Einleitung

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Bei Personen mit einem gesunden Stoffwechsel kommt es im Laufe eines Tages zu einer normalen Abweichung der Blutglukosekonzentration, die maximal 30% des basalen Levels beträgt. Eine genaue Regulation der Glukosehomöostase ist für die Erhaltung der Zellfunktion essentiell, denn das zentrale Nervensystem ist von Glukose abhängig (Kruse-Jarres JD, 1995). Die Erhaltung des Glukosegleichgewichts wird durch eine komplexe Interaktion verschiedener Faktoren erreicht, die sowohl die Sekretion unterschiedlicher Hormone, als auch die Produktion und die Verwertung von metabolischen Zwischenprodukten durch die Leber oder das periphere Gewebe einschließt. Die Beziehungen innerhalb des Kohlenhydratstoffwechsels sind sorgfältig untersucht worden, wobei die Rolle des weiblichen Geschlechts und ihr Einfluss auf etwaige Veränderungen erst in den letzten Jahren intensiver beobachtet wurde.

Betrachtet man die Prävalenz von Typ-2-Diabetes mellitus in der Gesamtbevölkerung, dann scheinen heute, wenn überhaupt, marginale geschlechtsspezifische Unterschiede zu bestehen. Die geschlechtsspezifische Prävalenz von Diabetes mellitus lag in der DDR (1960-1987) bei Frauen über der von Männern (1:1.85), wobei sich der Unterschied erst bei Personen über 50 Jahren in dieser Deutlichkeit zeigte. So lag die Prävalenz von Diabetes bei Frauen zwischen 70-79 Jahren im Vergleich zu Männern diesen Alters bei 19.4% versus 13% (Michaelis D, 1991), was möglicherweise dadurch verursacht wurde, dass Frauen ein höheres Lebensalter erreichen als Männer. Heutzutage scheint es keine geschlechtlichen Unterschiede bei der Prävalenz von Typ-2-Diabetes mellitus zu geben, wobei sich noch Anfang bis Mitte des letzten Jahrhunderts eine deutlich höhere Prävalenz bei den Frauen zeigte (Gale EA, 2001). Dies mag zum einen darin begründet sein, dass in den 30er bis 50er Jahren noch keine Hormonersatztherapie angewendet wurde, von der einige Autoren annehmen, dass sie die Glukosetoleranz verbessere (Kanaya AM, 2003), zum anderen an der damals deutlich höheren Multiparitätsrate, die sowohl einen Risikofaktor für Gestationsdiabetes, als auch für Typ-2-Diabetes mellitus darstellt. Allerdings scheint derzeit die Diabetesprävalenz bei Männern mittleren Alters zu überwiegen, was an der im Gegensatz zu früher deutlich erhöhten Zahl von adipösen und inaktiven Männern liegen könnte. Männer scheinen auf die Konsequenzen von Trägheit und Adipositas stärker zu reagieren als Frauen, wahrscheinlich durch Unterschiede in der Insulinsensitivität, die auf der Körperfettverteilung beruht (Yki-Järvinen H, 1984). Dies bedeutet, dass sie, im Gegensatz zu Frauen gleichen Alters, möglicherweise leichter einen Typ-2-Diabetes entwickeln, der durch Adipositas gefördert wird.

Bei Frauen sind die Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels während des gesamten Lebens schon im physiologischen Bereich ganz anders als die der Männer. Frauen erleben sehr viel häufiger hormonale Schwankungen, die sowohl in Form des Menstruationszyklus, sowie in der Schwangerschaft, als auch in Form der Menopause auftreten. Besonders im Rahmen der Gravidität wurde der Zusammenhang zwischen den Veränderungen des weiblichen Hormonstatus und dem Kohlenhydratstoffwechsel genauer betrachtet. So liegt die Vermutung nahe, dass insbesondere die Geschlechtshormone, wie in diesem Falle das erhöhte Progesteron, zu Veränderungen der Insulinwirksamkeit führen (Butte NF, 2000). Auch während der Pubertät, während der es zu Veränderungen der Geschlechtshormonkonzentrationen kommt, verändert sich der Kohlenhydratstoffwechsel.

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Bisher ist nicht geklärt, in welchem Maße die Geschlechtshormone bzw. Faktoren wie Adipositas oder Wachstumshormone den Glukosemetabolismus beeinflussen. Außerdem gibt es noch keine Konsensmeinung über die Bedeutung des Kohlenhydratstoffwechsels hinsichtlich des weiblichen Reproduktionssystems, weshalb hier die Wichtigkeit dieser Interaktion zu verschiedenen Zeitpunkten im Leben einer Frau genauer analysiert bzw. hinterfragt werden soll. Dabei werden sowohl die physiologischen, als auch die iatrogen hervorgerufenen metabolischen Veränderungen im Leben der Frau betrachtet und dann ihrerseits mit möglichen gesundheitlichen Folgen in Zusammenhang gesetzt. Besonders die Entstehung von Typ-2-Diabetes mellitus wird in Augenschein genommen. Kommt es zu Entgleisungen des Kohlenhydratstoffwechsels, so findet sich oftmals eine gestörte Glukosetoleranz, die in vielen Fällen in einen Typ-2-Diabetes mellitus übergeht. Ein Zusammenhang zwischen Adipositas und Diabetes mellitus wird schon seit längerem als evident angesehen (Chan JM, 1994) und auch bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom ist das gemeinsame Auftreten von Adipositas und Insulinresistenz ein häufig aufzufindendes Merkmal (Ehrmann DA, 1995). Nicht nur das polyzystische Ovarsyndrom vereint diese beiden Merkmale miteinander und erhöht damit das

Risiko, einen Typ-2-Diabetes mellitus zu entwickeln, sondern auch beim Syndrom X oder Insulinresistenzsyndrom besteht diese Kombination von Merkmalen, oftmals begleitet von Dyslipidämie und hohem Blutdruck (Fagan TC, 1998). Beide Faktoren führen alleine, jedoch besonders bei gleichzeitigem Auftreten, zu einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos, was erhebliche Konsequenzen auf die Gesundheit der Menschen hat.

Die Mechanismen, die speziell bei der Frau, aber auch im Allgemeinen, zu Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels führen, sind in wenigen Fällen eindeutig belegt. Ein Großteil der Arbeit beschränkt sich deshalb auf die Darstellung wahrscheinlicher Interaktionen und endet in der Frage nach der klinischen Bedeutung und einer möglichen Verbindung zur Gynäkologie.

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Es sind viele Studien durchgeführt worden, die den Einfluss der Geschlechtshormone auf den Kohlenhydratstoffwechsel untersuchen. Das große Interesse und die Annahme einer Korrelation zwischen den Sexualhormonen und dem Glukosemetabolismus ist durch das gemeinsame Auftreten von Insulinresistenz und Hyperandrogenismus als Merkmale des polyzystischen Ovarsyndroms entstanden. Bisher wurden die Ergebnisse der einzelnen Lebensphasen der Frau fast nur getrennt voneinander dargestellt, sodass es schwierig ist, die Frage nach den auslösenden Faktoren und der Rolle, die z.B. die Sexualhormone spielen, direkt zu beantworten. In dieser Arbeit werden die einzelnen Stadien einander gegenübergestellt und durch getrennte Darstellung der möglichen, Veränderungen auslösenden, Faktoren, sowie der Illustration einer theoretischen Interaktion zwischen ihnen, wird versucht, den Ursachen der Abweichungen der Glukosehomöostase oder der Insulinwirksamkeit auf den Grund zu gehen. Um die genauen Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels während der einzelnen Stadien aufzuzeigen, werden in dieser Arbeit die verschiedenen Wirkungsbereiche des Insulins und/oder der Glukose getrennt voneinander betrachtet, obwohl der Physiologie und der Pathophysiologie eine enge Verknüpfung der verschiedenen Aspekte zugrunde liegt, sich Insulinsensitivität und Insulinsekretion und daraus folgend die Glukosetoleranz gegenseitig bedingen (Bergmann RN, 1989).

In dieser Literaturarbeit soll versucht werden, den heutigen Wissensstand zu verdeutlichen. Es wird dargestellt, welche Faktoren der Frauenarzt bei seinen Patientinnen zu beachten hat, insbesondere unter dem Aspekt der üblichen Therapien. Das Leben der Frau wird dabei in chronologisch nachfolgende Abschnitte geteilt, deren zeitliche Abfolge sowohl die physiologischen Stadien, als auch die pathologischen oder iatrogen beeinflussten logisch mit einbezieht. Es wird mit der Darstellung der physiologischen Veränderungen während der Pubertät begonnen, gefolgt von den Auswirkungen des Menstruationszyklus. In der Zeit nach der Menarche oder zwischen zwei Schwangerschaften wenden viele Frauen des westlichen Kulturkreises hormonale Kontrazeption als Verhütungsmethode der Wahl an, sodass das Kapitel über die Effekte der oralen Kontrazeptiva hinsichtlich des Kohlenhydratstoffwechsels auf die Betrachtung der physiologischen Veränderungen folgt. Der pathologische Zustand der weiblichen Infertilität hat in den letzten Jahren, wahrscheinlich zum größten Teil aufgrund von Veränderungen in der Familienplanung und damit Erhöhung des Alters bei der ersten Schwangerschaft, an Häufigkeit zugenommen (Mishell DR Jr., 1997). Besonders bei den Ursachen der Infertilität gibt es sehr unterschiedliche Faktoren, die dafür in Frage kommen. Sowohl Anovulation, als auch pelvine Faktoren können eine Unfruchtbarkeit hervorrufen. In dieser Arbeit wird allerdings fast ausschließlich auf das polyzystische Ovarsyndrom eingegangen, das in den meisten Fällen mit Anovulation gekoppelt ist. Die mit dem PCOS einhergehende Anovulation wird durch eine Hyperandrogenämie hervorgerufen, die sehr häufig mit einer Insulinresistenz einhergeht. Da hier die Assoziation zwischen Insulinresistenz und Geschlechtshormonen, meist zusammen mit Adipositas, besonders deutlich zutage tritt, wird anhand dieses Syndroms der Zusammenhang zwischen beiden Faktoren untersucht und zwei diesbezügliche Theorien beleuchtet. Es soll die Frage geklärt werden, ob Androgene zu einer Insulinresistenz führen oder ob eine Hyperinsulinämie einen Hyperandrogenismus auslöst. Anhand der therapeutischen Ansätze der durch die Anovulation im Rahmen eines polyzystischen Ovarsyndroms hervorgerufenen Infertilität, z.B. durch das orale Antidiabetikum Metformin, soll das gesamte Spektrum der Interaktion näher betrachtet werden. Kommt es aufgrund einer solchen Therapie oder auch unter normalen Umständen zu einer Befruchtung und nachfolgend zu einer Schwangerschaft, dann treten deutliche Veränderungen des maternalen Kohlenhydratstoffwechsels auf (Kuhl C, 1998). Obwohl es viele Studien gibt, die die metabolischen Veränderungen des gesamten weiblichen Organismus während der Gravidität, insbesondere auch die Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels, die bei einer Entgleisung zu einem Gestationsdiabetes führen können, untersuchen, sind die verursachenden Faktoren weitestgehend Bestandteil von Vermutungen, die hier eingehender evaluiert werden sollen. Ein weiteres sehr wichtiges Stadium im Leben der Frau ist das Klimakterium, das durch den Verlust der zyklischen Ovarialfunktion definiert wird. Es wird also untersucht, ob es in dieser Zeit zu Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels kommt und wenn ja, wodurch diese hervorgerufen werden. Des Weiteren wird der Einfluss der Hormonersatztherapie, ob von kombinierten oder Monopräparaten, hinsichtlich der Insulinwirksamkeit bzw. des gesamten Glukosemetabolismus untersucht.

Die meisten Studien, die sich mit dem Kohlenhydratstoffwechsel und dem weiblichen Geschlecht beschäftigt haben, betrachteten nur eine von den angesprochenen Lebensphasen mit ihren diesbezüglichen Veränderungen. Dabei werden die Auslöser und die Konsequenzen oftmals nur peripher behandelt, und es gibt bis heute keine umfassende Literaturarbeit, die das ganze Leben der Frau mit seinen unterschiedlichen Lebensabschnitten im Zusammenhang sieht.

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Hier soll also zum ersten Mal in übergreifender Form die Frage beantwortet werden, wie sich Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels auf das Reproduktionssystem auswirken und vice versa, welche klinischen Folgen für die Frau daraus entstehen, welche Bedeutung dies für den Frauenarzt selber hat und welche Rolle eigene therapeutische Maßnahmen dabei spielen können.


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18.01.2008