre, die sich durch einen höheren PRL-Plasmaspiegel in der Follikel- als in der Gelbkörper-Phase kennzeichnen ließen. In derselben Untersuchung gelang zwar kein Nachweis eines Einflusses auf die PRL-Sekretion, wohl aber der Beweis einer negativen Korrelation des PRL-Plasmaspiegels mit dem Zeitpunkt des Erwachens der gesunden Versuchsteilnehmerinnen.

Unter Beachtung der bereits im Einleitungskapitel erwähnten Hypothese über die Phasenverschiebung zirkadianer Rhythmen und Oszillatoren ließen sich spontane nächtliche oder frühmorgendliche PRL-Peaks möglicherweise als gleichfalls phasenverschoben duch den SE erachten und deshalb eine initiale Absenkung mit anschließend protrahiert verlaufendem Anstieg des PRL-Spiegels erklären. In vergleichbarer Weise führten LEIBENLUFT et al. 1993 ( 67 ) den Anstieg des PRL-Plasmaspiegels bei repititivem SE und Gabe von Antidepressiva auf eine Verminderung des nächtlichen PRL-Peaks und kompensatorischer Verstärkung am folgenden Tag zurück. Setzt man nun als Hormon-Challenge kein Überangebot sondern vielmehr eine Deprivation des TRP als Untersuchungsmodus ein, wäre die umgekehrte Reaktion, nämlich ein blandes Ansprechen als PRL-Response, die wahrscheinlichere. In der Tat offenbarte sich in unserer Untersuchung ein abgeschwächter PRL-Anstieg nach SE bis D2 14.00 Uhr in der TD-Gruppe. Die Vermutung liegt also nahe, daß die mittels TD verminderte zentrale 5-HT-Aktivität letztendlich auch zu einer geringeren Antwort auf SE führt. Über eine ähnliche Beobachtung hinsichtlich einer blanden PRL-Response nach TD konnten ÅBERG-WISTEDT et al. 1998 ( 2 ) berichten. Untersucht wurden dort allerdings nicht SE-Responder wie in der eigenen Studie, sondern vielmehr diejenigen depressiven Patienten, die auf den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) Citalopram mit einer Besserung ihres Befindens reagierten.

Zu klären gilt es allerdings nach wie vor, warum es trotz des abgefallenen und signifikant geringeren TRP-Plasmaspiegels als unter SHAM-Testing (wie bereits von NEUMEISTER et al. 1998, 83 veröffentlicht) in der TD-Gruppe in diesem Zeitintervall überhaupt zu einem PRL-Anstieg kommen konnte. Denkbar wäre auf der einen Seite, daß andere Neurotransmitter, wie z.B. Dopamin, maßgeblich an der hormonellen Antwort des SE mit beteiligt sind. Auf der anderen Seite könnte auch eine Down-Regulation der 5-HT-Rezeptoren ermöglichen, daß der nach TD verbleibende TRP-Pool für ein zirkadianes Ansteigen der PRL-Sekretion, das zwar durch den SE protrahiert und unter TD blander ausfällt, ausreicht. Bemerkenswert bleibt in diesem Zusammenhang ferner, daß unter SHAM-Bedingungen im Gegensatz zur TD-Gruppe am Nachmittag des SE-Tages D2 PRL-Peaks gemessen wurden, die die Normwerte bis auf das Zweifache übersteigen. Als Ursache möglich wäre eine überdurchschnittliche Stimulierung der Hypophyse durch eine SE-vermittelte Steigerung der 5-HT-Aktivität, die so zu einem Überschreiten des physiologischen Schwankungsmaximums der PRL-Sekretion angeregt würde. Keiner der bisher erwähnten Autoren konnte eine Korrelation zwischen dem PRL-Plasmaspiegel einerseits und den psychometrischen Befunden mittels Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) andererseits nachweisen. Insofern fügen sich die eigenen Beobachtungen diesbezüglich nahtlos ein, denn sowohl der HDRS-Abfall bei Besserung der depressiven Symptomatik nach SE in beiden Untersuchungsgruppen als auch der HDRS-Anstieg nach der durchschlafenen Erholungsnacht innerhalb der SHAM-Gruppe (von NEUMEISTER et al. 1998, 83 bereits publiziert) gehen mit einer Verminderung der PRL-Konzentration im Plasma einher. Demgegenüber ist das kontinuierlich niedrige HDRS-Niveau im Zuge der Besserung der depressiven Symptomatik beider Untersuchungsgruppen von einem Anstiegen und anschließendem Absinken des PRL im Plasma begleitet. Daß sich am Ende des Untersuchungszeitraumes an D3 08.00 Uhr die durchschnittlichen Konzentrationen des PRL beider Gruppen nur noch leicht und zudem insignifikant oberhalb der Baseline befinden, läßt den Schluß zu, daß am Morgen des Tages nach der Erholungsnacht die über serotonerge Aktivitäten ineinander verzahnten Wirkmechanismen des SE und der TD in Hinsicht auf das PRL hormonell zwar noch nicht gänzlich aber doch zumindest größtenteils zum Erliegen gekommen sind.

Zusammenfassend läßt sich eine hypothetische Erklärungskette formulieren, die ausgehend von einem offensichtlichen Mangel an TRP und folglich auch an zentraler 5-HT-Verfügbarkeit die Hypophyse zu einer geringeren Sekretion des PRL insbesondere an dessen 16-Uhr-Peak veranlaßt wird, als dies nach ausschließlicher Anwendung des SE der Fall ist. Daraus abgeleitet


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liegt die Vermutung nahe, daß der SE über serotonerge Mechanismen zumindest mit reguliert wird. Weitgehend ungeklärt bleibt jedoch auch nach der Betrachtung der Alterationen des PRL das bereits von NEUMEISTER et al. 1998 ( 83 ) beschriebene Phänomen, daß die Patienten der TD-Gruppe erst einen Tag später als die der SHAM-Gruppe in die depressive Symptomatik zurückfallen.

4.2. Cortisol

Die Beobachtung einer Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-(HHN-) Achse hinsichtlich einer Phasenvorverschiebung der zirkadianen Plasmakurve des Cortisols (JARRETT et al. 1983, 50 ) und insbesondere eines relativen Hypercortisolismus bei depressiven Patienten ist ein in der Literatur häufig repliziertes Resultat (HALBENREICH et al. 1985, 43 , GOETZE & TÖLLE 1987, 42 ), das auch in der eigenen Untersuchung bestätigt werden konnte.

Am Tag vor SE und TD an D1 08.00 Uhr, also vor dem vermuteten Inkrafttreten einer veränderten 5-HT-Aktivität, weisen die Patienten beider Untersuchungsgruppen Plasmakonzentrationen des Cortisols auf, die sich ebenfalls im oberen Grenzbereich bewegen. Inwieweit dieses hohe Niveau des basalen Cortisolspiegels lediglich kennzeichnend für die Pathophysiologie oder gar nur als reaktives Epiphänomen zu werten ist, bzw. vielmehr entweder mit der Ätiologie der depressiven Erkrankung dieser Patienten ursächlich im Sinne eines depressiogenen Faktors oder eines mit dem serotonergen System verzahnten biologischen Korrelats in Verbindung zu setzen ist, läßt sich mangels Evaluierung in diesem Zusammenhang weiterer relevanter Parameter, wie z.B. ACTH und CRH, nicht endgültig klären. Wenn nun also die Depressionstiefe direkt mit der Höhe der Sekretion von Cortisol korreliert (O‘KEANE et al. 1991, 86 , BAUMGARTNER et al. 1990, 10 ), dann müßte hypothetisch ein antidepressiv wirkender SE einen vorhandenen Hypercortisolismus supprimieren, zumal es umgekehrt THAKORE et al. 1995 ( 125 ) gelungen ist nachzuweisen, daß die Hemmung der glukokortikoiden Biosynthese mit einer Verstärkung der 5-HT-Aktivität einhergeht. Um daran anknüpfend noch einmal das Paradigma der TD hervorzuheben, war eine differenzierte Aussage zur serotonergen Komponente, die nach geringerer TRP-Verfügbarkeit gegenüber SHAM-Testing als vermindert eingestuft werden durfte, des SE über die Beurteilung der Sekretion des Cortisols zu erwarten, da der Cortisol-Plasmaspiegel im Vergleich zur Kontrollgruppe ein geringeres Ansprechen auf SE vermuten ließ.

Die Patienten, die durch TRP-Substitution neben einem nicht auszuschließenden Placeboeffekt prinzipiell nur dem Wirkmechanismus des SE unterliegen dürften, reagierten zunächst bis zum nächsten Morgen an D2 08.00 Uhr mit einem nicht signifikanten Abfall der Cortisolwerte, der sich bis zum Nachmittag an D2 16.00 Uhr hin signifikant fortsetzt. Unter TRP-armer Diät, die lediglich mit einer von NEUMEISTER et al. 1998 ( 83 ) bereits publizierten kaum nennenswerten Absenkung des TRP-Spiegels im Plasma der Patienten innerhalb der TD-Gruppe nach 24 Stunden bis D2 08.00 Uhr einhergeht und damit auch zu keiner bedeutenden Änderung der 5-HT-Aktivität geführt haben dürfte, bleibt auch die Plasmakonzentration des Cortisols im Gegensatz zur SHAM-Gruppe unverändert.

Über die Ursache der divergierenden Cortisol-Response nach SE in beiden Gruppen trotz nahezu gleicher TRP-Plasmaspiegel lassen sich dahingehend Überlegungen anstellen, daß entweder verursacht durch die relativ niedrige Fallzahl vereinzelte Extremänderungen sich in der Mittelwertsenkung niederschlagen, die wie o.a. zudem insignifikant ausfällt, oder daß sich die beiden Gruppen bezüglich des Streß-Scores von THAYER 1967 ( 126 ) vor SE unterscheiden, dessen Höhe nach BOUHUYS et al. 1990 ( 16 ) negativ mit dem Cortisol-Plasmaspiegel nach SE korreliert und der in diese Untersuchung als Rating-Methode nicht eingesetzt wurde. Ein hoher Streß-Score vor SE könnte also die von vielen Autoren nach SE beschriebene Hypersektretion des totalen Cortisols (YAMAGUCHI et al. 1978, 139 , GOETZE & TÖLLE 1987, 42 ) bzw. lediglich des morgendlichen Cortisols (WEITZMAN et al. 1983, 134 , ILAN et al. 1992, 48 ) minimieren oder gar eliminieren.

Das Absinken des Cortisol-Plasmaspiegels unter SHAM-Testing nach SE ordnet sich dementsprechend in die Vielzahl der Veröffentlichungen ein, die über ähnliche Beobachtungen berichten konnten (AKERSTEDT et al. 1980, 3 , SACK et al. 1988, 103 , BORN et al. 1988, 15 , EBERT et al. 1994, 34 ). Die dargelegte Widersprüchlichkeit in den Berichten zur Cortisol-Response nach SE gibt folglich weiteren Hypothesen neue Nahrung, daß es selbst innerhalb des


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SE mehrere verschiedene und eventuell komplementäre Wirkmechanismen geben könnte, die sich hinsichtlich unterschiedlicher Korrelate auf der nachgeschaltet oder auch originär hormonellen Ebene charakterisieren lassen könnten. Hierzu passen longitudinale Studienergebnisse zum Depressionsverlauf unter Berücksichtigung des Hormonhaushaltes (LINKOWSKI et al. 1987, 68 , SOUÊTRE et al. 1988, 119 , STEIGER et al. 1993, 121 ), die nach Abklingen der depressiven Episode einen niedrigeren Plasmaspiegel des Cortisols feststellen konnten als initial gemessen, was zum einen als Hinweis für ein u.U. unterschiedliches Wirkungsmuster nach Remission bzw. im Zuge des SE gewertet werden könnte und zum anderen auch Spekulationen über die Vielschichtigkeit innerhalb der durch SE hervorgerufenen Prozesse erlauben würde.

Als besonders auffällig bei der Betrachtung des zeitlichen Verlaufs der beiden Untersuchungsgruppen im Hinblick auf den Cortisol-Plasmaspiegel erweist sich das signifikant höhere Niveau unter TD am frühen Nachmittag nach SE an D2 14.00 Uhr. Der Entzug von TRP aus der Nahrung und die signifikant herabgesetzte Verfügbarkeit von TRP im Plasma (NEUMEISTER et al. 1998, 83 ) hat demnach zur Konsequenz, daß das Absinken des Cortisols blander verläuft als nur unter SE allein, was unter der Voraussetzung, daß die Cortisol-Sekretion serotonerg zumindest co-reguliert wird, zunächst wenig plausibel erscheint. Zwar ließe sich eine Kausalkette dergestalt postulieren, daß weniger TRP zu einer geringeren 5-HT-Aktivität und diese letztlich zu einer verminderten Stimulation der HHN-Achse zur Sekretion von Cortisol führen mag, die dann jedoch eine Erklärung dafür schuldig bliebe, warum im SHAM-Testing unter SE allein der Cortisol-Plasmaspiegel noch weitaus stärker abfällt.

Eine Erklärungsmöglichkeit dafür wäre, daß auch das Absinken des Cortisols im Plasma serotonerg mit bedingt ist und durch Ansatz an präsynaptischen 5-HT-Rezeptoren entweder durch bislang unberücksichtigte Second-Messenger sowie G-Protein-vermittelte Prozesse innerhalb der HHN-Achse eine Hemmung der stimulierenden Einflüsse bezüglich der Cortisol-Sekretion nach sich ziehen könnte.

Ein ergänzendes Feld zur Deutung eröffnen die Ergebnisse der Arbeitsgruppe um PRICE von 1998 ( 95 ), die das schwächere Absinken des Cortisol-Plasmaspiegels nach TD als Folge einer möglichen Up-Regulation von 5-HT-Rezeptoren einstufen, so daß die nach SE verstärkten serotonergen Stimuli des verbleibenden TRP-Pools im Plasma für die o.a. Response ausreichen dürften.

Auch die Analysen von ÅBERG-WISTEDT et al. 1998 ( 2 ) bieten weitere Erklärungsmöglichkeiten. Der Hypercortisolismus ihrer depressiven Patienten, den sie als Folge einer durch Störung der 5-HT-Aktivität imbalancierten HHN-Achse bewerteten, normalisierte sich nach Remission unter Therapie mit dem SSRI Citalopram wieder. Daß dieser Prozeß sich allerdings durch eine TD hemmen ließ, führten sie auf das Unterbinden einer sich normalisierenden 5-HT-Aktivität wegen der Verminderung der TRP-Verfügbarkeit zurück. Analoges zum ebenfalls serotonerg wirksamen Antidepressivum Citalopram ließe sich somit auch über den SE denken. Wenn Cortisol zudem als grobes Maß für den Grad an Wachheit und Aktivität (Arousal) des gesamten Organismus zu werten wäre, wie von EBERT et al. 1994 ( 34 ) postuliert, dann sind die bereits erwähnten SE-Befunde möglicherweise vereinbar mit dessen Theorie, wonach einige depressive Patienten über ein zu geringes Arousal-Niveau verfügten und schlafgesättigt wären, so daß der SE dieses Niveau mit seinen assoziierten neurobiologischen Vorgängen anzuheben vermag. Danach wären auch depressive Schlafstörungen bereits eine Art kompensatorische Schlafreduktion. Inwieweit auch der Hypercortisolismus, der sowohl im Schlaf als auch in der depressiven Episode durch Ankurbelung der Glukoneogenese insbesondere dem ZNS zusätzlich auch nutritiv zur Seite steht, als ein primär (fehl-) adaptiver Vorgang verallgemeinert werden kann, der nach SE reversibel wird und mittels TD blander verläuft, bleibt offen.

Über weite Strecken des Untersuchungszeitraumes konsistent mit anderen Arbeiten, die sich wie die von BAUMGARTNER et al. 1990 ( 10 ) mit der Korrelation von Cortisol und dem Hamilton-Depression-Rating-Score (HDRS) beschäftigt haben, sind die eigenen Beobachtungen, daß Alterationen des Cortisol-Plasmaspiegels direkt mit dem An- bzw. Absteigen des HDRS vergesellschaftet ist. Die Differenz bezüglich der Konzentration von Cortisol im Plasma zwischen den Gruppen scheint dabei keine direkte Konsequenz auf eine unterschiedliche Depressionstiefe zu haben.


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Nach der durchschlafenen Erholungsnacht von D2 auf D3 fallen die Patienten der SHAM-Gruppe zwar wieder in die depressive Symptomatik zurück, unter TD bleibt der antidepressive Effekt des SE jedoch einen weiteren Tag lang aufrechterhalten (NEUMEISTER et al. 1998, 83 ). Während dieses Zeitintervalles verhält sich der Cortisol-Plasmaspiegel, der inzwischen wie der der SHAM-Gruppe wieder annähernd auf Baseline-Niveau zurückgekehrt ist, völlig inkongruent mit der bis dahin bestehenden und o.a. direkten Korrelation.

Eine denkbare Ursache für eine derartige Auflösung der Verzahnung von Cortisol und HDRS wäre das Inkrafttreten alternativer Wirkmechanismen in diesem Stadium der TD und des SE, die entweder über alternative Neurotransmittersysteme oder aber paralleler Second- und Third-Messenger mittels G-Protein-modulierter Veränderungen und Elektrolytverschiebungen gebahnt werden könnten. Nicht zuletzt unter diesem Gesichtspunkt wäre eine intensivere Beleuchtung biochemischer und biomolekularer Grundlagen der hormonellen Ebene bei TD und SE im Rahmen einer Depression für die Zukunft erstrebenswert.

4.3. Thyreoideastimulierendes Hormon (TSH)

Veränderungen innerhalb der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-(HHS-) Achse, insbesondere dessen Komponente TSH, werden häufig in Verbindung mit Depressionen gebracht, sei es die u.a. von LOOSEN et al. 1985 ( 71 ) beschriebene blande TSH-Response auf Stimulation mit Thyreotropin Releasing Hormone (TRH) oder einen verminderten nächtlichen Anstieg der TSH-Sekretion (RUBIN et al. 1987, 100 , BAUMGARTNER et al. 1990, 10 ).

Obwohl eine gesunde Kontrollgruppe in der eigenen Untersuchung fehlt, so kann dennoch bei Betrachtung der Baseline-Werte an D1 08.00 Uhr beider Untersuchungsgruppen, die zu jenem Zeitpunkt weder durch SE noch TD beeinflußt waren, festgestellt werden, daß beide mittleren TSH-Plasmaspiegel im Normbereich liegen und sich somit keinerlei Anzeichen einer erhöhten TSH-Sekretion bei Depression finden lassen können, wie dies im Gegensatz KIRKEGAARD et al. 1990 ( 58 )beschrieben hatten. Zwar beobachtet auch NEMEROFF 1989 ( 77 ) bei seinen depressiven Patienten ein Ansteigen der TSH-Konzentration im Plasma und führt dies auf eine zentrale Erhöhung der TRH-Sekretion zurück, andererseits verdeutlichen die Ergebnisse von RUPPRECHT et al. 1989 ( 101 ), die vielmehr eine niedrige TSH-Konzentration im Plasma mit der Depression assoziieren, das bisherige Manko einer widerspruchsfreien und verallgemeinerbaren Korrelation aus TSH und Depression. Aus der Betrachtung der eigenen TSH-Baseline-Konzentrationen, deren Unterschied zwischen den Gruppen insignifikant ausfällt, kann lediglich abgeleitet werden, daß die hier untersuchten depressiven Patienten in Übereinstimmung mit anderen Arbeitsgruppen (u.a. WANG et al. 1989, 131 ) durch keine unphysiologische Erhöhung der TSH-Sekretion charakterisiert werden können. Inwieweit die o.a. divergierenden Berichte zur TSH-Sekretion ohne eine bedeutende klinische Relevanz bleiben oder aber vielmehr eine Klassifizierung der Depression in Subtypen bezüglich ihrer TSH-Sekretion vorgenommen werden könnte, bleibt indes offen.

Von besonderem Interesse war die Frage, welchen Einfluß nun ein SE gekoppelt mit TD auf den weiteren Verlauf des TSH-Spiegels nehmen würde. Angesichts der mangelnden Auswirkung der einleitenden TRP-armen Diät vor der eigentlichen TD an D2 09.00 Uhr mit folglich nahezu unveränderten TRP-Spiegeln im Plasma war es wenig verwunderlich, daß sich gleichfalls beide Untersuchungsgruppen nicht signifikant voneinander unterschieden auch an diesem zweiten Blutentnahmezeitpunkt an D2 08.00 Uhr, an dem sich einerseits aufgrund des 24-Stunden-Intervalls keine Aussagen zu etwaigen zirkadianen Besonderheiten treffen ließen, wie z.B. die von SAKAUE 1990 ( 105 ) und SADAMATSU et al. 1995 ( 104 ) beschriebene Akzentuierung des nächtlichen TSH-Peaks oder der konträr dazu von SACK et al. 1988 ( 103 ) erwähnten Verminderung des TSH im Plasma, andererseits eventuelle Verzerrungen einer verschobenen zirkadianen Oszillation wegfallen.

Die Untersuchungsteilnehmer beider Gruppen reagierten jedoch mit einem signifikanten Anstieg der TSH-Sekretion im Zuge des SE. Dieses Resultat ist kongruent mit der überwiegenden Anzahl der bisherigen Publikationen, die ebenfalls entweder einen generellen Anstieg der TSH-Konzentration im Plasma nach SE vermerken konnten (KASPER et al. 1988, 56 , KASCHKA et al. 1989, 55 , ALLAN et al. 1994, 4 , KUHS et al. 1996, 63 , PAREKH et al. 1998, 89 ). Da allerdings


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auch gesunde Kontrollen (u.a. PALMBLAD et al. 1979, 88 ) nach dem gleichen Muster reagieren, ließe dies ebenso den Schluß zu, daß es sich hierbei um keine depressionsspezifische Reaktion handeln könnte, sondern daß der physiologische nächtliche Anstieg der TSH-Sekretion durch SE nur potenziert werden kann und eine Fähigkeit darstellen würde, die im Rahmen der Depression möglicherweise gestört ist.

An den weiteren Untersuchungsablauf war nun die Erwartung geknüpft, daß es aufgrund der TD-bedingten Absenkung der TRP-Verfügbarkeit folglich auch zu einer unterschiedlichen Reaktion der beiden Untersuchungsgruppen kommen könnte. In der Tat läßt sich beim Vergleich der TSH-Plasmaspiegel am Nachmittag des SE-Tages an D2 14.00 Uhr der Trend ableiten, daß die TD zu einem blanderen Anstieg der TSH-Sekretion führt, als dies in der SHAM-Gruppe nach SE ohne TD der Fall war. Die serotonerge Beteiligung an der Regulierung der TSH-Sekretion verdeutlicht sich indessen noch klarer am späteren Nachmittag an D2 16.00 Uhr, als unter TD die TSH-Plasmakonzentration wieder zu sinken beginnt im Gegensatz zur SHAM-Gruppe, deren Maximum an diesem Zeitpunkt signifikant höher ausfällt. Eine größere 5-HT-Verfügbarkeit am Tag nach dem SE an D2 ermöglicht es also anscheinend der Hypophyse, stärker mit einer TSH-Sekretion zu reagieren, als dies eine HHS-Achse, die einer TD unterliegt, zu leisten imstande ist. Tierversuchsstudien, die wie jene von SILVA et al. 1996 ( 115 ) und SANFILLIPPO et al. 1996 ( 108 ) zu einer Absenkung der 5-HT-Aktivität mittels 5-HT-Antagonisten bzw. TD gelangen, unterstreichen diesen Zusammenhang dahingehend, daß auch sie anschließend über eine niedrigere TSH-Konzentration im Plasma berichten konnten im Gegensatz zur Arbeitsgruppe um MITSUMA 1983 ( 73 ), die ihrerseits niedrigere TSH-Plasmakonzentrationen nach vorheriger TRP-Infusion feststellte.

In der SHAM-Gruppe charakterisiert eine negative Korrelation den Verlauf der TSH-Plasmakonzentration und der über HDRS evaluierten depressiven Symptomatik, die unter SE zunächst ansteigt bzw. abfällt, um dann nach der Erholungsnacht bis D3 08.00 Uhr wieder abzufallen bzw. anzusteigen. Für die TD-Gruppe läßt sich dieser Zusammenhang nicht gleichermaßen aufstellen, zumal das Persistieren des antidepressiven Effekts um weitere 24 Stunden mit einem deutlichen Abfall der TSH-Plasmakonzentration auf Baseline-Niveau einhergeht. Eher tendieren diese Beobachtungen in die Richtung derer von VANDOOLAEGHE et al. 1997 ( 130 ), die keine Korrelation zwischen TSH und Depressionstiefe demonstrieren konnten. Die o.a. Veränderungen des TSH-Plasmaspiegels unter SE und TD bzw. SHAM-Testing offenbaren zwar auf der einen Seite die Mitbeteiligung serotonerger Wirkmechanismen der TSH-Sekretion beim SE, auf der anderen Seite läßt sich daraus jedoch der SE-Einfluß auf die serotonerge Aktivität nicht zweifelsfrei klären, wenn auch vermutet werden darf, daß durch SE der TSH-Plasmaspiegel 5-HT-vermittelt ansteigt, da diese Reaktion mittels TD abzuschwächen möglich war. Um letztendlich klären zu können, ob zugleich auch Phasenverschiebungen der TSH-Sekretion während SE unter TD nachzuweisen sind, wären weitergehende Studien wünschenswert, die zwischen D1 08.00 Uhr und D2 08.00 Uhr zusätzliche Blutentnahmezeitpunkte integrieren, so daß das Zeitprofil der TSH-Sekretion in der Depression, das u.a. von AVERY et al. 1997 ( 7 ) als phasenverspätet angesehen wird, vervollständigt würde und somit auch zirkadiane Auswirkungen des SE unter TD mit einbezogen werden könnten.

4.4. Trijodthyronin (T3)

Eng verknüpft mit dem Plasmaspiegel des TSH ist die Sekretion des T3, dessen Rolle bei der Beurteilung der HHS-Achse im Rahmen der biologischen Depressionsforschung häufig evaluiert worden ist, ohne jedoch dieses Schilddrüsenhormon bisher in einen zwingenden Zusammenhang zu depressiogenen, depressionskorrelierenden oder gar antidepressiven Mechanismen setzen zu können.

Die Baseline-Werte der beiden eigenen Untersuchungsgruppen liegen im mittleren Normbereich und bestätigen somit zahlreiche Arbeiten, die wie z.B. FIASCHE et al. 1995 ( 36 ), DE MENDONCA LIMA et al. 1997 ( 30 ) und SOKOLOV et al. 1997 ( 118 ) bezüglich der T3-Sekretion von depressiv Kranken ebensowenig Abnormalitäten vermeldet haben. Lediglich eine Patientin aus der TD-Gruppe verfügt über ein grenzwertig niedriges Baseline-Niveau, so daß die Hypothese von WHYBROW 1995 ( 137 ), bis zu 10% aller Depressionen könnten mit einer subklinischen bis manifesten Hypothyreose einhergehen, nicht gänzlich von der Hand zu weisen ist.


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Bei differenzierter Begutachtung diverser Studien zur Augmentation antidepressiver Behandlungsmethoden offenbart sich darüberhinaus, daß in Teilbereichen, wie z.B. der therapieresistenten Depression, die adjuvante Gabe von T3 durchaus erfolgsverprechend zu sein scheint (NEMEROFF 1996, 78 , SCHWEITZER et al. 1997, 113 , SHERGILL et al. 1997, 114 ) insbesondere in Kombination mit SSRIs, die über einen gleichsam 5-HT-vermittelten Wirkmechanismus greifen, wie dies für den SE mehrfach postuliert worden ist. Angesichts der Vielfalt von Untersuchungen (u.a. KASCHKA et al. 1989, 55 , LEIBENLUFT et al. 1993, 67 ), die unter SE einen Anstieg des T3-Plasmaspiegels berichten konnten und der bereits erwähnten Kongruenz beider Untersuchungsgruppen hinsichtlich anzunehmender gleicher 5-HT-Aktivität, war es wenig verwunderlich, daß auch unsere Patienten beider Gruppen mit einem signifikanten Anstieg der T3-Plasmakonzentration auf den SE antworteten.

Da jedoch u.a. von PALMBLAD et al. 1979 ( 88 ) sowie ILAN et al. 1992 ( 48 ) nachgewiesen werden konnte, daß auch gesunde Kontrollgruppen mit einem Anstieg der T3-Plasmakonzentration reagieren, ist dieses Verhalten der HHS-Achse möglicherweise nur als unspezifische physiologische Streßreaktion zu werten. Weil sich zudem trotz eindeutig divergierender TRP-Plasmakonzentrationen (bereits von NEUMEISTER et al. 1998, 83 publiziert) auch im weiteren Verlauf des SE-Tages D2 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen ermessen läßt, kann allerdings die Reagibilität der HHS-Achse hinsichtlich des T3 genausowenig Aufschluß darüber geben, ob der SE 5-HT-vermittelt seine klinische Wirkung zu entfalten imstande ist.

Die Beobachtung, daß trotz eines Absinkens des TRP-Gehalts im Plasma innerhalb der TD-Gruppe sowohl eine deutliche Besserung der depressiven Symptomatik als auch ein Anstieg der T3-Plasmakonzentration wie in der SHAM-Gruppe unter SE zustande kam, wirft vielmehr die Frage auf, ob nicht weitere noch zu eruierende Transmittersysteme eine Rolle bei der Regulierung der SE-modulierten klinischen und hormonellen Effekte spielen könnten. Hinzu tritt das wie bereits zuvor beim TSH erwähnte scheinbare Paradoxon auf, daß die über D3 08.00 Uhr hinaus persistierende antidepressive Wirkung des SE in der TD-Gruppe von einem Abfall der T3-Plasmakonzentration auf Baseline-Niveau begleitet wurde. In Anbetracht des gleichsinnigen Verlaufs bei durchweg insignifikanten Unterschieden zwischen den Gruppen bei gleichzeitig signifikant voneinander divergierenden TRP-Konzentrationen im Plasma speziell an D2 14.00 Uhr läßt sich ein ausschließlich serotonerges Wirkmuster des SE hinsichtlich der T3-Konzentration als eher unwahrscheinlich einstufen.

In der SHAM-Gruppe bestätigen die Befunde, daß der T3-Plasmaspiegel mit dem vom TRP zumindest von D2 über die durchschlafene Erholungsnacht bis D3 im Sinne einer beiderseitigen Konzentrationsminderung verknüpft ist, nicht die Hypothese von KUHS et al. 1996 ( 63 ), die ein Fortbestehen des erhöhten T3-Plasmaspiegels auch über D3 hinaus festgestellt hatten.

Inwiefern die von SOUTHMAYD et al. 1992 ( 120 ) postulierte T3-Gabe wirklich die antidepressive Wirkung des SE zu verlängern mag, kann hier ebensowenig geklärt werden, da auch in der TD-Gruppe die Verlängerung dieses antidepressiven Effekts mit einem Abfall der T3-Plasmakonzentration einhergeht und somit eine T3-Substitution zunächst wenig sinnvoll erscheint. Anzeichen von ursächlich T3-vermittelten oder korrelierenden Aspekten legen die eigenen Daten letztendlich ebensowenig nahe.

Zwar gelangen BAUMGARTNER et al. 1995 ( 12 ) der Nachweis einer engen Korrelation aus hohem T3-Plasmaspiegel und Verkürzung der Rückfalldauer einer depressiven Episode unter Lithiumprophylaxe, so daß eine ähnliche Beeinflußung des Schilddrüsenmetabolismus auch auf einer anderen als der Transmitterebene, wie z.B. Second-Messenger, G-Protein-gekoppelte oder enzymatische Prozesse, für den ebenfalls mit einer Erhöhung der T3-Plasmakonzentration vergesellschafteten SE denkbar wäre. Demgegenüber belegen diverse andere Studien wie die von BRADY & ANTON 1989 ( 17 ), daß eine pharmakologisch bedingte und häufig mit einer Stimulation der 5-HT-Aktivität verbundene Remission nicht immer mit einer Erhöhung der T3-Sekretion einherzugehen hat.

In diesem Zusammenhang ist nochmals darauf hinzuweisen, daß der SE sowohl seine klinischen als auch subklinisch hormonellen Effekte nicht zwangsläufig über serotonerge Mechanismen, sei es ausschließlich oder auch nur ergänzend, entfalten muß.


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4.5. Thyroxin (T4)

Auch wenn die bislang publizierten Arbeiten zur Assoziation von T4 und Depression vielfach widersprüchliche Ergebnisse diesbezüglich liefern, nimmt dieses Schilddrüsenhormon dennoch einen wichtigen Stellenwert in der biologischen Depressionsforschung ein. Vor Beginn eines unterschiedlichen Diätreglements galt die Betrachtung zunächst den Baseline-Werten an D1 08.00 Uhr, inwieweit sich die T4-Plasmakonzentrationen der eigenen Patienten in vorangegangene Studienresultate einordnen ließen.

Wie erwartet unterschieden sich die beiden Untersuchungsgruppen hinsichtlich ihres Baseline-Wertes ob ihrer gleichen Ausgangsbedingungen nicht voneinander und befanden sich zudem im mittleren Normbereich, konsistent u.a. mit den Ergebnissen von RUBIN et al. 1987( 100 ), FIASCHE et al. 1995 ( 36 ), SOKOLOV et al. 1997 ( 118 ) und VANDOOLAEGHE et al. 1997 ( 130 ). Aufgrund des Fehlens einer zusätzlichen gesunden Kontrollgruppe ist allerdings die Hypothese von KIRKEGAARD et al. 1990 ( 58 ), daß die T4-Plasmakonzentrationen von depressiv Kranken zwar im Normbereich aber trotzdem noch über denen einer gesunden Matched-Controll-Gruppe lägen, nicht gänzlich von der Hand zu weisen. Der Baseline-Vergleich der TD- und SHAM-Gruppe legt lediglich die Folgerung nahe, daß sich die klinisch manifeste Depression beider Gruppen offenbar nicht auf eine verifizierbare oder gar unphysiologische Änderung dieses Schilddrüsenparameters niedergeschlagen hat. Wie bereits von NEUMEISTER et al. 1998 ( 83 ) veröffentlicht, reagieren unter SE bei TRP-armer Diät und trotzdem noch annähernd gleichen TRP-Plasmakonzentrationen gleichfalls beide Gruppen mit einem signifikanten Anstieg des T4 im Plasma, der sich in der Ausprägung zwischen den Gruppen nicht signifikant unterscheidet.

Der SE-bedingte Anstieg des T4 bis D2 08.00 Uhr findet sich in der überwiegenden Anzahl der Literatur zu diesem Thema wieder, sowohl einerseits bei Depressionen (u.a. KASCHKA et al. 1989, 55 , BAUMGARTNER et al. 1990, 10 , KUHS et al. 1996, 63 ) als auch andererseits bei gesunden Kontrollen (PALMBLAD et al. 1979, 88 , BAUMGARTNER et al. 1993, 11 , GARY et al. 1996, 38 ), so daß angenommen werden kann, daß es sich hierbei möglicherweise um eine depressionsunspezifische Streßreaktion handeln könnte.

Der weitere Anstieg der zwischen den Gruppen nicht signifikant unterscheidbaren T4-Plasmakonzentration ist ebenfalls von einem reduzierten HDRS bis zum Nachmittag an D2 16.00 Uhr begleitet, obwohl zugleich der TRP-Gehalt im Plasma in beiden Gruppen deutlich voneinander abweicht. Da auch das HDRS-Niveau zu diesem Zeitpunkt zwischen den Gruppen nicht divergiert (NEUMEISTER et al. 1998, 83 ), liefert die TD somit einen Hinweis darauf, daß der SE u.U. durch einen anderen als den 5-HT-Mechanismus greifen sowie unabhängig von diesem auch der T4-Schilddrüsenparameter beeinflußt werden könnte. Bemerkenswert ist demgegenüber die genau umgekehrte Herangehensweise von CLEARE et al. 1996 ( 23 ), die durch T4-Substitution bei hypothyreoten Depressiven eine verstärkte zentrale 5-HT-Aktivität konstatieren konnten. In den eigenen Ergebnissen, die durch Zuhilfenahme detailierterer thyreoidaler Parameter wie FT4 (Freies T4) und FT3/FT4-Ratio eventuell noch aufschlußreicher ausgefallen wären, erwies sich das T4 darüberhinaus als nicht sehr verläßlicher Verlaufsparameter der Depressivität, zumal es einerseits das Persistieren des SE-vermittelten antidepressiven Effekts bis D3 08.00 Uhr in der TD-Gruppe mit einem womöglich durch den Erholungsschlaf bedingten Abfall der Plasmakonzentration begleitet, andererseits den erneuten Rückfall in die Depression mit einem nicht signifikanten Anstieg beantwortet hat.

Die Feststellung jedoch, daß auch TRP-depletierte Patienten in der Lage sind, auf einen SE sowohl mit einer deutlichen Besserung ihrer depressiven Symptomatik als auch mit einem Anstieg der T4-Plasmakonzentration zu reagieren, spricht eher zuungunsten der Vorstellung einer serotonergen Schlüsselrolle zum einen bei der Vermittlung der klinischen SE-Effekte und zum anderen bei der Regulierung der hormonellen Antwort der HHS-Achse auf diese antidepressive Behandlungsmethode. Gleichzeitig untermauert die o.a. Beobachtung, daß der SE unabhängig von der TRP-Verfügbarkeit kurzfristig mit einer Erhöhung der T4-Plasmakonzentration einhergeht, die mehrmach in der Literatur replizierte Hypothese, daß der SE auf einem anderen Weg seine antidepressive Wirkung zu entfalten vermag als die übrigen Therapieformen, die unter Remission häufig mit einer Absenkung des T4-Spiegels vergesellschaftet sind (JOFFE et al. 1996, 54 , RAO et al. 1996, 97 ).


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