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EINLEITUNG

1.1 Der Hippocampus in der Grundlagenforschung

Der dem Archipallium phylogenetisch abstammende Hippocampus ist die zentrale Struktur und Schaltzentrale des limbischen Systems. Der isocortikale Informationsfluss erreicht die hippocampale Formation über den entorhinalen Cortex. Dessen efferente Projektion stellt der Tractus perforans dar, der eine der Hauptafferenzen zum Hippocampus bildet, und dessen Axone im Gyrus dentatus und im Ammonshorn enden (Ramon y Cajal, 1911; Amaral & Witter, 1989; Braak & Braak, 1993). Der Name dieses Traktes resultiert aus der Tatsache, dass entorhinale Fasern auf dem Weg zum Hippocampus das Subiculum ´perforieren`. Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie z.B. dem Morbus Alzheimer oder der Temporallappen-Epilepsie zeigt sich ein früher Befall des entorhinalen Cortex (Braak & Braak, 1990, Van Hoesen et al., 1991; Du et al., 1995). Die klinische Relevanz und die relativ einfache Cytoarchitektur mit ihrer klaren Laminierung haben das entorhino-hippocampale System für entwicklungsbiologische Fragestellungen und De- und Regenerationsstudien als Modellsystem prädestiniert (Nitsch, 1993; Frotscher et al., 1995, 1997). Die Diskonnektion des Hippocampus durch den Untergang entorhinaler Projektionsneurone führt zu den schweren Gedächtnisstörungen bei der Alzheimer´schen Erkrankung (Hyman et al., 1984). In einem tierexperimentellen Modell kann diese Situation durch den wissenschaftskonzeptionell alten Ansatz der mechanischen Schädigung (Goltz, 1869, in Breidbach, 1997) nachgeahmt werden. Die stereotaktische Läsion des entorhinalen Cortex (ECL) ist ein weit verbreitetes und etabliertes Modell zur Untersuchung von Degenerations- und Reorganisationsprozessen im zentralen Nervensystem (ZNS) (Lynch et al., 1973; Parnavelas et al., 1974; Frotscher et al., 1997). Vergleichbar zu anderen fokalen Schädigungsmodellen im ZNS induziert die ECL komplexe zelluläre Reaktionen in

  1. den Regionen, die direkt geschädigt wurden
  2. in den Regionen, die um die primären Schädigung liegen
  3. in den Ursprungsregionen, die axotomiert wurden und in denen retrograde Degenerationsprozesse ablaufen
  4. in den denervierten Hirnarealen, die synaptischen Input verloren haben und anterograde Degeneratiosprozesse ablaufen.

Obgleich sich die Forschung gleichermassen auf allen vier Regionen konzentriert, liegt in dieser Untersuchung der Schwerpunkt auf der deafferenzierten Hirnregion, die nicht direkt mechanisch geschädigt ist. In diesem Areal kommt es zur sequentiellen Aktivierung von [Seite 12↓]Mikroglia und Astrozyten, transneuronaler Degeneration und läsionsinduziertem Aussprossen von nichtlädierten Nervenfasern (Cajal, 1929; Hirsch & Bähr, 1999; Steward, 1989; Tello, 1911).

1.2 Das Läsionsparadigma: Die Läsion des entorhinalen Cortex

Eine charakteristische Eigenschaft der hippocampalen Organisation ist die schichten-spezifische Termination afferenter Fasern. Das Arrangement von Neuronen in Schichten ist ein Charakteristikum von cortikaler Organisation. Es ist seit längerem bekannt, dass diese Schichten durch eine sequenzielle Migration von postmitotischen Neuroblasten entlang richtungsgebender radialer Gliafasern zu ihren Zielgebieten geführt werden (Rakic, 1971). Diese laminäre Organisation von Neuronen und Fasern ist weniger komplex im phylogenetisch älteren Archicortex als in neocorticalen Arealen. Im Hippocampus sind die Prinzipalneuronen in einzelnen Schichten angeordnet. Wegen dieser relativ einfachen, trilaminären Organisation, der präzisen schichtenspezifischen Innervation und seiner klinischen Relevanz z. B. bei der Alzheimer Erkrankung wurde der Hippocampus als Modellsystem zur Untersuchung für postläsionale Degenerationen und Reorganisationen im adulten ZNS verwendet (Cabalka et al., 1992; Cotman et al., 1990; Frotscher et al., 1997; Price et al., 1998; Steward, 1989). Die Hauptafferenzen des Hippocampus sind entorhinale, septale und kommissurale/assoziative (C/A) Fasersysteme (Abb. 1A). Diese Projektionen terminieren in einer schichten-spezifischen Weise im Gyrus dentatus (DG) und in den CA Regionen. Axone aus dem entorhinalen Cortex verlaufen im Tractus perforans und enden in den distalen 2/3 der Molekularschicht (OML) des Gyrus dentatus (Axone des medialen entorhinalen Cortex projizieren in die mittlere, Axone des lateralen entorhinalen Cortex projizieren in die äussere Molekularschicht) und ins Stratum lacunosum-moleculare (slm) der CA1-CA3 Region (Steward & Scoville, 1976; Amaral & Witter, 1989). Die C/A Faserprojektion terminiert schichten-spezifisch in der innere Molekularschicht des Gyrus dentatus und im Stratum radiatum der CA1-CA3 Region (Super & Soriano, 1994; Abb. 1 A).

Zur Elimination des entorhinalen Inputs sind bisher drei Techniken in der Literatur beschrieben worden (Kelley & Steward, 1997):

  1. elektrolytische Läsion des entorhinalen Cortex
  2. Aspiration des entorhinalen Cortex und
  3. die mechanische Durchtrennung des Tractus perforans.


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Abb. 1:

Schema der axonalen Verschaltung im entorhino-hippocampalen System (A). Die in braun gezeichneten Fasern entspringen von Nervenzellen des entorhinalen Cortex (EC) aus Schicht II und III und terminieren schichten-spezifisch im Hippocampus, d.h. in der äusseren Molekularschicht (oml) des Gyrus dentatus (DG) sowie im Stratum lacunosum-moleculare (slm) des Cornu ammonis (CA). Commissurale und assoziative (C/A, gelb) sowie septale Afferenzen (Sept, grün) projizieren in den Hippocampus via der Fimbria und terminieren ebenfalls schichtenspezifisch. Nach einer Durchtrennung des Tractus perforans (pp) kommt es zu einer schichtenspezifischen anterograden Degeneration in der äusseren Molekularschicht (E, Pfeile) und ein reaktives Sprouting cholinerger Fasern in die deafferenzierte Zone (C). B und D zeigen die Kontrollsituation bei Nachweis der Acetycholinesterase (B, C) und Färben mit Fluoro-Jade, ein Farbstoff, der spezifisch neuronales Degenerationsgewebe markiert. Maßstab in C und D 100 µm, in E 35 µm. Mf, Moosfasern; a, Alveus; dg, Gyrus dentatus; gcl, Körnerzellschicht; iml, innere Molekularschicht; hi, Hilus; r, Stratum radiatum; o, Stratum oriens; p, Pyramidenzellschicht; Sch, Schaffer Kollateralen.

Während das Ausmaß der schichten-spezifischen Denervierung dieser drei Techniken vergleichbar ist, steht eine detaillierte, vergleichende Studie zu möglichen Unterschieden läsionsinduzierter molekularer Veränderungen noch aus. In der vorliegenden Arbeit wurde das Modell der Transektion des Tractus perforans via mechanischer Läsion des entorhinalen Cortex (ECL) verwendet. Diese Läsion führt zur einer massiven Degeneration entorhinaler Fasern und einem Verlust von ca. 90% der Synapsen in der äusseren Molekularschicht des ipsilateral zur Läsion liegenden Gyrus dentatus (Matthews et al., 1976 a). Nach ca. 10 Tagen beginnt das Einwachsen aussprossender Fasern schichten-spezifisch in die denervierten Zonen des Hippocampus. Dieser Prozess wird als reaktives Sprouting, Aussprossung, bezeichnet (Raisman, 1969). Innerhalb von 30 Tagen nach der Läsion werden die degenerierten Synapsen zu 70% des Ausgangswertes durch Neubildung von Synapsen ersetzt (Matthews et al., 1976 b; Steward et al., 1988). Dieser Prozess wird als reaktive Synaptogenese bezeichnet. Die am Aussprossen beteiligten Systeme sind kommissurale- und Assoziationsfasern (Zimmer et al., 1975), Fasern des contralateralen entorhinalen Cortex (Steward et al., 1976) und septale, vorwiegend cholinerge Afferenzen (Lynch et al., 1973; Nadler et al., 1977). Nach der klassischen Auffassung erweitern diese drei Fasersysteme ihre spezifisch in der inneren Molekularschicht liegende Termination auf die denervierte äussere Molekularschicht im Sinne eines translaminären Sprouting. Durch verfeinerte anatomische Tracingtechniken konnte die Arbeitsgruppe von M. Frotscher jüngst zeigen, dass das schichten-spezifische Sprouting von kommissuralen Fasern entgegen der klassischen Auffassung einer translaminären Genese von intralaminar liegenden Fasern, also Fasern innerhalb der denervierten Schicht, ausgeht (Deller et al., 1995, 1996a, b; Frotscher et al., 1997; Deller & Frotscher, 1997). Es liegt nahe, dass für dieses Phänomen bisher unbekannte, schichten-spezifisch exprimierte Faktoren im Bereich der äusseren Molekularschicht des Gyrus dentatus verantwortlich sind.

Der Prozess des Aussprossens im adulten ZNS wurde als Beispiel für die Plastizität und Reorganisationsfähigkeit nach Schädigung angesehen (Lynch et al., 1973, Kelley & Steward, 1997). Mit Hilfe von etablierten Verhaltenstests [Kurzzeitgedächtnis (operant delayed match to position task), Aufmerksamkeit (serial five-choice reaction time task) und räumliches Lernen (Morris water maze)] konnte an Ratten mit unilateraler ECL gezeigt werden, dass ein [Seite 15↓]initial zu beobachtendes verschlechtertes Lernverhalten sich zwei Wochen nach Läsion, also zu einem Zeitpunkt, an dem die ursprüngliche Synapsendichte durch Synapsenneubildung aussprossender Fasern weitgehend erreicht ist, wieder normalisiert (Myhrer, 1975; Hardman et al., 1997; Kirkby & Higgins, 1998). In morphologischen Studien sind jedoch nach ECL langanhaltende, transneuronale Veränderungen von Körnerzellen und einer Subpopulation GABAerger Neuronen im Gyrus dentatus beschrieben (Nitsch & Frotscher, 1993; Diekmann et al., 1996). Inwieweit diese morphologischen Veränderungen verhaltensbiologische Konsequenzen nach sich ziehen, ist unklar.

In verschiedenen experimentellen Läsionsmodellen konnte reaktives Sprouting induziert und in seinem zeitlichen Verlauf deskriptiv erfasst und dokumentiert werden. Die molekularen Mechanismen sind jedoch noch weitgehend unverstanden (Kelley & Steward, 1997). Gerade die Initiierung des Sproutingprozesses und die Mechanismen der Zielfindung, d. h. des schichtenspezifischen Aussprossens sind noch unklar. Das Verständnis des reaktiven Sproutings und der Synaptogenese nährt die Hoffnung, neue therapeutische Ansätze in der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, der epilepsiebedingten Schädigungen und der durch Traumata entstandene Läsionen im ZNS zu entwickeln, die das zielgerichtete Auswachsen regenerierender Nervenfasern fördern und damit die Wiederherstellung verlorengegangener Kontakte zu ermöglichen.

1.3 Ein sequestrierter Prozess im Hippocampus nach entorhinaler Cortex Läsion

Die physiologischen und morphologischen Veränderungen wurden im Hippocampus nach ECL intensiv untersucht (Kelley & Steward, 1997), so dass sich eine Klassifikation der zeitlich geordneten Ereignisse wie folgt ergibt:

  1. Eine sofortige Reaktion vom Eingriff an bis 12 Stunden nach ECL (Dasheiff & McNamara, 1982; Nitsch & Frotscher, 1992; Phillips & Belardo, 1994).
  2. Ein früher Zeitverlauf mit Beginn der Wallerian´schen Degeneration und initialer glialer Reaktion (Kelley & Steward, 1996; Savaskan et al., 2000; Steward et al., 1993).
  3. Die Zeitperiode, in der degenerative Prozesse auf dem Höhepunkt und die gliale Phagozytoseaktivität maximal ist (2-8 dal) (Bechmann & Nitsch, 1997; Gall et al., 1979; Jensen et al., 1994).
  4. Das Zeitfenster, in dem axonales Aussprossen und die Synapsenformation beginnt und ihr Maximum erreicht (6-12 dal) (Scheff & Cotman, 1977; Matthews et al., 1976b).
  5. Die Periode, in der das Sprouting und die Synaptogenese beginnt und abgeschlossen wird (12-30 dal) (Lee et al., 1977; Matthews et al., 1976b; Steward & Loesche, 1977).[Seite 16↓]
  6. Der Zeitverlauf während gliale Aktivität auf das Normalniveau sinkt und die dendritische Alteration auftritt und persistiert (12-30 dal) (Steward, 1995; Steward et al., 1993).

Jeder dieser Phasen weist ein charakteristisches Muster von Expression oder Repression von Genen wie den immediate-early genes, Neutrophinen, Cytokinen, extrazellulären Matrixproteinen, neuronalen wachstums-assoziierten Molekülen, Neurotransmitterrezeptoren, tubulären und filamentären Proteinen und Zelladhäsionsmolekülen (in Tabelle 1 sind die bisher beschriebenen Veränderungen der Gen- und Proteinexpression nach ECL zusammengefasst). Die letztgenannte Klasse von Molekülen ist in der Tat wahrscheinlich an der Determinierung der Schichtenspezifität, zumindest während der Entwicklung des entorhino-hippocampalen Systems, beteiligt. In in vitro Kokulturexperimenten konnte nachgewiesen werden, dass entorhinale Axone ihr Zielgebiet, die äussere Molekularschicht des Gyrus dentatus, via kontaktvermittelter Wegfindung erreichen (Frotscher & Heimrich, 1993; Woodhams et al., 1993; Li et al., 1993, 1994). In einem anderen experimentellen Ansatz führte trotz zeitlichen Vertauschens der Innervationsabfolge das Auswachsen von Fasern in der Kokultur weiterhin zu einer schichten-spezifischen Organisation, wie sie in vivo zu finden ist (Frotscher & Heimrich, 1993). Die in vivo ablaufende Innervierung des Gyrus dentatus beginnt mit dem Auswachsen von entorhinalen Fasern in die äussere Molekularschicht und wird gefolgt von später eintreffenden commissuralen Afferenzen in die innere Molekularschicht. Die Resultate dieser Experimente und die Beobachtungen des schichtenspezifischen Aussprossens nach Läsion führten zu der Annahme, dass der Prozess der schichten-spezifischen Innervation und Re-Innervation im Hippocampus über kontaktabhängige Mechanismen vermittelt ist.

1.4 Mechanismen axonaler Wegfindung während der Entwicklung

Welche Mechanismen vermitteln auswachsenden Axonen die direktionale Information zur Zielfindung? Grundsätzlich gilt es als unwahrscheinlich, dass die Moleküle, die das läsionsinduzierte schichten-spezifische Sprouting steuern, völlig neue Faktoren sind, die nicht unter physiologischen Bedingungen oder während der Entwicklung dieses Systems eine wichtige Rolle spielen (Nedivi, 1999; Nieto-Sampedro, 1999). Es wurde gezeigt, dass Moleküle, die während der Entwicklung stark exprimiert sind und in der Adoleszenz nur noch eine basale oder keine Expression zeigen, nach Schädigung in diesem System reexprimiert werden (Bovolenta et al., 1997). Für entwicklungsabhängige Prozesse wurde eine


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Tab. 1:

Veränderte neuronale und gliale Gen/Protein Expression nach ECL

Gen/Protein

Zeitverlauf

Zelltyp

Referenz

 

Beta-Amyloid Precursor Protein

3 – 7 dal erhöht

MG

Banati et al 1994

bFGF-2

2 – 15 dal erhöht

AG

Gomez-Pinilla et al. 1992;

Fagan et al., 1997

Cathepsin S mRNA

1 – 5 dal erhöht

MG

Petanceska et al. 1996

IL-1

1 - 4 dal erhöht

MG

Fagan & Gage, 1990

TGF-β1 mRNA

1 - 10 dal erhöht

MG

Morgan et al. (1993)

CNTF

3 – 7dal erhöht

AG

Guthrie et al. 1997

GFAP & mRNA

2 - 30 dal erhöht

AG

Steward et al. 1993

Jucker et al. 1995

GSI-B4

3 - 8 dal erhöht

MG

Gehrmann et al. 1991

Vimentin

2 – 10 dal erhöht

AG

Krohn et al., 1995

ILGF ½ mRNA

2 - 4 dal erhöht

MG

Woods et al. 1998

GAP-43

2 - 20 dal erniedrigt

N

Benowitz et al., 1990

RB3 mRNA

1 – 5 dal erhöht

N

Beilharz et al., 1998

SCG 10 mRNA

2 – 10 dal erhöht

N

Zarow & Finch, 1995

stathmin mRNA

2 - 15 dal erhöht

N

Bräuer et al., 2001

5´-nucleotidase Enzym

10 - 40 dal erhöht

MG, AG

Schoen, S.W.

Nucleosid Diphosphatase

2 - 21 dal erhöht

MG

Jensen et al. 1994

Glutamate-Dehydrogenase

2 - 100 dal erhöht.

AG

Kugler et al. 1995;

c-fos mRNA

15 min-4 h erhöht

N

Nitsch & Frotscher, 1992

c-jun

2 hr - 4 hr erhöht

N

Haas et al., 1997

Arc & mRNA

4hr – 3 dal erhöht

N

Steward et al., 1998

tau-alpha-1 mRNA

1 – 15 dal

N

Miller & Geddes, 1990

NF 68

1 – 12 dal

N

Steward, 1995

MAP2

8 dal erhöht

N

Caceres et al., 1988

SNAP 25

1 – 20 dal erniedrigt

N

Geddes et al., 1990b

PDP 95

1 – 30 dal erniedrigt

N

Sampedro et al., 1982

GABAA R β-subunit

3 – 30 dal erniedrigt

N

Mizukami et al., 1997

NMDA R1

5 – 9 dal erhöht

N

Gazzaley et al., 1997

Adenosine A1 Receptor

14 dal erhöht

N

Kahle et al., 1993

Alterierte Genexpression nach schichtenspezifischer Deafferenzierung im Hippocampus. Aufgelistet sind die in der Literatur beschriebenen Faktoren mit Ausnahme der membran- und ECM assoziierter Moleküle, die nach Schädigung eine veränderte Expression im Hippocampus zeigen. AG, Astrozyten; MG, Mikroglia N, Neurone; dal, days after lesion.

Klassifikation zur Beschreibung der axonalen Wegfindung etabliert, die erstmals von Sperry als Chemoaffinitätshypothese formuliert wurde. Die mehrfach modifizierte und sicher reduktionistische Hypothese hat sich dennoch zur Beschreibung experimenteller Phänomene als brauchbar erwiesen (Abb. 2):

kontaktvermittelte Attraktion

kontaktvermittelte Repulsion

Chemoattraktion

und Chemorepulsion.


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Abb. 2:

Modell der axonalen Wegfindung. In diesem Schema sind die vier Mechanismen der axonalen Weg- und Zielfindung illustriert: Kontaktvermittelte sowie distanzvermittelte Attraktion und Repulsion. Der Wachstumskegel ist in grau dargestellt. Um eine Dimension komplexer wird das Modell, wenn hinzugenommen wird, dass Axone diffferentielle Rezeptoren und Ektoenzyme, so z. B. Metalloproteasen, auf ihrem Wachstumskolben tragen und damit ihre eigene Mikroumwelt bilden können. Dieser Umstand kann die unterschiedliche Sensitivität verschiedener Axone für ein und demselben Liganden bei gleicher Rezeptorausstattung erklären.

Im Prinzip kann also gerichtetes axonales Wachstum über attraktive, kontaktvermittelte Faktoren, die im Zielgebiet liegen (Cadherine, NCAM, LAMP, L1), oder über attraktive, über eine weite Distanz hin sekretierte (diffusible) Faktoren (Netrine, Slit-1 & 2, Lamininisoformen, HGF/SF), die in einem Gradienten mit der höchsten Konzentration im Zielgebiet vorliegen, vermittelt werden. Es hat sich jedoch im Laufe der Identifizierung von axonalen Lenkungsmolekülen gezeigt, dass ebenso repulsive Faktoren gerichtetes axonales Wachstum über kontakt-vermittelte (transmembranäre Semaphorine, Ephrine) und distanz-vermittelte (sekretierte Formen von Semaphorinen, Netrine) Moleküle steuern können (Tessier-Lavigne & Goodman, 1996; Goodman, 1996). Tracerstudien an Hippocampi verschiedener Entwicklungsstadien ergaben, dass entorhinale Fasern ihre korrekte Zielregion und Schichten in einer selektiven Weise noch vor der Geburt erreichen, was zur Annahme führte, dass spezifische, diffusible und substrat-gebundene axonale Lenkungsmoleküle diesen [Seite 19↓]Prozess vermitteln (Super & Soriano, 1994; Linke et al., 1995). Neuere Studien zeigten, dass an diesem Prozess die von S. Ramon y Cajal und G. Retzius erstmals beschriebenen Cajal-Retzius Zellen wesentlich beteiligt sind (Ceranik et al., 1999; Retzius, 1893; Ramon y Cajal, 1929). Jedoch ist noch nicht geklärt, welche molekularen Mechanismen diese Zellen für die Signaltransduktion anwenden. Zusätzlich wurden Mitglieder der Familie der Semaphorine (Sema 3A-F), Netrine, Slit und Ephrine (Ephrin A1, A3, A5) identifiziert, die eine Leitfunktion für entorhinale Axone bilden (Gao et al., 1996; Chedotal et al., 1998; Stein et al., 1999; Nguyen Ba Charvet et al., 1999; Steup et al., 2000; Pozas et al., 2001; zusammengefasst in Skutella & Nitsch, 2001). Bestärkt wurden diese Befunde durch die Identifikation von spezifischen Rezeptoren dieser axonalen Lenkungsmoleküle, so dass diese Rezeptor-Liganden Interaktionen in einem ganz bestimmten räumlich-zeitlichen Muster auftreten können. Dies garantiert einen einzigartigen Informationscode mit einer für das jeweilige System spezifischen räumlich-zeitlichen Ausprägung.

1.5 Membran-assoziierte Moleküle nach entorhinaler Cortex Läsion

Welche Faktoren vermitteln das schichten-spezifische Sprouting im Hippocampus? Moleküle der Immunglobulin Superfamilie (IgSF) haben auswachsfördernde und richtungsgebende Aktivität auf Axone (Rathjen & Schachner, 1984, Treubert & Brümmendorf, 1998, Walsh & Doherty, 1997). So wurde z. B. für die embryonale Form von NCAM gezeigt (eNCAM oder PSA-NCAM, PSA steht für hoch polysialysiert), dass dieses Zelladhäsionsmolekül axonales Auswachsen verstärkt und gerichtete Zellmigration vermittelt (Cremer et al., 1994 ). LAMP, eNCAM, Neurotractin/Kilon und L1, die ebenfalls Mitglieder der IgSF sind, sind entwicklungsabhängig exprimiert und fördern axonales Längenwachstum (Cremer et al., 1994; Ono et al., 1994; Tang et al., 1994; Tomasiewicz et al., 1993). In vivo wird eNCAM während der Perioden des axonalen Längenwachstums exprimiert. Der permissive Effekt dieses Moleküls hängt von seinem posttranslational regulierten Polysialysat-Grad ab (Ono et al., 1994). Nach entorhinaler Läsion werden eNCAM und L1 im Gyrus dentatus hochreguliert (Miller et al., 1994; Styren et al., 1995). eNCAM ist spezifisch auf den deafferenzierten Körnerzelldendritabschnitten exprimiert, während die Körnerzelldendriten der inneren Molekularschicht sowie Körnerzelldendriten nichtlädierter Tiere nur eine schwache eNCAM Expression zeigen (Miller et al., 1994). Die aussprossenden Axone, die die denervierten Dendritenabschnitte innervieren, exprimieren das Zelladhäsionsmolekül L1 (Styren et al., 1995). Die topographische Expression von eNCAM nach ECL macht dieses Molekül zum potentiellen Kandidaten für die schichten-spezifische kontaktvermittelte Attraktion von [Seite 20↓]sproutenden Axonen. LAMP, ein weiteres Mitglied der IgSF mit längenwachstums-fördernden Eigenschaften, ist an der Zielfindung von septalen Fasern in die innere Molekularschicht des Gyrus dentatus beteiligt (Pimenta et al., 1995). Interessanterweise wurde nach ECL keine Veränderung in der LAMP mRNA Expression beobachtet (Bräuer et al., 2000). Dies schliesst jedoch nicht aus, dass LAMP, wenn auch nicht für die entorhino-hippocampale Projektion, so doch für die septo-hippocampale sowie intrahippocampale Fasersysteme ein kontaktvermitteltes Erkennungsmolekül darstellt. In Tabelle 2 sind alle neuronalen und nichtneuronalen membran-assoziierten und ECM Moleküle dargestellt, für die eine alterierte Expression nach ECL beschrieben wurde. Insgesamt ist jedoch völlig offen, welche Moleküle nach Läsion des entorhinalen Cortex das laminaspezifische Aussprossen in die äussere Molekularschicht des Gyrus dentatus hervorrufen und regulieren. Auch ist noch nicht geklärt, inwieweit im denervierten Hippocampus Moleküle exprimiert werden, die eine schichten-spezifische Reorganisation der axonalen Konnektivität verhindern bzw. ermöglichen.

Tab. 2:

Neuronale und gliale Änderung der membran-assoziierten Gen/Proteinexpression nach ECL

Gen/ Protein

Zeitverlauf

Zelltyp

Referenz

 

Neurocan & mRNA

2 – 6 Monate erhöht

AG

Haas et al., 1999

Brevican & mRNA

1 – 6 Monate erhöht

AG

Thon et al., 2000

Tenascin-C & mRNA

2 - 21 dal erhöht

AG

Deller et al., 1997

NCAM 120/140 mRNA

2 - 4 dal erhöht

AG

Jucker et al., 1995

ESA

2 - 15 dal erhöht

AG

Savaskan et al., 2000

FGF-2

8 hr - 7 dal erhöht

AG

Fagan et al., 1997

ILGF-1 mRNA

8hr - 7 dal erhöht

AG

Guthrie et al., 1995

CR3/CD11b

1 - 7 dal

MG

Jensen et al. 1997

MHCclass I & II

1 - 7 dal

MG

Jensen et al., 1994, 1997

Apolipoprotein E mRNA

2 – 6 dal erniedrigt

10 - 14 dal erhöht

AG

Poirier et al., 1992; Zarow & Victoroff, 1998

Sulfated glycoprotein-2 (clusterin)

2 - 14 dal erhöht

AG

May et al., 1990

Lampert-Etchells et al., 1991

LFA-1α & VLA-4

1 - 7 dal erhöht

MG

Hailer et al., 1997

CD86

5 dal- mehrere Wochen erhöht

MG

Bechmann et al., 2001

ICAM-1

3 - 7 dal erhöht

MG

Hailer et al., 1997

CD45

2 - 14 dal erhöht

MG

Jensen et al. 1997

SCG10 mRNA

10 dal erhöht

N

Zarow & Finch, 1995

eNCAM (PSA-NCAM)

15hr - 60 dal erhöht

N

Miller et al., 1994

L1

30 dal erhöht

N

Styren et al., 1994

Membran- und ECM assoziierte Faktoren nach Deafferenzierung des Hippocampus. AG, Astrozyten; MG, Mikroglia; N, Neurone; dal, days after lesion.


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08.06.2005