Schade, Tobias: „Sonographische Untersuchungen von fokalen nodulären Hyperplasien“ Retrospektive Analyse der Sonomorphologie, Beobachtungen des natürlichen Verlaufes und prospektive Untersuchungen mit Echosignalverstärkern unter dem Einsatz der Power-Doppler-Sonographie und 2nd Harmonic Imaging

40

Kapitel 4. Diskussion

4.1 Klassifikation gutartiger solider Lebertumoren

Die Zusammenstellung gibt einen Überblick über die feingewebliche Klassifikation gutartiger Neoplasien in der Leber (SCHIFF et al. 1999):

1. Epitheliale Tumoren:

Leberzelladenom

 

Intrahepatisches Gallengangsadenom

 

Intrahepatisches Gallengangszystadenom

 

Gallengangspapillomatose

2. Nichtepitheliale Tumoren:

Hämangiom

 

Angiomyolipom

 

Lymphangiom/Lymphangiomatose

 

Infantiles Hämangioendotheliom

3. Verschiedene:

Lokalisierte fibröse Tumoren (Mesotheliom, Fibrom)

 

Teratom

4. Unklassifizierte Raumforderungen

5. Nichtneoplastische noduläre Läsionen (tumor-like lesions):

Hepatozelluläre

 

 

In der nichtzirrhotischen Leber gehäuft vorkommende Läsion

 

Fokale noduläre Hyperplasie

 

Noduläre regenerative Hyperplasie

 

Kompensatorische Lappenhyperplasie

 

Unabhängig von gesunder oder zirrhotischer Leber vorkommende Läsion

 

Fokale Mehr- und Minderverfettungszonen

 

Partielle noduläre Transformation

 

Hauptsächlich bei Leberzirrhose vorkommende Läsionen

 

Adenomatöse Hyperplasie / makroregenerativer Knoten

 

Anoxische Pseudolobuläre Nekrose

Hamartome

 

 

Entzündlicher Pseudotumor

 

Pseudolipom

 

Peliosis hepatis

 

Solitäre nekrotische Knoten

Heterotopien.

 


41

4.2 Epidemiologie der FNH

Nach dem Hämangiom ist die fokale noduläre Hyperplasie der zweithäufigste benigne Lebertumor (SCHIFF et al. 1999). Erste Beschreibungen der solitären knotigen Hyperplasie der Leber lassen sich bei SIMMONDS (1884) finden.

1955 wurde die fokale noduläre Hyperplasie von EDMONDSON als pathologisch-anatomische Entität von anderen Leberraumforderungen abgegrenzt. 1975 erfolgte die Anerkennung durch die WHO (ISHAK et al.).

In den folgenden Jahren behinderte u.a. eine verwirrende Begriffsvielfalt die eindeutige Klassifikation. Grund dafür war vor allem die nicht vorgenommene Trennung bzw. Verwechslung mit dem Leberzelladenom. NIME et al. (1979) konnten bei einer Nachbefundung von 43 histologisch diagnostizierten Leberzelladenomen in nur 62% der Fälle diese Diagnose bestätigen. Bei 28% wurden statt dessen fokale noduläre Hyperplasien festgestellt.

Ihre Prävalenz wird von WANLESS et al. (1985) nach Autopsiebefunden mit 0,31% angegeben. Andere Inzidenzangaben schwanken zwischen 3/1 000 000 (ZOLLER und LIESS 1994) bis 20/100 000 pro Jahr (DRÖGE et al. 1996). NUFER et al. (1999) gehen von einer höheren Prävalenz aus.

CHERQUI et al. (1995) fanden eine Versechsfachung der Fälle von 1988 bis 1992, was vor allem der verbesserten Ultraschalldiagnostik zugeschrieben wird.

In der vorliegenden Studie wurden 161 Patienten mit einer fokalen nodulären Hyperplasie untersucht. Dies entspricht einem Anteil von 0,2% aller im gleichen Zeitraum erfolgten Sonographien des Abdomens in der oben genannten Abteilung. Eine Aussage über die Häufigkeit der FNH ist aus diesen Daten unstatthaft, weil die Patienten keiner zufällig ausgewählten Population entsprechen und durch das Zuweisungsverhalten der Krankenhäuser sowie die Spezialisierung der Abteilung die reale Situation nicht wiedergespiegelt wird.

4.3 Geschlechts- und Altersverteilung bei FNH

Die FNH bevorzugt das weibliche Geschlecht und davon die Jahrgänge zwischen der zweiten und vierten Dekade. Den größten Anteil machen in der vorliegenden Studie Frauen zwischen dem 25. und 44. Lebensjahr aus (65%). Dieses Ergebnis reiht sich in die Aussagen anderer Untersuchungen ein.

Das Verhältnis zwischen Frauen und Männern mit einer FNH beträgt rund 10:1. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung unterscheidet sich nicht zwischen den Geschlechtern. Tabelle 21 listet Literaturangaben zur Geschlechts- und Altersverteilung von Patienten mit FNH auf (s. Frage 1, S. 7).


42

Tabelle 21: Geschlechts- und Altersverteilung von Patienten mit fokaler nodulärer Hyperplasie

Autor

Fallzahl

n

Geschlecht

Mittleres Alter (Jahre)

 

m (%)

w (%)

Schild et al.*

1987

930

18

82

32

Cherqui et al.

1995

35

3

97

30

Uggowitzer et al.

1998

49

1

99

39

Ott et al.

1998

54

20

80

37

eigene Studie

2001

161

8

92

39

*Literatursammelanalyse

4.4 Morphologie der FNH

4.4.1 Makroskopie

Makroskopisch erscheint die FNH als ein scharf begrenzter Tumor. Sie ist von gelbbrauner Farbe, besitzt keine Kapsel und ist aus mehreren Knoten aufgebaut. Ihre Konsistenz ist derb (PIROVINO 1987).

Charakteristisch für die Läsion ist der sternförmige Aufbau der Schnittfläche mit einem zentralen Kern aus Bindegewebe. Die Häufigkeit des Nachweises dieser zentralen Narbe wird von CHERQUI et al. (1995) auf 83% beziffert. Vom Tumorzentrum strahlen radiäre Septen gegen die Peripherie aus, welche die Raumforderung in Knoten unterschiedlicher Größe unterteilen. Die Schnittfläche ähnelt dem Bild der Zirrhose. In der Regel sind keine Blutungen oder nekrotischen Bezirke vorhanden ( Abb. 25 und Abb. 26 ).

Abb. 25: Makroskopische Darstellung einer FNH im Querschnitt.


43

Abb. 26: FNH im makroskopischen Präparat

Kleinere Läsionen (unter 1 cm Durchmesser) zeigen einen Aufbau aus Mikroknoten, die etwa 1 mm groß sind. FISCHER und LANKES (1991) beschreiben auch in größeren Herden die auffällige Homogenität bezüglich der Größe dieser Pseudolobuli unabhängig von ihrer Lage innerhalb der Raumforderung.

CASEIRO-ALVES et al. (1996) berichten in 5/295 Fällen über Verkalkungen (1,7%), die in unserem Patientenkollektiv häufiger auftraten (14,9%).

4.4.2 Lage

SCHILD et al. (1987) beziffern anhand von 930 Fällen (Literaturanalyse) die Häufigkeit der subkapsulär gelegenen FNH auf 57,7%. Gestielte Tumoren kamen in 8,8% vor. In der vorliegenden Untersuchung waren 67,1% der Fälle subkapsulär gelegen. Pendulierende Tumoren traten in 3,1% der Fälle auf.

Hinsichtlich der topographischen Verteilung besteht eine Bevorzugung der Segmente III, IV, V und VI. Dies läßt sich sowohl durch deren Lagebeziehung zur vorderen Bauchwand (bessere Untersuchungsbedingungen), als auch durch das größere Volumen der Segmente erklären (s. Frage 2, S. 7).

4.4.3 Anzahl der Tumoren

Das Auftreten mehrerer FNH-Herde innerhalb einer Leber wurde von verschiedenen Autoren beschrieben (Tab. 22).

13,7% unserer Patienten hatten zwei FNH, 7,5% drei, 6,8% vier oder mehr fokale noduläre Hyperplasien.

Die scheinbar ansteigende Häufigkeit des Auftretens multipler Läsionen ist vermutlich durch die bessere Erkennbarkeit mittels neuerer Ultraschallgeräte bedingt.


44

Tabelle 22: Häufigkeitsangaben über den Nachweis multipler FNH

Autor

Anzahl der Patienten

n

multiple Raumforderungen

%

Wanless et al. 1985

36

19%

Schild et al.* 1987

930

18%

Cherqui et al. 1995

35

29%

Uggowitzeret al. 1998

49

24%

eigene Studie 2001

161

28%

* Literatursammelanalyse

4.4.4 Größe

In Tabelle 23 ist der mittlere Durchmesser fokaler nodulärer Hyperplasien wiedergegeben.

Tabelle 23: Mittlerer Durchmesser der FNH

Autor

Fallzahl

n

Mittlerer Tumordurchmesser (mm)

Schild et al.*

1987

413

59 (3-240)

Mathieu et al.

1998

216

64 (10-180)

Uggowitzer et al.

1998

49

44 (12-100)

Ott et al.

1998

54

80

eigene Studie

2001

161

63 (17-200)

*Literatursammelanalyse

SCHILD et al. (1987) stellen fest, daß Patienten unter 20 Jahren größere Tumoren haben als ältere, sowie Männer deutlich größere als Frauen.

In der vorliegenden Untersuchung waren lediglich fünf Patienten jünger als 20 Jahren. Drei von ihnen hatten einen Tumordurchmesser, der über dem Durchschnitt lag. In zwei Fällen war er kleiner. Eine geschlechtsabhängige Größendifferenz fand sich nicht (Männer: 64±45 mm; Frauen: 63±30 mm).

4.4.5 Mikroskopie

4.4.5.1 Lichtmikroskopie

Mikroskopisch ist die normale Läppchenarchitektur der Leber aufgehoben. Außerdem sind keine Zentralvene und Portalfelder vorhanden. Dichtes Bindegewebe, das in die Peripherie


45

ausstrahlt, bildet den zentralen Kern. Es enthält Myofibroblasten, die mit den in den Bindegewebssträngen gelegenen kleinen proliferierenden Gallengängen in Kontakt stehen, zum Teil auch lymphozytäre Infiltrate. Die fibrösen Septen enthalten neben Kollagen Typ I und IV hauptsächlich Typ III-Fasern (FISCHER und LANKES 1991). Die Gallengänge besitzen keine klare Abgrenzung zu den umgebenden Leberzellplatten. An Orten der verstärkten Gallengangsproliferation werden neutrophile Infiltrate gefunden (Abb. 28).

Lichtmikroskopisch lassen sich die Hepatozyten nicht von normalen Leberzellen unterscheiden. Teilweise treten zweikernige Zellen mit einer gewissen Variabilität der Größen von Kern und Nukleolus auf. Mitosen werden nicht vermehrt beobachtet (PIROVINO, 1987).

Im Gegensatz zum Leberzelladenom finden sich Kupfer´sche Sternzellen, die gemeinsam mit Itozellen die Sinusoide auskleiden.

FISCHER und LANKES (1991) konnten zeigen, daß sich immunhistochemisch von der Peripherie in Richtung Zentrum der Pseudolobuli ein kontinuierlicher Übergang hinsichtlich des Zytokeratinbesatzes beobachten läßt. Das anliegende Lebergewebe ist oft komprimiert. Die Zellen zeigen ein normales Bild. In den Bindegewebssträngen verlaufen Blutgefäße, die ein schwankendes Kaliber und ausgeprägte fibromuskuläre Wandverdickungen aufweisen. Das Parenchym der FNH ist zur Gallesekretion befähigt, die gebildete Galle findet jedoch kaum Zugang zum ableitenden Gallenwegssystem.

Eine Kapsel und der mikroskopische Nachweis intraläsionaler Hämorrhagien treten nur ausnahmsweise auf (5 bzw. 6%, NIME et al. 1979).

Abb. 27: Lichtmikroskopisches Bild einer FNH.


46

4.4.5.2 Angiomorphologie

Die Blutversorgung der FNH erfolgt meist über eine solitäre Arterie, die ein überdurchschnittlich großes Kaliber hat. Ihr Durchmesser wird von WANLESS et al. (1985) mit 140 bis 650 Mikrometer angegeben.

Die zuführende Arterie wird nicht von Portal- oder Gallegefäßen begleitet und teilt sich in der Läsion in drei bis fünf Äste, um eine sternförmige Struktur zu formen, aus der sich nach weiteren ein bis zwei Aufzweigungen Endarterien bilden. Diese versorgen jeweils einen der oben beschriebenen Mikroknoten. Anschließend drainiert das arterielle Blut in die Sinusoide der Knoten. Diese stehen laut FUKUKURA et al. (1998) zum Teil in Verbindung mit dilatierten Sinusoiden des umgebenden normalen Lebergewebes. Aus den Arterien in die Sinusoide konnte bisher kein direkter Fluß nachgewiesen werden. Vielmehr sprechen die Untersuchungen für das Vorhandensein zwischengeschalteter Kapillaren, die möglicherweise den hohen Druck aus den hyperperfundierten Arterien abpuffern. Der Abfluß des Blutes erfolgt dann über venöse Gefäße in Vv. hepaticae.

Portalvenen wurden von FUKUKURA et al. (1998) nicht gefunden. Diese Auffassung steht im Widerspruch zu den Ergebnissen unserer Kontrastuntersuchungen. Mit Echosignalverstärkern ist im Gegensatz zu allen anderen echten Leberraumforderungen und im Gleichklang mit Regeneraten regelmäßig nachweisbar, daß während der Portalphase der Leberdurchblutung ein Signalmaximum innerhalb der Parenchymknoten einer FNH auftritt (88% der Fälle). Diese Tatsache spricht für einen zusätzlich portalvenösen Einstrom von Mikrobläschen in die FNH.

In den Arterien größerer Herde fanden sich nach Untersuchungen von WANLESS et al. (1985) zu 45% organisierte Thromben. Diese sind mit hoher Wahrscheinlichkeit die Grundlage für eine zunehmende Fibrosierung der FNH. Die eigenen Verlaufsuntersuchungen an Patienten mit großen Knoten ergaben teilweise beeindruckende Tumorverkleinerungen (z.B. innerhalb von 10 Jahren von 14 auf 5 cm Durchmesser) bei gleichzeitiger Verminderung der Anzahl und Kaliberstärkte der Tumorarterien.

4.4.5.3 Molekularbiologische Untersuchungen

Ultrastrukturell unterscheiden sich FNH-Zellen von normalen Hepatozyten durch ihren vermehrten Glykogengehalt und einen verminderten Gehalt an Lipofuszin. Ferner wurden atypische Mikrovilli beschrieben, die in verbreiterte Interzellularspalten hineinragen (KREITNER et al. 1987).


47

VAN EYKEN et al. (1989 ) konnten nachweisen, daß Hepatozyten innerhalb einer FNH (vor allem jene, die in der Nähe der fibrösen Septen liegen) auf ihrer Oberfläche gallengangstypische Zytokeratine exprimieren. Dies spricht für eine Hepatozytenmetaplasie, die schließlich zur (für die FNH typischen) ungeordneten Gallengangsproliferation führt. Gestützt wird diese Hypothese durch Untersuchungen von BUTRON VILA et al. (1984). Diese Autoren beschreiben entzündliche Vorgänge, die über eine chronische Cholestase zur Fibrose mit zirrhoseähnlichem Erscheinungsbild führen.

Auf der molekularen Ebene ist der Steroidrezeptorstatus benigner Lebertumoren gut untersucht. BOJAR et al. (1984) stellen fest, daß die FNH sowohl spezifische Östrogen- als auch Progesterin-Rezeptoren exprimieren. Diese unterscheiden sich jedoch weder in der Konzentration noch in der Affinität von normalem Lebergewebe. Vergleichbares gilt für Glukokortikoidrezeptoren.

4.5 Pathogenese der FNH

Von WANLESS et al. (1985) wird die FNH als hyperplastische Antwort des Leberparenchyms auf eine existierende vaskuläre Malformation beschrieben. Voraussetzung ist eine (oder mehrere) versorgende Arterie mit einem größer als normal messenden Kaliber. Dies führt zum übermäßigen Blutfluß. Um den Widerstand der Sinusoide zu erhöhen, proliferiert nun das Lebergewebe bis zu deren Einengung, was im makroskopischen Bild die Blässe der Läsion erklärt. In diese Theorie reihen LALONDE et al. (1992) ihre Beobachtung eines porto-systemischen Shunts in Verbindung mit einer FNH ein. Abgesehen vom Shunt wurde ein stark vermindertes Kaliber der Portalvenenäste beobachtet. Die Autoren folgern daraus eine Verschiebung des Gleichgewichtes in der Blutversorgung zugunsten der Leberarterien. Auch dadurch wäre der von WANLESS et al. (1985) geforderte erhöhte Blutfluß gewährleistet.

RUSSELL et al. (1984) machen für die gesteigerte Proliferation einen von Thrombozyten freigesetzten Wachstumsfaktor verantwortlich, der die DNA-Synthese anregt. Vor allem das bei turbulentem Fluß entstehende Trauma der Blutplättchen, sowie rezidivierende Thrombosen sollen eine zusätzliche Rolle spielen. Hierbei handelt es sich jedoch vermutlich um ein sekundäres Phänomen. Thrombosen werden eher nur in größeren Läsionen gesehen und sind nicht essentiell für die Entwicklung einer FNH.

Die einheitliche Größe der Pseudolobuli innerhalb der Läsionen spricht nach FISCHER und LANKES (1991) für einen regulierten Proliferations- und Differenzierungsprozeß.

GAFFEY et al. (1996) zeigen, daß in den meisten FNH-Knoten der Leber eine uniforme Inaktivierung des X-Chromosoms vorliegt. Daraus leiten die Autoren ab, daß es sich um klonale


48

Zellgruppen handelt. Die Entstehung einer FNH aus einer nach der Geburt persistierenden Stammzelle wird für möglich gehalten. Allerdings werden auch andere Erklärungen für die vorgefundene Monoklonalität gegeben.

Im Widerspruch zu diesen Untersuchungen stehen die Beobachtungen von PARADIS et al. (1997), die statt dessen eine zufällig verteilte Inaktivierung des X-Chromosoms nachweisen und damit eine polyklonale Läsion ableiten.

1973 vermuteten BAUM et al. erstmals einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Kontrazeptiva und dem häufigeren Auftreten gutartiger Lebertumoren. Derzeit wird der Anteil der Frauen im gebährfähigen Alter mit oraler Kontrazeption auf ein Drittel beziffert (WEDIG und ALTMANN, 1991).

In der „Deutschen Fall-Kontroll Studie gutartiger Lebertumoren“ von HEINEMANN et al. (1998) wird die Zahl der Frauen mit Pilleneinnahme in der Kontrollgruppe mit 70% beziffert, während dieser Anteil bei Frauen mit einer FNH 95,8% beträgt. Ein relevant erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer FNH bei der Einnahme niedrig dosierter oraler Kontrazeptiva besteht jedoch nicht.

KREITNER et al. (1987) stellten fest, daß die Knoten bei Frauen, die die „Pille“ nehmen, signifikant größer als bei Patientinnen ohne Hormoneinnahme sind (p = 0,001). Eine Korrelation der Tumorgröße mit der Dauer der Einnahme von Kontrazeptiva wird von KREITNER et al. ausgeschlossen.

Unter Hormoneinnahme klagen Frauen mit 35,5% deutlich häufiger über Symptome, als jene ohne hormonelle Kontrazeption (p =0,005). Diese Aussage läßt auch die vorliegende Untersuchung zu. So war der Anteil an Patientinnen mit Beschwerden in der Gruppe der Frauen, die eine Hormontherapie in der Vergangenheit erhalten hatten, mit 34,6% etwa doppelt so groß, wie in der insgesamt untersuchten Population.

BOJAR et al. (1984) untersuchten die östrogenspezifischen Bindungsstellen der intraplasmatischen Rezeptoren auf ihre Affinität, Ligandenspezifität sowie deren Sedimentationsverhalten in einem Zuckergradienten. Die Autoren stellen einen direkten Eingriff von Östrogen über einen klassischen rezeptorvermittelten Mechanismus in Frage. Sie führen hier vor allem die geringe Konzentration der Rezeptoren, aber auch den fehlenden Unterschied zum normalen Lebergewebe an.

Zusammenfassend können orale Kontrazeptiva als kausalpathogenetischer Faktor bei der Entstehung der fokalen nodulären Hyperplasie ausgeschlossen werden. Angenommen wird ein wachstumsfördernder Effekt. MATHIEU et al. (1998) zeigen, daß die Einnahme niedrig do


49

sierter Antikonzeptiva (Gehalt an Ethinylöstradiol =30 µg) beibehalten werden kann, ohne einen negativen Einfluß auf die Größe einer vorhandenen FNH zu haben.

4.6 Der natürliche Verlauf der FNH

Erste Beschreibungen des Verhaltens einer FNH liegen von DI STASI et al. (1996) vor. Die Autoren beobachteten 16 Patienten über einen mittleren Zeitraum von 33 Monaten, bei denen in 50% der Fälle eine Verkleinerung der FNH zu verzeichnen war (Abnahme um >10% des Ausgangswertes). Gleichzeitig waren weder ein Tumorwachstum noch eine Änderung des Echosignalverhaltens zu sehen.

Teilweise gehen die Ergebnisse unser Untersuchung mit dieser Studie konform. Bei 52 Patienten (51,0%) verkleinerten sich die Läsionen ebenfalls. Bei 33 Patienten (32,4%) entsprach der Durchmesser bei der letzten Untersuchung dem Ausgangswert oder lag innerhalb der von DI STASI et al. beschriebenen 10%igen Abweichung. In 17 Fällen (16,7%) sind die fokalen nodulären Hyperplasien im Verlaufszeitraum gewachsen (maximal bis zu 63% des Ausgangswertes). Im Mittel lag der Größenzuwachs dann bei 22,0±13%. War eine Verkleinerung des Durchmessers zu verzeichnen, nahm der mittlere Durchmesser um 32,9±15,6% ab. Die stärkste Größenreduktion wurde mit einer Endgröße von 26% des ursprünglichen Wertes bestimmt.

Im Gegensatz zur Untersuchung von DI STASI et al. (1996) konnten wir feststellen, daß kleinere FNH (<30mm Durchmesser) eher noch wachsen, als größere.

Drei der Patientinnen aus der Verlaufsgruppe wurden während des Beobachtungszeitraumes schwanger. Bei zwei von ihnen war eine Regression der Tumorgröße zu verzeichnen, in einem Fall wurde die FNH größer (Wachstum von 5,2 cm auf 6,2 cm).

Bei 31% der Läsionen konnten Veränderungen des Echomusters und der Gefäßversorgung beobachtet werden, die degenerativ gedeutet wurden.

Ursachen für die Diskrepanz zur Untersuchung von DI STASI et al. können sowohl in der hier größeren Anzahl untersuchter Patienten, dem längeren Beobachtungszeitraum, als auch in der technischen Entwicklung der Ultraschallgeräte gesucht werden.

WEIMANN et al. (1997) verzeichneten bei der Beobachtung von 53 FNH über einen mittleren Zeitraum von 32 Monaten nur bei 3,8% eine Abnahme der Tumorgröße. In 9,4% wurde eine Zunahme des Durchmessers beschrieben.

Ein zusätzlicher Hinweis auf die Regressionstendenz der FNH läßt sich daraus ableiten, daß die Raumforderungen älterer Patienten (>49Jahre) mit 48,4±27,3 mm signifikant kleiner als bei jüngeren FNH-Trägern sind (<29 Jahre: mittlerer Durchmesser 63,4±27,0 mm, p=0,09).


50

Die Degeneration der FNH muß nicht kontinuierlich stattfinden. Intermittierende Wachstumsphasen sind möglich und erschweren eine Einordnung der hier angeführten Ergebnisse. In Abbildung 29 ist der Größenverlauf der FNH aller Patienten dargestellt, die über vier Jahre beobachtet wurden (n=26). Ihr mittlerer Durchmesser liegt nach dieser Zeit hoch signifikant unter dem Ausgangswert (p<0,001). Tabelle 24 gestattet einen Überblick über alle Patienten dieser Studie.

Abb. 28: Größenverlauf der FNH bei 26 Patienten über einen Beobachtungszeitraum von vier Jahren.

In der Mehrzahl der Fälle mit FNH ist nach unseren Ergebnissen im natürlichen Verlauf mit einer Größenreduktion der Raumforderung zu rechnen (s. Frage 4, S.7).


51

Tabelle 24: Größenverlauf von 102 fokalen nodulären Hyperplasien

Patient

Nr.

Aus-gangs-

größe

Beobachtungszeit (Jahre)

Differenz

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

%

mm

1

95

95

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

2

60

60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

3

30

30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

4

42

42

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

5

80

80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

6

27

30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+11

+3

7

100

110

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+10

+10

8

35

35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

9

63

60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-5

-3

10

28

28

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

11

72

65

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

-7

12

60

80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+33

+20

13

76

75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1

-1

14

38

35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-8

-3

15

29

28

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-3

-1

16

100

90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-10

-10

17

90

80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-11

-10

18

50

50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

19

55

60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+9

+5

20

28

28

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

21

32

23

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-28

-9

22

34

34

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

23

30

30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

24

30

35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+17

+5

25

140

125

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-11

-15

26

70

70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

27

25

25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

28

65

70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+8

+5

29

60

55

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-8

-5

30

45

35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-28

-10

31

33

43

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+30

+10

32

60

60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

33

70

60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-14

-10

34

95

88

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-7

-7

35

47

45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-9

-4

36

33

33

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

37

80

75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-16

-13

38

25

27

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+4

+1

39

30

30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

40

23

23

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

41

90

92

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

42

120

125

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+4

+5

43

60

55

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-8

-5

44

80

70

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-12

-10

45

20

21

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+35

+7

46

36

35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-30

-11

47

55

50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-14

-8

48

68

60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-29

-20

49

85

75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-49

-42

50

44

40

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-23

-10

(Angaben in mm, Fortsetzung auf der nächsten Seite)


52

Fortsetzung von Tab. 24

Patient

Nr.

Aus-gangs-

größe

Beobachtungszeit (Jahre)

Differenz

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

%

mm

51

100

88

80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-20

-20

52

24

21

28

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+17

+4

53

50

50

50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

54

30

32

34

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+13

+4

55

44

36

25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-43

-19

56

40

40

45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+12

+5

57

90

75

58

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-36

-32

58

36

45

43

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+19

+7

59

110

108

107

105

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-4

-5

60

70

62

57

50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-29

-20

61

120

120

120

135

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+12

+15

62

35

52

62

60

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+71

+25

63

35

35

40

47

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+34

+12

64

90

90

70

55

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-39

-35

65

60

58

55

50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-17

-10

66

83

95

90

90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+8

+7

67

87

95

90

95

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+9

+8

68

100

90

85

65

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-35

-35

69

45

45

45

45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0

0

70

70

60

48

35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-50

-35

71

115

125

120

120

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+3

+5

72

72

70

70

50

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-31

-22

73

116

100

85

90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-19

-26

74

100

105

110

112

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+12

+12

75

85

78

75

73

72

 

 

 

 

 

 

 

 

-15

-13

76

45

43

43

38

35

 

 

 

 

 

 

 

 

-22

-10

77

35

60

60

60

50

 

 

 

 

 

 

 

 

+43

+15

78

90

90

90

75

50

 

 

 

 

 

 

 

 

-44

-40

79

100

92

85

75

65

 

 

 

 

 

 

 

 

-35

-35

80

34

30

17

24

25

 

 

 

 

 

 

 

 

-26

-9

81

160

158

155

150

135

135

 

 

 

 

 

 

 

-16

-25

82

85

75

73

71

66

60

 

 

 

 

 

 

 

-29

-25

83

95

75

48

45

45

25

 

 

 

 

 

 

 

-74

-70

84

55

55

55

54

53

37

 

 

 

 

 

 

 

-33

-18

85

90

92

86

80

80

80

 

 

 

 

 

 

 

-11

-10

86

75

72

68

70

60

50

 

 

 

 

 

 

 

-33

-25

87

45

45

45

45

35

34

 

 

 

 

 

 

 

-24

-11

88

40

40

36

25

25

25

25

 

 

 

 

 

 

-38

-15

89

128

110

100

90

85

80

70

 

 

 

 

 

 

-45

-58

90

53

52

51

50

50

50

38

 

 

 

 

 

 

-28

-15

91

65

60

60

53

60

47

38

 

 

 

 

 

 

-42

-27

92

85

80

72

65

60

55

50

 

 

 

 

 

 

-41

-35

93

72

70

60

60

50

40

35

35

 

 

 

 

 

-51

-37

94

110

114

118

110

105

90

70

62

55

 

 

 

 

-50

-55

95

56

80

70

65

70

78

76

74

70

 

 

 

 

+25

+14

96

60

61

62

64

85

85

85

82

80

 

 

 

 

+33

+20

97

46

46

45

44

43

42

41

39

38

 

 

 

 

-17

-8

98

88

88

87

87

80

70

70

68

60

 

 

 

 

-32

-28

99

60

60

60

60

56

47

42

36

38

 

 

 

 

-33

-22

100

120

120

120

120

120

120

120

95

90

78

77

75

68

-43

-52

101

67

55

52

50

48

46

44

41

37

35

28

24

20

-70

-47

102

60

62

64

68

69

64

60

58

55

46

35

32

30

-50

-30


53

4.7 Zweittumoren und andere assoziierte Erkrankungen bei FNH

Die am häufigsten mit einer FNH vergesellschafteten Anomalitäten betreffen das Gefäß- oder neuroendokrine Systeme. WANLES et al. (1985) sowie GOLDIN und ROSE (1990) berichten von einem Syndrom, bei dem die fokale noduläre Hyperplasie mit intrakraniellen Gefäßmißbildungen vergesellschaftet ist. Zu dieser Erscheinung erfolgten in unserer Studie keine Nachforschungen.

LALONDE et al. (1992) berichten über die sehr seltene Koexistenz eines portosystemischen Shunts mit einer FNH. In unserem Patientengut wurde diese Kombination in zwei Fällen gesehen.

MATHIEU et al. (1998) fanden ein überproportional häufiges Auftreten eines oder mehrerer Leberhämangiome bei FNH (23%). Die Prävalenz des Hämangioms in der Bevölkerung wird mit 0,7% bis 7% angegeben. In der vorliegenden Untersuchung beträgt die Koinzidens 14,3% und liegt somit über dem Durchschnitt.

In 29% der Fälle finden CHERQUI et al. (1995) ein multiples Auftreten der FNH (zwei bis fünf Tumoren gleichzeitig). Dieser Anteil liegt in der vorliegenden Untersuchung bei vergleichbaren 28%.

4.8 Klinisches Erscheinungsbild der FNH

Die FNH wird in der Regel als Zufallsbefund bei der sonographischen oder computertomographischen Abklärung des Abdomens entdeckt. Laut Erhebungen von KREITNER et al. (1987) war dies bei 80,8% der Fall. 19,8% der Befundträger hatten klinisch Beschwerden. Unterschiede in der Symptomhäufigkeit in Abhängigkeit vom Alter bestanden nicht.

In der vorliegenden Untersuchung klagten 15,5% der Patienten über Druck im Oberbauch.

Die Mehrzahl der von KREITNER et al. beobachteten Symptome ist unspezifisch. Im Vordergrund stehen abdominelle Schmerzen, die sich durch den Druck auf die Glissonsche Leberkapsel erklären. Bei entsprechender Tumorgröße können Nachbarorgane verdrängt werden. Auch gastrointestinale Beschwerden sind möglich.

Symptomatische Patienten weisen laut KREITNER et al. (1987) in 50% der Fälle häufiger einen palpablen Tumor als beschwerdefreie Befundträger auf (in 14% tastbare FNH). Dies läßt schlußfolgern, daß subkapsuläre eher als zentral gelegene Läsionen symptomatisch werden. Bei den symptomatischen Patienten der vorliegenden Untersuchung lagen die Raumforderungen seltener zentral in der Leber, als in den beschwerdefreien Fällen (Tab. 25).


54

Tabelle 25: Lokalisation der FNH bei 155 Patienten mit oder ohne Beschwerden

Lokalisation

zentral

Kontakt zur Leberkapsel

konturüber-

schreitend

pendulierend

gesamt

Beschwerden

n

%

n

%

n

%

n

%

n

%

ja

3

12

7

28

13

52

2

8

25

100

nein

39

30

37

28

51

39

3

2

130

100

4.9 Komplikationen der FNH

Im Gegensatz zum Leberzelladenom treten Komplikationen im Verlauf einer FNH sehr selten auf. Nach NIME et al. (1979) stehen dem mikroskopischen Nachweis von Hämorrhagien bei Leberzelladenomen in 54,1% der Fälle ein Anteil von 6,0% bei der FNH gegenüber. Andere Autoren stellen zusätzlich die Richtigkeit der histologischen Diagnose publizierter Fälle mit Hämorrhagie bei FNH in Frage (z.B. CHERQUI et al. 1995). Bei pendulierenden Tumoren besteht die Gefahr der Stieldrehung (SCHILD et al. 1987, Abb. 29 und Abb. 30 ).

Abb. 29: Makroskopisches Bild einer pendulierend wachsenden FNH

Abb. 30: Pendulierende FNH im fundamentalen B-Bild


55

4.10 Diagnostische Verfahren

4.10.1 Anlaß der Diagnostik der FNH

Bis 1983 wurde die asymptomatische FNH nach KREITNER et al. (1987) hauptsächlich als operativer Zufallsbefund (48,4%), durch die Autopsie (27,2%), die klinische Untersuchung (19,0%) oder durch Selbstpalpation (3,4%) entdeckt. Heute ist es die Oberbauchsonographie, die nach CHERQUI et al. (1995) in 74% der Fälle die FNH als Zufallsbefund findet.

4.10.2 Histologische Diagnostik

Die Histologie stellt den Goldstandard in der Diagnostik der FNH dar. HILFIKER und VOCK (1992) empfehlen die Stanzbiopsie mit einer Feinnadel. Diese Vorgehensweise ist mit den biopsieüblichen Risiken behaftet und kann aufgrund von Treffer- und Interpretationsproblemen ohne eindeutige diagnostische Aussagen sein (SMITH EH. 1991). Schwierigkeiten bereitet die Ähnlichkeit der gewonnenen Zellen mit normalem Lebergewebe. Zur eindeutigen Diagnose ist der Zellverband notwendig. Voraussetzung ist, daß das Gewebe tatsächlich aus einem knotigen Leberareal gewonnen wurde.

Als weitere Möglichkeit bietet es sich an, während einer Laparoskopie oder Laparotomie histologisch verwertbares Material zu entnehmen. Eine derartig invasive Maßnahme sollte allerdings nur im Rahmen eines anderweitig geplanten abdominellen Eingriffs in Erwägung gezogen werden.

4.10.3 Laborchemische Untersuchungen

Eindeutige Hinweise auf eine fokale noduläre Hyperplasie der Leber mittels laborchemischer Untersuchungen existieren nicht. CHERQUI et al. (1995) stellen in 51% normale Enzymwerte, in 17% eine gering erhöhte Gamma-Glutamyl-Transpeptidase, sowie in 6% die (gering) erhöhte alkalische Phosphatase oder pathologische Aminotransferasen fest. Die alpha-Fetoprotein-Konzentration im Serum ist normal.

Erst wenn die Läsion zu einer Kompression der ableitenden Gallenwege oder der Gefäße (V. portae, V. cava inferior) führt, können die Laborparameter pathologisch ausfallen.

4.11 Bildgebende diagnostische Verfahren

4.11.1 Angiographie

Bei der angiographischen Darstellung erscheint die fokale noduläre Hyperplasie als eine sehr gefäßreiche Raumforderung. Je nach Tumorgröße wird eine auffällig dicke zuführende Arterie und intratumoral ein radspeichenartiges Gefäßbild mit zentralem Ursprung sichtbar. Die


56

angiographische Identifizierung der Blutflußrichtung ist schwierig (TAKAYASU et al. 1995). Intratumoral wurden sowohl zentrifugale als auch zentripetale Blutflüsse nachgewiesen.

In Tabelle 26 sind die typischen angiographischen Merkmale der FNH aufgelistet.

Tabelle 26: Angiographische Befunde der FNH

Autor

Fallzahl

n

gefäßreich

n

radspeichen-artiges Gefäßnetz

n

ektatische zuführende Arterie

n

Auffüllung

zentrifugal

n

zentripetal

n

Zurbriggen et al.

1975

4

3

2

4

3

-

Rogers et al.

1981

11

9

-

4

3

4

Schild et al.*

1987

197

185

-

108

-

-

Takayasu et al.

1992

3

2

1

-

2

1

Cherqui et al.

1995

10

5

5

-

9

-

* Literatursammelanalyse

Analog zur sonographischen Beobachtung beschreiben VELASQUEZ et al. (1979) zusätzlich eine kapilläre Kontrastierung in der venösen Phase.

SCHILD et al. (1987) berichten, daß bei 34 von 188 Patienten durch das angiographische Bild differentialdiagnostisch ein Malignomverdacht geäußert wurde, weil die Gefäßverteilung als bizarr einzustufen war.

HEINTZ und EHRENHEIM (1989) halten die Angiographie nur zur operativen Planung für indiziert.

4.11.2 Szintigraphie

Typische szintigraphische Befunde einer FNH sind eine erhöhte oder normale Aufnahme kolloidaler Kontrastmittel, sowie die verzögerte Aufnahme im Tumorgebiet (hot spot) bei Anwendung der TBIDA-Technik (CHERQUI et al. 1995).

CHERQUI et al. lehnen die Verwendung von 99m-Tc-Sulfokolloid zum Nachweis der FNH wegen ihrer Unspezifität ab. Nach KURTARAN et al. (1997) stellen sich in 30-35% der Fälle fokale Defekte in der Aktivitätsverteilung dar, die eine Unterscheidung von malignen Tumoren unmöglich machen.

Nach GRATZ und WEIMANN (1998) kann für die FNH mit Tc-99m-Iminodiaceticessigsäure-Derivaten eine Sensitivität von 85% und eine Spezifität von nahezu 100% durch den Nachweis folgender Trias erreicht werden:

Bei einem 1991 von TANASESCU et al. publizierten Fall eines 13 Monate alten Kindes mit einem Hepatoblastom waren diese Kriterien allerdings auch nachzuweisen.

CHERQUI et al. (1995) favorisieren das Verfahren mit Trimethyl-Bromoimino-Diacetsäure (TBIDA), markiert mit 99m-Technetium. KURTARAN et al. (1997) und WETZEL et al. (1988) bemängeln jedoch die Spezifität, da auch bei hepatozellulären Karzinomen und Metastasen eine Anreicherung beobachtet wurde.

Zur Differenzierung der FNH vom Hämangiom schlagen o.g. Autoren die Kombination von Kolloid-, Gallenwegs- und Erythrozytenszintigraphie vor, was zu 90% möglich erscheint.

Insgesamt ist die szintigraphische Bestätigung einer FNH nach sonographischer Verdachtsäußerung möglich und in der klinischen Praxis etabliert. Wenngleich im eigenen Patientengut in 17 Fällen falsch negative szintigraphische Befunde vorkamen, ist die Kombination der Sonographie mit der Szintigraphie für die Diagnosestellung der FNH unter der Voraussetzung ausreichend, daß beide Methoden einen gleichlautenden eindeutigen Befund erheben. In keinem Fall trat in dieser Studie bei identischen Aussagen beider Verfahren eine falsch-positive Diagnose auf.

4.11.3 Computertomographie

Die Befunde der FNH bei nativer und kontrastmittelgestützter Computertomographie sind in Tabelle 27 aufgelistet. In 60-85% erscheint die Rauforderung als hypodenses Gebilde. Da 15-20% der FNH im nativen CT isodens sind, können sie ohne Veränderung der Gefäßarchitektur oder der Organkonturen übersehen werden. Daraus ergibt sich die Schlußfolgerung, daß die Computertomographie zur FNH-Diagnostik unter Kontrastmittelinjektion zu erfolgen hat.

Nach Bolusapplikation eines Kontrastmittels erfolgt in über 90% kurzfristig ein intratumorales arterielles Enhancement. Zusätzlich bildet sich in zwei Dritteln der Fälle hypodens sternförmig angeordnet das Narbengewebe der FNH ab.


58

Tabelle 27: CT-Merkmale der FNH

Autor

ohne KM

mit KM-Bolus

hypo-

denser

Tumor

iso-denser

Tumor

intratumoral hypodenses Areal

Tumor- enhancement

intratumoral hypodenses Areal

Majewski et al.

1982

6/10

2/10

7/10

8/8

-

Schild et al.*

1987

79/94

13/94

31/94

60/64

42/64

Cherqui et al.

1995

-

-

-

53/53

32/53

*Literatursammelanalyse

Die Computertomographie stellt mit einer Spezifität von 60% (CHERQUI et al. 1995) keine geeignete Alternative zur Diagnostik der FNH dar. Obwohl Kriterien für das Vorliegen der Raumforderung existieren, rechtfertigt die geringe Spezifität nicht den Einsatz dieser strahlenbelastenden Technik.

Nach unseren Studienergebnissen wird die FNH-typische Narbe sonographisch häufiger als im CT erfaßt. Zudem fiel in 14 von 57 Fällen auf, daß eine Computertomographie zwar durchgeführt wurde, diese jedoch zur Verifizierung der Diagnose keinen Beitrag leisten konnte (in 25% Befunde ohne Aussage zur Art der Raumforderung).

Die CT-Arteriographie mittels iodisiertem Öl kann Aufschluß über die Gefäßverhältnisse geben. In der Untersuchung von KUDO et al. (1991) war diese Methode aber weniger sensitiv als die sonographische Angiographie nach Injektion von kohlendioxidhaltigen Lösungen, weil die diagnostisch besonders wichtigen ersten Sekunden nach der Injektion im CT durch lange Scan-Zeiten verpaßt wurden.

Gallegängige Kontrastmittel sind für die CT-Diagnostik einer FNH wegen der uncharakteristischen Kontrastierung ungeeignet (SCHILD et al. 1987).

Verglichen mit dem Kontrastablauf im CT-Bild sind die dynamischen Änderungen der Tumorcharakteristika in der Power-Doppler-Sonographie unter Injektion eines Echosignalverstärkers entsprechend den 1998 von WERMKE und GASSMANN beschriebenen FNH-Kriterien nahezu identisch. Unter den Bedingungen von 2nd Harmonic Imaging oder Pulsinversion ist die sonographische Gefäßdarstellung bei gleichzeitiger Tumorabgrenzung mit höherer Auflösung sichtbar und kontinuierlicher darzustellen (s. Frage 8, S. 7).


59

4.11.4 Magnetresonanztomographie

Die MRT stellt die bildgebende Untersuchung mit der bisher höchsten Spezifität für die FNH dar (CHERQUI et al. 1995: 98,3%, HERMAN et al. 2000: 90%). Im nativen MRT zeichnet sich diese Läsion durch folgende Eigenschaften aus:

CHERQUI et al. (1995) haben die zentrale Narbe in 78%, KREFT et al. (1990) nur in 50% der Fälle beobachtetet.

Nach RUMMENY et al. (1989) ist die Differenzierung von Lebertumoren anhand der Narbenkonfiguration unzureichend. Wenngleich nach Angaben dieser Autorengruppe im MRT Narben unterschiedlicher Ätiologie abgrenzbar sein sollen (z.B. die „kollagene“, die „entzündliche“ und die „vaskularisierte“ Narbe), gelingt die Unterscheidung verschiedener Tumorarten nicht hinreichend sicher, weil alle primären Lebertumore diese verschiedenen Entitäten aufweisen können.

Nach HAMM et al. (1994) stellt die kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomographie eine wertvolle Ergänzung in der Charakterisierung hepatischer Läsionen dar. KACL et al. (1997) halten den Ausschluß einer malignen Leberneoplasie sowie die spezifische Diagnose „FNH“ mit dem gadoliniumhaltigen Kontrastmittel Gd-EOB-DTPA für möglich. Dieses und das Kontrastmittel Mn-DPDP werden als „leberspezifisch“ eingeordnet (SAHANI et al., 2002).

Der Einsatz von Gadolinium-DOTA führt:

GRAZIOLI et al. (2001) finden nach den genannten Kriterien in 79% ein typisches Verhalten der FNH (n=100). Auch atypische FNH lassen sich den Autoren zufolge zu 90% mittels Gd-DOTA korrekt charakterisieren.

Nach Untersuchungen von PRECETTI-MOREL et al. (1999) und PALEY et al. (2000) ist der Einsatz von Eisenoxid zur Darstellung der FNH ebenfalls geeignet, weil es von den Kupfer´schen Sternzellen aufgenommen wird. Dabei zeichnet sich die FNH durch einen signifikanten Intensitätsverlust des Signals auf T2-gewichteten Bildern aus und ist somit von anderen Raumforderungen der Leber zu differenzieren.


60

Zusammenfassend ist festzustellen, daß der Angiographie, Szintigraphie, Computertomographie und Magnetresonanztomographie Gemeinsamkeiten im Kontrastverhalten von fokalen nodulären Hyperplasien eigen sind, die sich aus dem morphologischen Aufbau und der Hämodynamik dieses gefäßreichen Tumors erklären lassen (s. Frage 8, S. 7).

4.11.5 Konventionelle Sonographie

Die fokale noduläre Hyperplasie stellt sich sonographisch als blumenkohlartig lobulierter, scharf abgrenzbarer Tumor mit einer variablen Echogenität dar (MAJEWSKI 1984, HILFIKER 1992, NISENBAUM et al. 1995). Ein zentraler Narbenstern kann sichtbar sein, wird jedoch in bisherigen Untersuchungen nicht regelmäßig gefunden (WANG et al. 1997).

In der vorliegenden Studie konnten in der konventionellen Sonographie folgende Eigenschaften der FNH nachgewiesen werden:

Bemerkenswert ist, daß bei den neun kleinsten Tumoren (12-20mm) in acht Fällen ein Narbenstern erkennbar war (s. Frage 3, S. 7).

Die Echogenität der FNH variiert in Abhängigkeit von ihrer Größe (Tab. 10), dem Fettgehalt des umgebenden Lebergewebes und dem Ausmaß des Narbengewebes (Tab. 28).

Tabelle 28: Echogenität der FNH

Autor

Fallzahl

(n)

echoarm (%)

echogleich (%)

echoreich (%)

echokomplex (%)

Majewski et al.

1984

10

33

33

22

12

Cherqui et al.

1995

35

30

45

25

0

Uggowitzer et al.

1999

49

35

55

8

2

eigene Studie

2001

161

53

20

25

2

Die im Vergleich zu anderen Autoren in der eigenen Untersuchung geringe Zahl an echogleichen Raumforderungen und die höhere Fallzahl an echoarmen Tumoren ist aus der höheren Nachweisrate einer intratumoralen Narbenstruktur und der damit verbundenen Abgrenz


61

ung darin eingebetteter hyperplastischer Parenchymknoten zu erklären. Seit der Verfügbarkeit hochauflösender Scanner untersucht die Arbeitsgruppe um WERMKE jede Raumforderung mit hochfrequenten Schallwandlern (soweit es die Eindringtiefe gestattet mit bis zu 12 MHz).

Die zunehmende Rate an Verkalkungen innerhalb der FNH (Anstieg von 7% anläßlich der ersten Untersuchung auf 15% in Verlaufskontrollen) ist Ausdruck degenerativer Veränderungen der Läsionen. Aus histologischen Verlaufsuntersuchungen ist bekannt, daß es innerhalb der Tumorarterien zu progredienten Gefäßverödungen kommt (FUKUKURA et al. 1998).

Nach BRUNETON et al. (1996, 422 Fälle mit Leberraumforderungen unterschiedlicher Dignität) spricht ein peritumorales Halo für die Malignität einer Läsion (Wahrscheinlichkeit > 97%). Dem stehen 22% der hier untersuchten fokalen nodulären Hyperplasien gegenüber, die eine solche haloartige Randbegrenzung erkennen ließen. Unsere Kontrastmittel- und Farb-Doppler-Untersuchungen zeigen aber, daß ein großer Teil dieser Phänomene durch randständige Tumorarterien geringen Gefäßkalibers verursacht werden. Die im seitlichen Randbereich einer FNH oft sichtbaren Säume geringer Echgogenität erklären sich zusätzlich aus der Schallbeugung und der limitierten lateralen Auflösung der Schallwandler. Da das Blut der FNH nach den Untersuchungen von FUKUKURA et al. (1998) teilweise über die Sinusiode des umgebenden Lebergewebes drainiert wird, wäre der echoarme Randsaum teilweise auch durch den vermehrten Blutgehalt in dieser Region zu deuten. Im B-Bild sind Tumorgefäße in der Leber ab einer Lumenweite von etwa einem Millimeter darstellbar.

SCHILD et al. (1987) beschrieben im Randbereich der FNH in 8,1% einen kapselartigen echoreichen Saum. Dieser hat bei der FNH im Gegensatz zum Adenom und vielen Leberkarzinomen kein eindeutig faßbares morphologisches Korrelat, weil der fokalen nodulären Hyperplasie in der Regel eine Kapsel fehlt. Möglicherweise ist der echogene Saum durch die Kompression des umgebenden Lebergewebes verursacht. Wir haben einen reflexreichen peritumoralen Saum lediglich in zwei Fällen mit einer FNH beobachtet.

CHERQUI und Mitarbeiter (1995) empfehlen die konventionelle Sonographie als Screeningmethode für die FNH. SCHILD et al. (1987) verweisen jedoch darauf, daß bei 15 von 115 Patienten mehrzählig angelegte fokale noduläre Hyperplasien dem sonographischen Nachweis entgangen sind. Die genannte Autorengruppe hebt hervor, daß isoechogene Tumoren, die subkapsuläre Lage von Raumforderungen nahe der ventralen Leberkontur und die FNH im linken Leberlappen diagnostische Schwierigkeiten bereiten.


62

Mit der Verwendung hochfrequenter Schallköpfe halten wir die genannten Probleme zumindestens bei Tumoren nahe der ventralen Leberkontur und bei den vermeintlich isoechogenen Läsionen für überwindbar.

4.11.6 Doppler-Sonographie

Die Doppler-Sonographie beruht auf der Detektion von Frequenzverschiebungen, die entstehen, wenn eine Schallwelle auf sich relativ zum Empfänger bewegende Reflektoren trifft. Deren Geschwindigkeit und Richtung lassen sich anhand von Frequenz und Ausbreitungsgeschwindigkeit der Schallwelle, dem Winkel zwischen Schallwelle und Reflektor, sowie dem entstehenden Frequenzshift berechnen (Doppler-Gleichung).

Beim „pulsed wave“-Verfahren (pw-Doppler) werden die Schallwellen im Gegensatz zum „continuous wave“-Verfahren pulsatil abgegeben. Über die Differenzierung der Signallaufzeit wird eine Tiefenauflösung erreicht. Durch die pw-Doppler-Sonographie können somit Blutgefäße in Raumforderungen detektiert werden. Die Empfindlichkeitsgrenze des gepulsten Dopplers in der Detektion geringer Strömungsgeschwindigkeiten ist von der notwendigen Eindringtiefe und damit der Pulsrepetitionsfrequenz abhängig. Für Lebergefäße liegt sie etwa bei 1-2 cm/s.

Mit der Anwendung des Doppler-Verfahrens werden sowohl die Beurteilung der Tumorvaskularisation als auch quantitative Aussagen zur Hämodynamik möglich. Durch die Auswertung der Änderungen der Flußgeschwindigkeit anhand eines Geschwindigkeitsprofils lassen sich Aussagen über Pulsatilität und Widerstand in einem Blutgefäß treffen.

4.11.6.1 Farb- und Powerdoppler im Vergleich

Zur Darstellung werden entweder die Richtung der Reflektoren im Blutgefäß (Farb-Doppler) oder die Intensität des Flusses (Power-Doppler) in Projektion auf das B-Bild gebracht. Die Darstellungsmöglichkeiten ergänzen einander.

Im pw-Doppler können Venen und Arterien anhand ihrer Flußprofile unterschieden werden. Die elektronische Signalverstärkung führt jedoch zum Anstieg der Amplitude des Systemrauschens, was die Detektion langsamer Strömungsgeschwindigkeiten behindert oder unmöglich macht, da deren Signalintensität häufig unterhalb der Rauschgrenze liegt.

Im Power-Doppler wird die Amplitude der Doppler-Frequenz als Ausdruck der Flussintensität erfaßt. Dadurch wird das Signal-Rausch-Verhältnis auf Kosten einer niedrigeren zeitlichen Auflösung verbessert. Diese Technik ist im Vergleich zum Farb-Doppler anfälliger für Bewegungs- und Gewebsartefakte (Clutter).


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Als Clutter werden störende Signale bezeichnet, die durch Atem- und Herzmuskelbewegungen, mitgeteilte Pulsationen und Relativbewegungen des Wandlers zur Haut des Patienten entstehen. Diese werden vom Schallwandler als Dopplersignal erfaßt.

Ebenfalls zum Clutter zählen Echos starker stationärer Reflektoren, die ein Powersignal imitieren können (Strukturen mit hoher akustischer Impedanz, z.B. Gallensteine, Zwerchfell). Somit resultieren vielfache Artefaktmöglichkeiten, die als „Blutfluß“ fehlinterpretierbar sind.

4.11.6.1.1 Farb-Doppler-Sonographie

Mit dem Farb-Doppler-Sonographen sind die größeren Blutgefäße einer FNH nachweisbar. KUDO et al. (1992) publizierten über die intratumoralen Gefäßverhältnisse mit der farbkodierten Dopplersonographie. Die Arbeitsgruppe beschrieb zentrifugal angeordnete arterielle Spektren, die zentral aus der FNH abzuleiten sind.

WANG et al. (1997) fanden im Color-Doppler folgende Eigenschaften einer FNH:

In der eigenen Auswertung konnten in 82% arterielle Spektren, zusätzlich in 36% der Fälle venöse Signale nachgewiesen werden (s. Frage 5, S. 7).

4.11.6.1.2 Powerdoppler

UGGOWITZER et al. (1997) demonstrierten die Überlegenheit der Sensitivität des Power-Dopplers gegenüber der des Farb-Dopplers. Die FNH war mit dem Power-Doppler in 83,3% der Fälle als hypervaskularisierte Läsion zu sehen im Gegensatz zu 33% unter Verwendung des Farb-Dopplers.

Im eigenen Patientengut sind fast alle fokal-nodulären Hyperplasien durch den Power-Doppler als hypervaskularisierte Läsionen eingeordnet worden (96,7%). Das zuführende Gefäß ist damit ebenso fast immer nachzuweisen. In 90% fällt bereits im nativen Power-Doppler die radspeichenartige Aufzweigung entlang der Narbensepten auf (s. Frage 5, S. 7).

Abweichende Gefäßverläufe können als Vaskularisationsvarianten, aber auch als Zeichen einer Degeneration bewertet werden. Die Verlaufsuntersuchungen zeigten, daß eine Gefäßrarifizierung auftritt. Dadurch wird die sonographische Artdiagnostik erschwert.

Die Tumorarterien der FNH zeichnen sich durch einen hohen enddiastolischen Fluß aus. Bei der Auswertung der Doppler-Kurven fallen niedrige Widerstands- und Pulsatilitätsindizes auf (s. Frage 5, S. 7). Sie erklären den sehr raschen Kontrastmitteleinstrom in der Angiographie


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und bei den kontrastmittelgestützten Schnittbildverfahren (CT, MRT, echosignalverstärkte Sonographie).

UGGOWITZER et al. (1999) postulierten, daß eine Differenz der Widerstandsindizes der Tumorarterien von mehr als 0,10 im Vergleich zur A. hepatica communis bei niedrigem RI in einer gefäßreichen Läsion für eine FNH spricht. Diese Aussage trifft in der vorliegenden Untersuchung für 96% aller FNH zu (Tab. 29). Die mittlere Differenz (D) unserer Fälle liegt deutlich über dem von UGGOWITZER ermittelten Wert (D=0,34).

Tabelle 29: Vergleich der Widerstandsindices (RI) von Tumorarterien und A. hepatica communis

Autor

Fallzahl

n

RI

FNH-Arterien

RI A.hep.com.

mittlere RI-Differenz

Signifikanz

p<

Uggowitzer et al.

18

0,51±0,09

0,68±0,06

0,14

0,001

eigene Studie

47

0,42±0,11

0,71±0,10

0,34

0,001

4.11.6.2 Dreidimensionale Gefäßrekonstruktion

Hochleistungsscanner verfügen meist über die Möglichkeit dreidimensionaler Gefäßrekonstruktionen („Volumen-Scan“, „Power-Angiogramm“). Dabei erscheinen die Gefäße des untersuchten Gebietes perspektivisch auf dem Monitor und können dreidimensional frei wählbar betrachtet werden.

Neben der radspeichenartigen Gefäßaufteilung weisen fokale noduläre Hyperplasien ein korbartig den Tumor umfassendes Arteriennetz auf. Dieses Bild lag in unserer Auswertung in 90,5% der Powerangiogramme vor ( Abb. 14 und Abb. 15 ). Der korbartige Charakter der Gefäßarchitektur wird besonders dann deutlich, wenn der zentrale Knotenpunkt der Gefäßaufzweigung einer zuführenden Arterie randnah der FNH liegt.

WANG et al. (1997) erwähnen das korbartige Gefäßbild erstmals 1997. Untersuchungen anderer Autoren konzentrieren sich hauptsächlich auf den radspeichenartigen Gefäßverlauf (WERMKE und GASSMANN, 1998). Die vorliegende Studie zeigt, daß die korbartige Gefäßanlage der Läsion ein typisches Merkmal der FNH ist. Dieses Zeichen kann mit zunehmender Anwendung der 3D-Option zur differentialdiagnostischen Abklärung beitragen.


65

4.11.7 Sonographische Darstellung mittels Echosignalverstärker

MATSUDA und YABUCCI (1986) publizierten erstmalig über die sonographische Diagnostik von Leberraumforderungen unter Anwendung CO2-haltiger Infusionen. Versuche, die Ergebnisse dieser kontrastverstärkten Sonographie zu verbessern, wurden später von KUDO et al. (1991) und VELTRI et al. (1994) publiziert. Sie injizierten eine Mischung aus CO2, heparinisierter Kochsalzlösung und Eigenblut über einen Katheter direkt in die Leberarterie. Die Gasbläschen hatten dabei eine Größe von 34±18 µm und wirkten als Reflektor mit verbesserter Gefäßdarstellung im Farb-Doppler. In der Detektion gefäßreicher Raumforderungen waren die Sonogramme der konventionellen Angiographie überlegen. In den ersten beschriebenen Fällen einer FNH konnte durch KUDO et al. (1991) gezeigt werden, daß die typischen Durchblutungsbilder auch bei kleineren Läsionen nachweisbar sind, was mit Hilfe der konventionellen Angiographie, CT, Szintigraphie oder MRT nicht gelungen war.

4.11.7.1 Wirkungsprinzip der Echosignalverstärker

Levovist® setzt sich aus D-Galaktose-Mikropartikeln (99,9%) und Palmitinsäure (0,1%) zusammen. Bei der Rekonstitution mit Wasser entstehen Luftbläschen mit einem mittleren Durchmesser von 2-3 µm. Galaktose dient als Trägersubstanz. Palmitinsäure umhüllt als dünner Film die Bläschen.

Die Lösung wird in einer Konzentration von 300mg/ml und gewichtsabhängig in einer Menge von 2,5 oder 4 g als Bolus über einen peripheren venösen Zugang verabreicht.

Die Blasen überstehen die Passage der Pulmonalstrombahn weitgehend unbeschadet. Im Untersuchungsgebiet erhöhen sie die Anzahl der akustischen Grenzflächen innerhalb der Blutgefäße und verbessern das Signal-Rausch-Verhältnis um bis zu 20dB. Die daraus resultierende Sensitivitätszunahme ermöglicht es, langsame Strömungen bzw. kleinere Gefäße darzustellen.

Die Größe der Mikroblasen muß unter 8 µm liegen, da dieses Maß dem kleinsten Gefäßquerschnitt der zu passierenden Lungenstrombahn entspricht. Nach TANO et al. (1997) sind mehr als 99% der Levovist®-Blasen kleiner als 8 µm; 50% sind kleiner als 2 µm.

Die Mikroblasen sollten eine hinreichende Stabilität und Elastizität besitzen, um nicht in den Lungenkapillaren durch Scherkräfte zerstört zu werden. Die Blasenelastizität ist ferner für eine ausreichende mechanische Festigkeit gegenüber den Druckschwankungen des Ultraschallfeldes notwendig, da die Schallwellen Mikroblasen zerstören.


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Mit dem Auftreten der Mikroblasen im Untersuchungsgebiet zeigt sich sofort der erwartete Verstärkungseffekt. Im B-Bild erkennt man den Bolus durch szintillierende Echos innerhalb der Gefäßlumina. Im Farb- oder Power-Doppler werden die Farbwerte intensiver, wodurch sich nativ nicht nachweisbare Gefäße erkennen lassen.

4.11.7.2 Artefakte

Die Verbesserung des Signal-Rausch-Verhältnisses durch Signalverstärker wird durch Artefakte erkauft (WERMKE und GASSMANN, 1998):

4.11.7.3 Handhabung des Kontrastmittels

In der Praxis erfolgt die Verabreichung von Levovist® nach Anmischen des Granulates mit sterilem Wasser, kurzzeitigem Schütteln (etwa 10 Sekunden) und zweiminütiger Equilibrationszeit. Dann ist eine für etwa 15 Minuten stabile Injektionslösung vorhanden. Die Suspension ist untoxisch, als Kontraindikation gilt die Galaktosämie.

Die in einer Information vom Leiter dieser Studie mitgeteilten Beobachtungen über Nebenwirkungen von Levovist® nach ca. 5.000 echosignalverstärkten Sonographien äußern sich bei 3% der Patienten in leicht schmerzhaften lokalen Venenreizungen. Ein Prozent der Frauen gab überwiegend als angenehm empfundene lokal-thermische Sensationen im Bereich des kleinen Beckens an.

4.11.7.4 Harmonic Imaging

4.11.7.4.1 Native Harmonic Imaging

Gewebe und Mikroblasen lassen sich durch die Ultraschallwelle in Schwingungen versetzen. Diese erfolgen in Resonanz, also mit der gleichen Frequenz, wie die der ausgesendeten Welle. Dadurch entsteht eine eigene Schallwelle, die sich nun aber aus dem kompletten Spektrum der harmonischen Schwingungen zusammensetzt. Analog der sogenannten „Obertöne“ bei Musikinstrumenten besitzen diese eine Frequenz, die einem ganzzahligen Vielfachen der Ausgangsfrequenz entspricht. Deren Energie ist jedoch bedeutend geringer. Die Anregefrequenz wird dabei als erste harmonische oder fundamentale, das zweifache dieser Frequenz als zweite harmonische Schwingung bezeichnet. Beide Signale können im Ultraschallgerät verarbeitet werden.

Zur Bildgebung mit dieser Methode bedarf es nicht unbedingt des Einsatzes eines Echosignalverstärkers. Das Verfahren wird dann als „Native-“ oder „Tissue Harmonic Imaging“ bezeichnet und findet Anwendung bei schlechten Untersuchungsbedingungen. Die Steigerung von Kontrast- und Ortsauflösung beschränkt sich nicht nur auf adipöse und schwierig zu untersuchende Patienten, sondern sie trägt in vielen Fragestellungen zu einer höheren diagnostischen Sicherheit bei.

Die Wirkung des Harmonic Imaging-Verfahrens auf die Bildqualität wird durch die Schallstrahlprofile verdeutlicht. Abbildung 31 zeigt die relativen lateralen Ausdehnungen der


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fundamentalen und harmonischen Signale. Im Vergleich zur konventionellen Bildgebung sind die für die Bildartefakte verantwortlichen Nebenkeulen erheblich reduziert. Diese Nebenkeulen sind auch der Grund dafür, daß die Bildqualität (Rauschen, Orts- und Kontrastauflösung) in der konventionellen Bildgebung besonders bei adipösen Patienten und anderen schwierigen Untersuchungsbedingungen oft diagnostisch unzureichend sind.

Die geringere Breite der harmonischen Schallkeule führt zu einer besseren lateralen Auflösung. Zusätzlich sichert die Breitbandtechnik den Erhalt der axialen Auflösung. Die Bilder erscheinen klarer und schärfer, mit weniger Rauschen und in einer höheren Auflösung.

Abb. 31: Harmonisches Schallstrahlprofil

4.11.7.4.2 Second Harmonic Imaging

Bei einigen Echosignalverstärkern ist der Anteil der zweiten harmonischen Welle bei geeigneter Sendeleistung zur sonographischen Bildverarbeitung noch ausreichend. Die ausschließliche Messung dieses Anteils in Verbindung mit dem fundamentalen B-Bild (Betrachten der ersten harmonischen Welle) wird als 2nd Harmonic Imaging bezeichnet ( Abb. 32 ).

Es existieren zwei Methoden zur Trennung fundamentaler von harmonischen Echos:

Abb. 32: Spektrum der Rückstreuung von Levovist® nach Anregung durch einen Ultraschallimpuls.

4.11.7.5 Kombinierter Einsatz von Echosignalverstärker, Power-Doppler und 2nd Harmonic Imaging in der Diagnostik der FNH

2nd Harmonic Imaging und Pulsinversion können mit Echosignalverstärkern angewandt werden. Die Methoden gestatten die Detektion langsamer Blutflüsse mit Darstellung von angiographieähnlichen Blutgefäßbäumen sowie dem Perfusionsnachweis in parenchymatösen Organen. Die Wirkung beruht darauf, daß bei genügend hohen Schalldruckamplituden die harmonischen Anteile der Streuechos von Mikroblasen eines Signalverstärkers sehr viel grösser sind als die harmonischen Gewebsechos. Als Nachteil von 2nd Harmonic Imaging muß wegen der hohen mechanischen Indices (MI >0,7) eine rasche Blasenelimination in Kauf genommen werden. Das Verfahren macht deshalb eine getriggerte Untersuchungstechnik notwendig, die subjektiven Einflüssen unterworfen ist. Zusätzlich ist die Detektion von Gefäßsignalen aus Raumforderungen tiefer gelegener Regionen begrenzt (z.B. in den Lebersegmenten VII oder VIII), in vielen Fällen unmöglich.

Pulsinversion kann mit Schallwandlern über einen weiten Frequenzbereich eingesetzt werden. Die starken Echos von Signalverstärkern in den größeren Blutgefäßen und im Kapillarsystem parenchymatöser Organe bzw. in Tumoren dominieren bei diesem Verfahren das Schnittbild. Selbst Einzelblasen erscheinen als brillante Lichtpunkte und sind im Strömungsprofil der Blutgefäße zu verfolgen. Da in der Gefäßdarstellung zur suffizienten Signalbeobachtung we


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sentlich geringere mechanische Indices notwendig sind (MI zwischen 0,15-0,30), werden pro Zeiteinheit weniger Mikroblasen zerstört, was ein längeres Untersuchen möglich macht.

Die Sendeimpulse können in individueller Weise programmiert werden. Dadurch wird es möglich, einem längeren Intervall von Impulsen mit niedrigen mechanischen Indices eine Salve mit hohen Indices folgen zu lassen (Flash-Technik). Dieses Vorgehen ermöglicht vor allem in der Portal- und Spätphase den unmittelbaren Bildvergleich von signalverstärkerreichem und bläschenarmem Gewebe.

Ein weiterer Vorteil der Pulsinversion ist, daß die Tiefenabhängigkeit zu ortender Blutgefäße geringer ist. Die Signalanflutung von Tumoren in den kranio-kaudalen Lebersegmenten kann dadurch besser dargestellt werden, als es mit der Technologie des 2nd Harmonic Imaging möglich ist.

Nachteil der Pulsinversionstechnik ist, daß Gewebestrukturechos im Sonogramm in den Hintergrund treten. Dies erschwert die Tumorfokussierung während der signalverstärkten Untersuchungsphase. Mit der derzeitig verfügbaren Software für die Geräteeinstellung ist die Auflösung von Leberraumforderungen im B-Bild limitiert, weil das native Grauwertbild bei niedrigen MI-Werten sehr dunkel erscheint.

Die klinische Anwendung beider Verfahren erfordert exakt abgestimmte Parametereinstellungen am Sonographiegerät, ein hohes Maß an physikalisch-technischen Kenntnissen und langjährige Untersuchungserfahrungen.

HOSTEN, KIM, STROBEL und andere Autoren waren der Ansicht, daß eine Aussage über den Kontrastverlauf in Leberhämangiomen (die wegen ihrer höheren Inzidenz häufiger als FNH untersucht wurden) mittels Echosignalverstärker im Farb- oder Power-Doppler-Modus unmöglich sei. So beschrieben HOSTEN et al. 1997, daß der First-Pass-Effekt des injizierten Signalverstärkerbolus in der Leber für die sonographische Charakterisierung fokaler Leberläsionen ungeeignet sei. KIM et al. postulierten 1999, daß in Hämangiomen mittels Power-Doppler und Echosignalverstärker keine bessere Flußdetektion möglich wäre. STROBEL et al. stellten im Jahre 2000 fest, daß die intratumorale Durchblutung in Hämangiomen aufgrund der geringen Größe der Kapillaren und den dort vorhandenen langsamen Strömungsverhältnissen kaum sichtbar gemacht werden können.

Durch die Kombination von 2nd Harmonic Imaging und die Power-Doppler-Sonographie ist es jedoch WERMKE und GASSMANN bereits 1996 möglich gewesen, unter getriggerter Scantechnik die oben geschilderten Schwierigkeiten zu beheben und hämodynamische Charakteristika bei der Kontrastierung von fokalen nodulären Hyperplasien im Vergleich zu anderen Leberraumforderungen zu erkennen. Die Arbeiten von TANO et al. (1997), HART


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MEIER und OTTO (1999), KIM et al. (1999, 2000) und WILSON et al. (2000) bestätigten, daß peri- und intratumorale Gefäße durch den Einsatz von Signalverstärkern darstellbar sind. Die Detektionsgrenze geben ALBRECHT et al. (2000) mit deutlich kleiner 1 cm Durchmesser an. Mit der Signalverstärkung gelingt die Darstellung von Gefäßen selbst bei minimalem Fluß.

Probleme des Kontrastmitteleinsatzes resultieren hauptsächlich aus der Kurzlebigkeit der Mikroblasen und des starken Signalabfalls ab 10 cm Eindringtiefe (WERMKE und GASSMANN 1998, ALBRECHT et al. 2000).

Die angiographische Kontrastierung der FNH läßt sich gut mit den signalverstärkten Bildern in der Power-Doppler-Sonographie vergleichen. Auch das Power-Angiogramm zeigt bei fokalen nodulären Hyperplasien keine atypischen Tumorgefäße oder gar chaotische Gefäßanordnungen ( Abb. 14 und Abb. 15 ). Shuntbildungen traten in der vorliegenden Untersuchung in zwei Fällen auf. Zentrifugale Auffüllung im herkömmlichen Angiogramm wird auch sonographisch gesehen. Ein radspeichenartiges Gefäßnetz mit einer zentralen versorgenden Arterie, sowie ein spätes Signalmaximum innerhalb der FNH tritt in ähnlicher zeitlicher Zuordnung wie bei der konventionellen Angiographie auf ( Abb. 33 und Abb. 19 bis Abb. 24 ).

Abb. 33: FNH in der Pulsinversion (Sonovue®). Radspeichenartiges Tumorgefäßbild.

Nach ALBRECHT et al. (2001) stellt die kontrastmittelverstärkte Sonographie mit einer Sensitivität und Spezifität von je 88% eine Alternative zu den bisherigen bildgebenden Verfahren für die Diagnostik fokaler Leberläsionen dar. MELONI et al. (2001) kommen zum gleichen Schluß, betonen aber, daß die Sensitivität der MRT für die Darstellung fokaler Leberläsionen bislang noch unerreicht ist.


72

4.11.7.6 Ergebnisse der echosignalverstärkten Sonographie

In der vorliegenden Untersuchung konnten die Beschreibungen von KUDO et al. (1992) bzw. VELTRI et al. (1994) bestätigt und spezifiziert werden. Etwa zehn Sekunden nach intravenöser Injektion des Signalverstärkers als Bolus kontrastiert sich das zuführende Gefäß. Diese Arterie verläuft oft bis in das Tumorzentrum und verzweigt sich dann radspeichenartig, wobei es durch den Signalverstärkereinstrom zur zentrifugalen Auffüllung kommt. Liegt diese Aufzweigung der zuführenden Arterie peripher, erscheint eine Gefäßstruktur, die die Läsion korbartig umfaßt. In der Kapillarphase, mit etwa 20s p.i. früh einsetzend, fällt die FNH durch eine besonders scharfe Abgrenzung zum umgebenden Leberparenchym auf. Bei Tumoren >7 cm Durchmesser ist ein Schallschatten möglich, der zur inkompletten Kontrastierung der Läsion führt. In der Portalphase (um die 35. Sekunde p.i.) ist die Raumforderung maximal kontrastiert. Nach etwa 180 Sekunden ist das Kontrastmittel wieder „ausgewaschen“ ( Abb. 19 bis Abb. 24 und Abb. 35 bis Abb. 37 , s. Frage 6 und 7, S. 7).

Das „Auswaschen“ des Signalverstärkers ist im hohen Maße von der Insonationsdauer und den Einschallpausen, sowie von der Gefäßdichte im Schallfeld und der Strömungsgeschwindigkeit der Mikroblasen abhängig. Je länger sonographisch beobachtet wird, desto mehr Mikroblasen werden zerstört. Je geringer die Strömungsgeschwindigkeit in den Blutgefäßen ist, desto länger verweilt der Signalverstärker im Schallfeld. Sicherlich wirkt sich die Tumorvaskularisation auf die Signaldichte aus. In der Beeinflussung der Auswaschphase spielt sie im Vergleich zu den oben genannten Faktoren jedoch nur eine untergeordnete Rolle.

Tabelle 30: Darstellung charakteristischer Merkmale in der echosignalverstärkten Power-Doppler-Sonographie bei 138 Untersuchungen von Patienten mit fokalen nodulären Hyperplasien

Durchblutungsphase

Beobachtetes Merkmal

Häufigkeit

n

%

Früharterielle Phase

Kontrastierung der zuführenden Arterie

133

96

(8-15s p.i.)

10,6s (±2,6s) p.i.

Arterielle Phase

radspeichenartige zentrifugale Auffüllung

131

95

(15-20s p.i.)

12s (±3s) p.i.

Kapilläre Phase

scharfe, intensive Tumorkontrastierungs

118

86

(20-35s p.i.)

21s (±6s) p.i.

Portalvenöse Phase

Erreichen des Signalmaximums

121

88

(30 - 90s p.i.)

34s (±9s) p.i.


73

In Tabelle 30 ist die Häufigkeit der Beobachtung charakteristischer Merkmale für die signalverstärkte Power-Doppler-Sonographie der FNH wiedergegeben. Auffällig ist der frühe Beginn der Phasen, was aus den oben beschriebenen niedrigen Flußwiderständen in den Arterien der FNH resultiert. Besonders deutlich wird dies in der arteriellen Phase der Tumordurchblutung, die formal in die früharterielle Phase der Leberdurchblutung fällt.

Abb. 34: MRT einer FNH im rechten Leberlappen.

Abb. 35: Natives B-Bild der FNH aus Abb. 35.

Abb. 36: Kontrastdarstellung der FNH aus Abb. 35, Pulsinversion, Sonovue®, 15 Sek. p.i.


74

Abb. 37: Maximale Kontrastierung der FNH aus Abb. 35, Pulsinversion, Sonovue®, 51 Sek. p.i.

4.12 Zusammenfassende Bewertung des sonomorphologischen Erscheinungsbildes der FNH und Empfehlungen für die Diagnostik

Charakteristisches sonomorphologisches Zeichen einer FNH ist der reflexogene zentrale Narbenstern. Die Echogenität der Läsion ist inhomogen angeordnet und je nach dem Fasergehalt der FNH und dem Fettgehalt der Leber variabel. Die FNH-Konturen sind meist scharf und blumenkohlartig lobuliert. Der Farbdoppler läßt regelmäßig die zuführende Arterie erkennen und zeigt einen gefäßreichen Herd. Dessen Arterien besitzen einen geringen Strömungswiderstand. Verkalkungen sind Raritäten, ebenso Einblutungen oder intranodale Aneurysmen.

Der natürliche Verlauf der FNH ist durch eine progressive Verödung ihrer Arterien gekennzeichnet. Parallel dazu treten degenerative Schrumpfungsprozesse auf, die zur erschwerten Erkennbarkeit und Abgrenzung im Sonogramm führen.

Die sonographische Untersuchung mit Echosignalverstärkern läßt regelmäßig eine zentrifugale Signalanreicherung innerhalb radspeichenförmig angeordneter Gefäße erkennen. Darüberhinaus kommt es wegen des geringen Gefäßwiderstandes der Tumorarterien zur raschen und scharfen Demarkierung der Raumforderung. Neben der radspeichenartigen Gefäßarchitektur ist das Signalmaximum während der portalen Phase das wichtigste spezifische Zeichen im Kontrastverlauf der FNH, weil dadurch maligne Lebertumoren und das Leberzelladenom differenziert werden können.

Die FNH tritt häufig multipel angeordnet in Erscheinung und kann gleichzeitig mit Leberhämangiomen vorkommen. Ihr natürlicher Verlauf ist unkompliziert. Deshalb ist die Resektion bis auf sehr seltene Ausnahmen nicht gerechtfertigt. Nach Resektion einer FNH geben WEIMANN et al. (1997) die postoperative Morbidität mit 27,9% an. Eingeschlossen


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sind hier Ereignisse wie postoperative Blutungen, Gallenachfluß, Pneumonie, Pleuraerguß und Wundinfektionen.

Der postoperative Verlauf ist nach OTT und HOHENBERGER (1998) durch im Mittel einen Tag Intensivverweildauer sowie 16 Tage stationärer Behandlung gekennzeichnet. Perioperative Letalität wird nicht beschrieben.

Wird die FNH bei Nachweis aller aufgeführten Kriterien der B-Bild-Morphologie und der Farb-Doppler-Sonographie als asymptomatischer Zufallsbefund entdeckt, ist bei fehlender Tumoranamnese keine weitere Diagnostik notwendig.

Die Forderung nach einer generellen histologischen Sicherung der FNH halten wir nicht mehr für zeitgemäß.

Bei positiver Anamnese bösartiger Neoplasien sollte zusätzlich die Choleszintigraphie zur Anwendung kommen. Alternativ zu diesem Verfahren oder bei unsicherem Szintigraphiebefund können durch erfahrene Untersucher die signalverstärkte Doppler-Sonographie unter 2nd Harmonic Imaging oder Pulsinversion oder ein MRT mit einem leberspezifischen Kontrastmittel durchgeführt werden.

Bestehen immer noch Zweifel an der Diagnose, ist die histologische Sicherung anzustreben. Als ultima ratio bleibt bei anhaltendem Malignitätsverdacht die Laparotomie (PAIN et al. 1991, PERTSCHY et al. 1994, OTT und HOHENBERGER 1998 u.a.).

CHERQUI et al. schlußfolgerten schon 1995, daß die Diagnose der FNH bildgebend auch ohne histologischen Nachweis zuverlässig zu stellen ist.

NUFER und Mitarbeiter empfahlen 1999 die Sonographie als Screeningmethode für den Nachweis von Leberraumforderungen. Die MRT sollte sich danach allerdings zur Artdiagnose der Läsion anschließen.

Nach WEIMANN et al. (1997) kann die Diagnostik der FNH mittels einer Kombination aus Sonographie, kontrastmittelgestützter CT und Choleszintigraphie erfolgen.

Wegen der Strahlenbelastung und der Treffsicherheit der MRT und der signalverstärkten Doppler-Sonographie spielt die Computertomographie unserer Meinung nach eine untergeordnete Rolle.

Nach Diagnosestellung wird von WEIMANN und Mitarbeitern eine regelmäßige sonographische Verlaufskontrolle der FNH gefordert.

Bei sicherer Diagnose fehlt dieser Empfehlung eine rationale medizinische Begründung. Andererseits wissen wir um die psychologische Wirkung regelmäßiger Verlaufskontrollen für die Mehrzahl der Patienten.


76

BAKER et al. (1994) geben die Kosten der bildgebenden Verfahren im Vergleich zur Sonographie folgendermaßen an: Szintigraphie doppelt, kontrastmittelverstärkte CT viermal, kontrastmittelverstärkte MRT 6,7mal und Angiographie 6,9mal so teuer.

Es war nicht Ziel dieser Dissertation, Aussagen zur sonographischen Differenzierung anderer Lebertumoren von der FNH zu treffen. Dazu wäre ein anderes Studiendesign notwendig gewesen.


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