Durch Schädel-Hirn- und Rückenmarksverletzungen kommt es zum Verlust von axonalen Verbindungen und damit von Synapsen in nachgeschalteten Hirnregionen. Bei der Alzheimer`schen Erkrankung stellt sich in der Frühphase ein Untergang der Neurone des entorhinalen Cortex dar und im Verlauf eine Beteiligung des Hippocampus und der temporo-parietal corticaler Regionen (Braak und Braak, 1990, 1993). Obgleich diesen Erkrankungen eine ganz unterschiedliche Pathogenese zugrunde liegen und deren klinischer Verlauf sehr verschieden ist, haben sie alle morphologisch den Verlust axonaler Verbindungen gemein, der ursächlich für das klinische Bild ist. Die Komplexität des zentralen Nervensystems (ZNS) besteht also nicht allein in der grossen Anzahl seiner Nervenzellen, sondern vielmehr in den sinnvollen hochspezifischen Verbindungen zueinander. Mit Ramon y Cajals epochalen Arbeiten zur Entwicklung des zentralen Nervensystems wurde evident, dass die axonale Konnektivität im ZNS hochspezifisch ist und einer räumlich-zeitlichen Ordnung unterliegt. Seitdem haben sich Wissenschaftler der zugrundeliegenden Mechanismen der axonalen Verschaltung über das Studium von Auswachsprozessen während der Entwicklung genähert und seit Mitte der 90er Jahre des letzten Jahrtausends wurden Moleküle mit axonaler Wegfindungsaktivität identifiziert. Basierend auf diesen Erkenntnissen entstand das Modell der axonalen Wegfindung, die über Distanz als auch über direkten Kontakt des Axons mit seiner Zielstruktur vermittelt werden kann. Die vorliegende Arbeit versteht sich als Beitrag zur Bedeutung membran-assoziierter, also kontaktabhängiger Faktoren in der axonalen Wegfindung im entorhino-hippocampalen System. Vor dem Hintergrund der aktuellen Diskussion zur Transplantation und Stammzelltherapie im ZNS stellt sich die Frage, in welchem Maße die Schichten- und Zielspezifität, also die Grundlage der spezifischen Konnektivität, im adulten ZNS in der Reorganisationsphase besteht und welche Faktoren daran beteiligt sind, dass eine verlorengegangene Verbindung wiederhergestellt werden kann. Zur Regeneration im adulten ZNS reicht es also nicht aus, untergegangene Neurone durch neue zu ersetzen, dies würde allenfalls zu einer Functio laesio, jedoch zu keiner Restitutio ad integrum führen. Vielmehr ist die Wiederherstellung der durch den Untergang der Neurone verlorenen Faserverbindungen zur Aufrechterhaltung der synaptischen Verbindung entscheidend. Es wäre also eine Spezifität zu fordern, die hinsichtlich der morphologischen und damit auch der funktionellen Konsequenzen der Situation vor Schädigung gleicht. Es ist zu hoffen, dass die vorliegende Untersuchung und daraus folgende einen Beitrag zum Verständnis der Reorganisationsprozesse im ZNS leisten und damit Ansätze zur Therapie/Intervention bieten.

Die in dieser Arbeit vorgestellten Experimente wurden mit Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft (SFB 515/ A5, DFG SK 49-3, Graduiertenkolleg GRK 238 und DFG-Schwerpunktprogramm Selenoproteine 1087) gefördert.

Teile dieser Arbeit wurden publiziert in:

• Brauer AU, Savaskan NE *, Koole MH, Plaschke M, Monteggia LM, Nestler EJ, Simburger E, Deisz RA, Ninnemann O, Nitsch R. Molecular and functional analysis of hyperpolarization-activated pacemaker channels in the hippocampus after entorhinal cortex lesion. FASEB J 2001, 15, 2689-2701

• Savaskan NE & Nitsch R. Molecules involved in reactive sprouting in the hippocampus following perforant path lesion. Rev Neurosci. 2001, 12: 195-215.

• Brauer AU, Savaskan NE *, Plaschke M, Ninnemann O, Nitsch R. Perforant path lesion induces upregulation of stathmin mRNA, but not SCG10 mRNA, in the adult rat hippocampus. Neuroscience 2001, 102 (3): 515-526.

• Savaskan NE, Eyupoglu IY, Brauer AU, Plaschke M, Ninnemann O, Nitsch R, Skutella T. Entorhinal cortex lesion studied with the novel dye fluoro-jade. Brain Research 2000, 2;864(1):44-51.

• Savaskan NE , Skutella T, Brauer AU, Plaschke M, Ninnemann O, Nitsch R. Outgrowth-promoting molecules in the adult hippocampus after perforant path lesion. Eur J Neuroscience 2000;12(3):1024-32.

• Stein E, Savaskan NE* , Ninnemann O, Nitsch R, Zhou R, Skutella T. A role for the Eph ligand ephrin-A3 in entorhino-hippocampal axon targeting. J Neuroscience 1999; 19(20):8885-93.

• Skutella T, Savaskan NE* , Ninnemann O, Nitsch R. Target- and maturation-specific membrane-associated molecules determine the ingrowth of entorhinal fibers into the hippocampus. Developmental Biology 1999, 15;211(2):277-92.

• Savaskan NE , Plaschke M, Ninnemann O, Spillmann AA, Schwab ME, Nitsch R, Skutella T. Myelin does not influence the choice behaviour of entorhinal axons but strongly inhibits their outgrowth length in vitro. Eur J Neuroscience 1999 Jan;11(1):316-26.

*contributed equally as first author