Aus der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt
Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
Campus Berlin Buch
der Medizinischen Fakultät der Charité - Universitätsmedizin Berlin

Dissertation

Prognostische Bedeutung des p53/Bax/p16INK4a-Signalwegs
bei Patienten mit kolorektalem Karzinom

zur Erlangung des akademischen Grades
doctor medicinae (Dr.med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité -
Universitätsmedizin Berlin

von


Katharina Schelwies


aus Stuttgart Bad Cannstatt

Dekan: Prof. Dr. med. Martin Paul

Gutachter:
1. Prof. Dr. med. P. Daniel
2. Prof. Dr. R. Greil
3. Prof. Dr. rer. nat. S. Wesselborg

Datum der Promotion: 19.11.2004


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Zusammenfassung

Die Dysregulation von Zelltod-Signalwegen ist häufig bei malignen Tumoren. Inaktivierung von Apoptose-Signalwegen und gleichzeitige Unterbrechung der Zellzyklusregulation bestimmen nicht nur die Tumorentstehung, sondern auch intrinsische und erworbene Therapieresistenz sowie die Prognose der Erkrankung. Das Ziel dieser Studie war daher, den prognostischen Wert der Bax- und p16INK4a-Proteinexpression in Korrelation zum Mutationsstatus des p53-Tumorsuppressorgens in einem Kollektiv von primären kolorektalen Adenokarzinomen zu analysieren.

Methoden: Die retrospektive Analyse wurde an 116 Patienten durchgeführt, welche in kurativer Intention an einem kolorektalen Karzinom (CRC) operiert und für ein Minimum von 5 Jahren oder bis zum Tod nachbeobachtet worden waren (UICC Stadium III: 59 Patienten; UICC Stadium IV: 57 Patienten). Die Profile der Bax- und p16INK4a-Proteinexpression wurden mittels Immunhistochemie, die Bindungsdomäne des p53-Gens (Exon 5 - 8) mittels Single Strand Conformation Polymorphism (SSCP)-PCR auf Mutationen untersucht. Die gewonnenen Daten wurden mit klinisch-pathologischen Daten korreliert und statistisch analysiert

Ergebnisse: Das mediane Gesamtüberleben betrug 17 Monate. Wie zu erwarten, lebten die Patienten mit Stadium III-Tumoren länger als Patienten im fortgeschrittenen Stadium IV: 69 vs. acht Monate (p<0,0001). Stadium III-Tumore mit schwacher Bax-Expression waren mit einem signifikant ungünstigeren Überleben assoziiert als Tumore mit starker Bax-Expression (p=0,009). p53-Mutationen oder p16INK4a-Expression hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben. Die kombinierte Analyse des p53/Bax-Signalwegs für Stadium III-Tumore zeigte den ungünstigsten Verlauf für Patienten mit defektem Signalweg (p53 mutiert/Bax schwach; p=0,004). Im Gegensatz dazu hatte der p53/Bax-Status in Stadium IV-Tumoren keine Bedeutung für das Überleben.

Schlussfolgerung: Die Unterbrechung des p53/Bax-Signalwegs in primären kolorektalen Adenokarzinomen ist ein unabhängiger prognostisch ungünstiger Faktor nach kurativer R0-Resektion von Stadium III-Tumoren. Die Unterbrechung des p53/Bax-Signalwegs könnte zur Identifikation von Patientengruppen mit hohem Risiko beitragen, welche in der Zukunft von Risiko adaptierten adjuvanten Therapien profitieren könnten.

Eigene Schlagworte: Apoptose, Bax, p53, Prognose


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Abstract

Deregulation of cell death pathways is a frequent event in cancer. Inactivation of apoptosis pathways in concert with disruption of cell cycle regulation not only contributes to tumor development and the clinical course of cancer disease but also determines intrinsic and acquired resistance to cancer therapy and disease prognosis. Therefore, the purpose of this study was to analyse the prognostic value of Bax and p16INK4a protein expression in correlation to the mutational status of the p53 tumorsuppressor gene in primary colorectal adenocarcinoma.

Methods: Retrospective analysis was performed in a cohort of 116 patients undergoing surgery for colorectal adenocarcinoma (CRC) with curative intention. Patients were followed-up for a minimum of five years or until death (UICC Stage III: 59 patients, UICC Stage IV: 57 patients). Protein expression profiles of Bax and p16INK4a were analysed by immunhistochemistry, the binding-domaine of the p53-gene (exon 5 - 8) was screened for mutations by Single-Strand-Conformation-Polymorphism (SSCP)-PCR. Data was correltated with clinical and pathological parameters and analysed statistically.

Results: Overall median survival was 17 months. As expected, patients with stage III malignancies survived longer than stage IV patients: 69 months vs. 8 months (p<0,0001). Stage III tumors with high Bax expression were associated with a significantly better prognosis than Bax low expressing tumors (p=0,009). p53-mutational status or p16INK4a-expression was of no significance for overall survival. Combined analysis of p53/Bax pathway analysis for stage III carcinomas revealed the worst outcome for patients with a disrupted pathway (mutated p53/Bax low; p=0,004). In contrast no significant effect of the p53/Bax status was found in stage IV tumors.

Conclusions: Disruption of the p53/Bax pathway, i.e. low Bax expression in primary colorectal adenocarcinoma is an independent negative prognostic factor after curative R0-resection in stage III patients. Furthermore the prognostic power of a disrupted p53/Bax pathway may be helpful to define subgroups of patients at high risk who may benefit from risk-adapted adjuvant therapies in the future.

Keywords: apoptosis, bax, p53, prognosis

Inhaltsverzeichnis

Tabellen

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26.01.2005