Ergebnisse

▼ 5 (fortgesetzt)

3.1  Kohlenhydratstoffwechsel

3.1.1  Funktionen des Kohlenhydratstoffwechsels

3.1.1.1  Bedarf und Zufuhr an Kohlenhydraten

Zu den Kohlenhydraten zählen die Monosaccharide (Glukose, Fruktose, Galaktose), die Disaccharide, die polymeren Oligosaccharide und die Polysaccharide, deren Hauptfunktion darin besteht, Energie für die Zellen bereitzustellen. Sie sind ein wichtiger Grundnahrungsstoff und werden meist in Form von Disacchariden (Sacharose, Laktose) oder Polysacchariden (Stärke oder Glykogen) mit der Nahrung aufgenommen. Diese werden im Dünndarmlumen und in den Dünndarmmukosazellen durch spezifische Enzyme, wie beispielsweise Amylasen oder Disaccharidasen, in Monosaccharide gespalten und in die Blutbahn abgegeben (Hofmann E, 1999). Als freie Monosaccharide können sie dann mittels erleichterter Diffusion mit Hilfe spezieller Carrier (Glukosetransporter GLUT 1-5 und 7) in die Zellen gelangen. In der Skelett- und Herzmuskulatur, sowie im Fettgewebe, ist dies ein für die Glukoseverwertung geschwindigkeitsbestimmender Vorgang, der über GLUT 4 erfolgt und durch Insulin reguliert wird (Löffler G, 1998).

Glukose ist das quantitativ wichtigste Monosaccharid des Körpers. Eine konstante Glukosekonzentration im Blut (normal: 70-115 mg/dl) ist für die Erhaltung der Zellfunktion essentiell. Zellen mit hohem Energieverbrauch oder schlechter Sauerstoffversorgung sind besonders auf Glukose angewiesen. Das Nervensystem benötigt 144 g Glukose pro Tag, Erythrozyten 36 g, so dass der Mindestbedarf an Glukose eines erwachsenen Menschen bei 180g/Tag liegt. Die Zufuhr sollte allerdings höher sein, damit auch andere Organe, die einen Bedarf an Glukose haben, versorgt werden können (Kruse-Jarres JD, 1995).

3.1.1.2 Intermediärstoffwechsel

3.1.1.2.1  Glykolyse

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Der Glukoseabbau geschieht über die Glykolyse, die in allen Organen und Zellsystemen vorhanden ist. Die Glykolyse ist ein anaerober Vorgang, bei dem Glukose zu Laktat abgebaut wird und dessen freiwerdende Energie in Form von ATP gespeichert wird.

Am Anfang, nach Eintritt der Glukose in die Zelle, kommt es zur Aktivierung der Glukose durch Phosphorylierung zu Glucose-6-Phosphat mit ATP als Phosphatdonor. Das regulierende Enzym ist die Hexokinase, die durch Glucose-6-Phosphat gehemmt wird.

In der Leber gibt es noch ein weiteres Enzym neben der hier schwach aktiven Hexokinase, die glukosespezifische, durch Glukose-6-Phosphat nicht hemmbare Glukokinase. Die Glukokinase ist von Insulin abhängig und spielt bei der Regulation des Blutglukosespiegels eine wichtige Rolle. Die Aktivität der Glukokinase erhöht sich sobald der Blutzuckerspiegel ansteigt, wodurch die Phosphorylierungsgeschwindigkeit der Glukose in der Leber der Blutglukosekonzentration angepasst wird (Löffler G, 1998).

3.1.1.2.2 Pentosephosphatzyklus

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Der Pentosephosphatzyklus ist ein in zahlreichen Geweben vorhandener Abbauweg der Glukose, der nur unter aeroben Bedingungen durchgeführt werden kann. Ausgangspunkt ist wiederum Glukose-6-Phosphat, was zunächst direkt oxidiert, hierdurch wird NADPH gewonnen, und dann decarboxyliert wird, wodurch schließlich Ribose-5-Phosphat entsteht, was besonders während des Wachstums zur Synthese von Nukleotiden und Nukleinsäuren benötigt wird. Aus dieser Pentose wird im weiteren wieder eine Hexose (Fructose-6-Phosphat) gewonnen, wodurch sich der Kreis schließt. Der Pentosephosphatweg spielt quantitativ eine wichtige Rolle in Geweben, in denen NADPH abhängige reduktive Biosynthesen ablaufen. Das bereitgestellte NADPH ist für verschiedene Stoffwechselvorgänge von Bedeutung, unter anderem für die Synthese von Fettsäuren in der Leber, im Fettgewebe und in der laktierenden Mamma und die Cholesterin- und Steroidhormonbiosynthese in der Nebennierenrinde, den Ovarien und den Testes (Löffler G, 1998).

3.1.1.2.3 Glykogensynthese

Bei einem Überangebot von Glukose in der Nahrung wird sie in osmotisch inaktiver Form als Glykogen gespeichert, das sich in allen Zellen des Organismus außer den Erythozyten nachweisen lässt. Hauptspeicher- und Syntheseorgane sind Leber und Muskel. Die Leber kann 10g/100g Gewebe aufnehmen (Gesamtmenge: 150g) und der Muskel kann insgesamt 250g aufnehmen, was einer Konzentration von maximal 1g/100g Gewebe entspricht. Hierbei dient das Glykogen der Leber vor allem der Aufrechterhaltung des Blutglukosespiegels, wohingegen das Glykogen der Muskulatur nur den Eigenbedarf des Organs an Glukose decken kann (Löffler G, 1998).

3.1.1.2.4   Glukoneogenese

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Die körpereigene Neusynthese von Glukose dient dazu, den Glukosebedarf der Organe, besonders des Zentralnervensystems, der Erythrozyten und des Nierenmarks auch dann zu decken, wenn keine exogene Zufuhr von Glukose erfolgt. Unter anaeroben Bedingungen ist die Glukoneogenese außerdem der einzige Energielieferant für den Muskel.

Zu 80 % geschieht die Neogenese in der Leber und zu 20% in der Niere, als einzigem weiteren Organ mit der enzymatischen Ausstattung, die zur vollständigen Glukoneogenese befähigt. Glukose wird hierbei aus glukoplastischen Aminosäuren, vor allem bei Hunger aus abgebautem Muskelprotein, aus Laktat, resultierend aus Erythrozyten und anaerobem Muskelstoffwechsel, sowie Glyzerin, aus dem Abbau von Neutralfetten und anderen Lipiden, synthetisiert (Löffler G, 1998).

Abbildung 1-1: Der Intermediärstoffwechsel (Scherbaum WA, 2001)

3.1.1.3 Faktoren der Glukosehomöostase

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Für die Funktionsfähigkeit des Körpers ist die Beibehaltung der Glukosehomöostase lebenswichtig. Zur Aufrechterhaltung dieses Gleichgewichts ist ein gut abgestimmtes Regelsystem von Hormonen, Enzymen und Substraten notwendig.

Die normale Glukosekonzentration im Körper liegt bei etwa 70-80 mg/dl, bei einer Nüchternkonzentration von über 120 mg/dl spricht man von einer Hyperglykämie, dem Leitsymptom des Diabetes mellitus. Hypoglykämie, d.h. ein Absinken der Konzentration auf unter 50 mg/dl kann zu starken Beeinträchtigungen der physischen und geistigen Leistung und zu Bewusstlosigkeit führen.

Unter Nüchternbedingungen wird die Glukosekonzentration durch die gleichbleibende Glukoseproduktion in der Leber, zum einen durch die Glukoneogenese, zum anderen durch die Glykogenolyse, aufrecht erhalten. In diesem Zustand wird die Glukose beim Gesunden zu 75% von Insulin unabhängigen Geweben genutzt (Baron AD, 1988). Im Hungerzustand wird die hepatogene Glukoneogenese gesteigert und der Glukoseverbrauch der Peripherie herabgesetzt. Bei länger andauernden oder chronischen Hungerzuständen kann ein Teil des Glukosebedarfs des Gehirns durch Ketonkörper ersetzt werden.

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Bei der Regulation des Blutzuckergleichgewichtes spielt Insulin die Schlüsselrolle, da Insulin sowohl auf das Schlüsselenzym der Glykolyse eine induzierende, wie auch auf Enzyme der Glukoneogenese eine hemmende Wirkung hat. Auch die Wachstumsfaktoren IGF-I und IGF-II (Insulin-like-growth-factor) tragen mit zur Glukosehomöostase bei, indem sie die Glukoseaufnahme in die Muskulatur und das Fettgewebe erhöhen. Sie sind im Plasma nicht in freier Form vorhanden, sondern an Bindungsproteine (IGFBP) gebunden, die somit eine Kontrollfunktion über das Wachstum einnehmen (Hofmann E, 1999). Die wichtigsten Gegenspieler zu Insulin sind das Glukagon und die Katecholamine, doch auch die Somatomedine und Glukokortikoide haben insulinantagonistische Funktionen (Kruse-Jarres JD, 1995).

3.1.2 Glukose

3.1.2.1  Glukosetoleranz

Die Glukosetoleranz ist von einer Reihe von Faktoren, die miteinander interagieren, abhängig. Hierzu gehören die Insulinsekretion der β-Zellen, die einzelnen Wirkungen des Hormons, wie die Induktion der Glukoseaufnahme in Muskel- oder Fettzellen oder die Hemmung der endogenen Glukoseproduktion, die Wirkungen seiner Gegenspieler und die Insulinsensitivität. Auch die Glukosewirksamkeit spielt eine, wenngleich weniger beachtete Rolle bei der Toleranz. Glukose kann selbst, unabhängig von Veränderungen der Insulinkonzentration, die Glukoseaufnahme erhöhen und die endogene Glukoseproduktion unterdrücken. Bergmann hat in einem computeranalysierten Versuch mit der Minimal-Model-Technik Insulinsensitivität und Glukosewirksamkeit gemessen. Er definiert die Glukosewirksamkeit als relativen Glukoseeffekt, der bei basaler Insulinkonzentration zu einer Erhöhung der Glukoseentsorgungsrate führt (Bergmann RN, 1989). Obwohl es noch keine genaueren Erkenntnisse über einen diesbezüglichen Wirkmechanismus gibt, konnte festgestellt werden, dass Glukose im Muskel eine Translokation des GLUT4 Transporters in die Plasmamembran stimuliert (Galante P, 1995), was den Insulinwirkungen auf den Transporter ähnelt (Lund S, 1995).

Die Glukosetoleranz gibt Auskunft über das Gleichgewicht zwischen Insulinsekretion und Insulinwirksamkeit, d.h. Insulinsensitivität und –resistenz (Bergmann RN, 1989). Bei Personen mit normaler Glukosetoleranz besteht eine hyperbolische Beziehung zwischen der ersten Phase der Insulinsekretion und der Insulinwirkung (Kahn SE, 2001) (Clausen JO, 1996) (Weyer C, 1999). Dies bedeutet, dass die Insulinsekretion steigt, wenn die Insulinwirkung nachlässt und vice versa (Bergmann RN, 1989).

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Bei physiologischen Veränderungen wie z.B. in der Pubertät, wo die Insulinsensitivität herabgesetzt bzw. die Insulinresistenz erhöht ist, kommt es nicht zu einer Erhöhung der Glukosetoleranz (Amiel S, 1991) (Benassi L, 1991), was sich auf den gleichen Mechanismus zurückführen lässt. Ähnliche Feststellungen konnten bezüglich normaler Schwangerschaften gemacht werden. Bei gesunden Frauen erhöht sich während dieser Zeit die Insulinresistenz, doch kommt es nicht zu einer Veränderung der Glukosewerte, da die Insulinresistenz durch vermehrte Insulinsekretion ausgeglichen wird (Ryan EA, 1985) (Buchanan TA, 1990).

In einer Studie, die normoglykämische Verwandte von Patienten mit Typ-2-Diabetes untersuchte, konnte festgestellt werden, dass diese eine höhere Glukosewirksamkeit gegenüber den normoglykämischen Subjekten der Kontrollgruppe hatten (Henriksen JE, 1994). Eine weitere Studie untersuchte die Glukosewirksamkeit von Personen mit gestörter Glukosetoleranz und fand eine geringere Glukosewirksamkeit als bei normoglykämischen Kontrollsubjekten (Taniguchi A, 1994). Henriksen et al. gehen davon aus, dass bei Personen, die eine verringerte Insulinsensitivität haben, z.B. Verwandte von Typ-2-Diabetikern, die herabgesetzte Sensitivität durch eine gesteigerte Glukosewirksamkeit kompensiert werden kann (Henriksen JE, 1994). Diese Theorie konnte von Nielsen und Kollegen nicht bestätigt werden. Die in ihrer Studie untersuchten Verwandten von Typ-2 Diabetikern zeigten eine normale Glukosewirksamkeit bei fast normaler Insulinkonzentration (Nielsen MF, 2000).

Die Blutzuckerkonzentration kann durch verschiedene Verfahren gemessen werden, wie z.B. durch den oralen oder den intravenösen Glukosetoleranztest, die für die Erkennung und Differenzierung präklinischer und manifester Formen des Diabetes mellitus von Bedeutung sind. Die WHO hat folgende Werte definiert:

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Tabelle 1-1: Grenzwerte zur Diagnose eines Diabetes mellitus 

Nüchtern

2 Stunden nach 75 g Glukose per os

Normale Glukosetoleranz

< 5,5 mmol/l

< 100 mg/dl

< 7,8 mmol/l

< 140 mg/dl

Gestörte Glukosetoleranz (IGT)

< 6,7 mmol/l

< 120 mg/dl

7,8-11,1 mmol/l

140-200 mg/dl

Diabetes mellitus

> 6,7 mmol/l

>120 mg/dl

> 11,1 mmol/l

> 200 mg/dl

Mittlerweile gilt die Aufmerksamkeit nicht nur der gestörten Glukosetoleranz (2 Stundenwert nach Glukosebelastung per os), sondern auch der gestörten Nüchternglukose (IFG – impaired fasting glucose). Bisher ist unklar, ob IFG zu IGT führt oder umgekehrt und welche metabolischen Veränderungen mit ihnen assoziiert sind. Einige Studien zeigen, dass Personen mit gestörter Nüchternglukose oftmals eine Hyperinsulinämie aufweisen und/oder eine Verschlechterung der Insulinresistenz, Personen mit gestörter Glukosetoleranz hingegen einen Defekt bei der sekretorischen Antwort auf Glukosebelastung (Tripathy D, 2000) (Weyer C, 1999) (Guerrero-Romero F, 2001). Wobei Weyer et al. in einer weiteren Studie einen signifikanten Defekt der ersten Phase der Insulinsekretion bei IFG und eine gestörte Insulinresistenz bei IGT feststellen konnten (Weyer C, 1999). Die Autoren einer italienischen Studie kamen zu dem Ergebnis, dass weder bei normaler Glukosetoleranz noch bei IFG eine Insulinresistenz auftritt, sie jedoch deutlich erhöht sei bei IGT und bei kombinierter IFG und IGT. Im Gegenzug konnte nur bei isolierter Veränderung der Nüchternglukosewerte eine Störung der Insulinfreisetzung entdeckt werden. Sie folgerten, dass eine erhöhte Blutglukosekonzentration in nüchternem Zustand abhängig sei von einer defekten Insulinsekretion, die gestörte Glukosetoleranz allerdings von der Insulinresistenz beeinflusst werde (Carnevale Schianca GP, 2003).

Einige Autoren gehen davon aus, dass eine Hyperglykämie selber eine zum Teil reversible Insulinresistenz auslösen kann. Hier wird von dem Phänomen der Glukosetoxizität gesprochen (Rossetti L, 1995) (Yki-Järvinen H, 1992). Dabei kommt es zu einer nicht-enzymatischen Glykosilierungsreaktion von Proteinen und Lipiden, deren Produkte man als „advanced glycation end products“ (AGE) bezeichnet (Striker GE, 2001). Diese Glukoseprodukte, auch Glykotoxine genannt, sind bei Diabetikern aufgrund der kontinuierlichen Hyperglykämie deutlich erhöht (Lorenzini M, 1985) und haben einen zerstörenden Effekt auf große und kleine Blutgefäße (Doi T, 1992). Durch ein neues Radio-Immunassay und immunzytochemische Verfahren konnte kürzlich glykosiliertes, in den β-Zellen gespeichertes und sezerniertes Insulin sowohl in humanen als auch in tierischen Modellen von Diabetes dargestellt werden (McKillop AM, 2002). Das glykosilierte Insulin könnte bei der Entstehung von Insulinresistenz und Diabetes eine wichtige Rolle spielen, jedoch sind weitere Untersuchungen notwendig, um die genaueren Zusammenhänge zu erfassen.

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Die Hyperglykämie scheint zu einer Reduktion der β-Zellfunktion zu führen (Sesti G, 2002). Kaneto et al. vermuten, dass eine chronische Hyperglykämie die β-Zellfunktion sowohl hinsichtlich der Insulinsynthese als auch der Insulinsekretion störe (Kaneto H, 1999). In vitro Studien an Zelllinien, die von der β-Zelle abstammen, zeigen, dass die Insulingentranskription sowie der Insulingehalt deutlich reduziert sind (Moran A, 1997) (Robertson RP, 1992). Die Glukosetoxizität ist umso schädlicher, je länger sie besteht (Robertson RP, 2003). In vitro konnten Gleason und Kollegen eine, von der Dauer der Glukoseeinwirkung abhängige, Reversibilität der glukoseinduzierten Zellschäden erkennen. Sie folgern daraus, dass zur Prävention eines Diabetes die frühestmögliche Herabsetzung einer Hyperglykämie von großer Bedeutung ist (Gleason CE, 2000).

3.1.3 Insulin

3.1.3.1  Aufbau und Wirkung

Insulin ist ein Proteohormon, das in den β-Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas synthetisiert wird. Es besteht aus einer A-Kette mit 21 Aminosäuren und einer B-Kette mit 30 Aminosäuren, die über zwei Disulfidbrücken miteinander verknüpft sind (Löffler G, 1998). Über die Vorstufe Präproinsulin wird Proinsulin gebildet, das aus den beiden Ketten und einem diese verbindenden Mittelglied, dem C-Peptid, besteht. In den Granula der β-Zellen wird das Proinsulin proteolytisch gespalten. Insulin und C-Peptid werden dort in äquimolaren Mengen gespeichert, bis es durch einen adäquaten Reiz zur Sekretion durch Exozytose kommt. Das menschliche Insulingen ist auf dem kurzen Arm des Chromosoms 11 lokalisiert (Owerbach D, 1980). Der wichtigste auslösende Faktor für die Expression dieses Gens ist Glukose. Jede Erhöhung der extrazellulären Glukosekonzentration führt zu einer Zunahme der Präproinsulinsynthese, hohe Insulinkonzentrationen dagegen wirken hemmend (Löffler G, 1998).

Der Insulinrezeptor ist ein Heterotetramer bestehend aus zwei α- und zwei β-Untereinheiten (Scherbaum WA, 2001), deren Gen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 19 lokalisiert ist (Seino S, 1990). Die α-Untereinheiten sind an der Außenseite der Plasmamembran lokalisiert und werden über Disulfidbrücken untereinander und mit den β-Untereinheiten verbunden. Diese bestehen aus einem extrazellulären, einem transmembranalen und einem intrazellulären Anteil, der eine tyrosinspezifische Kinaseaktivität trägt. Bei der Signaltransduktion bindet Insulin an die α-Untereinheit und aktiviert dadurch die Kinase der β-Untereinheit. Die Tyrosinkinaseaktivität scheint für den Wirkmechanismus des Insulins essentiell zu sein (Czech MP, 1985) (Wilden PA, 1992). Im weiteren kommt es zu Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsreaktionen, wodurch die Bindung von intrazellulären Proteinen wie den Insulinrezeptorsubstraten (IRS1 – IRS4) möglich wird. Die Insulinrezeptorsubstrate werden in den Geweben unterschiedlich exprimiert, wodurch verschiedene Signale je nach Gewebetyp ausgelöst werden können (Löffler G, 1998). IRS1 bindet an die Phosphoinositol 3-Kinase, deren Aktivierung für den Beginn des Glukosetransportes nötig ist (Lam K, 1994) (Norman BH, 1996). Neben der Aktivierung der PI 3-Kinase kommt es auch zur Aktivierung der MAPK (mitogen activated protein kinase)- Kaskade, die die, das Wachstum unterstützenden, Effekte des Insulins zu übermitteln scheint (Löffler G, 1998).

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Insulinrezeptoren befinden sich auf allen Zelloberflächen im menschlichen Körper (Ausnahme bilden die Erythrozyten) und ihre Zahl wird im wesentlichen durch die Insulinkonzentration bestimmt (Kruse-Jarres JD, 1995). Die Rezeptoren unterliegen einem Down-Regulationsmechanismus, d.h. eine länger andauernde Hyperinsulinämie, z.B. als Folge einer Hyperglykämie, erzeugt eine Internalisierung des Insulin-Rezeptors-Komplexes in die Zelle, was eine verminderte Ansprechbarkeit der Zelle auf Insulin bedingt (Hofmann E, 1999) und somit zur Ausbildung einer Insulinresistenz beitragen kann.

Die Bindung des Insulins an seinen Rezeptor führt zu einer Reihe von Stoffwechseleffekten, einschließlich der DNA- und Proteinsynthese, der Fettsäure- und Triglyceridsynthese und unterschiedlichen Wirkungen auf den Glukosemetabolismus, wobei die wichtigste Funktion die Stimulation des transmembranen Glukosetransports ist (Hofmann E, 1999).

Glukose wird über das GLUT-2-Transportsystem, das nicht von Insulin abhängig ist, in die Leber aufgenommen. Insulin fördert jedoch die Glukoseaufnahme in die Leber und induziert dort die Glykogensynthese, die Fettsäure- und Triglyzeridsynthese und hemmt die Glukoneogenese, die Lipolyse, die β-Oxidation und die Ketonkörperbildung. In der Muskulatur sorgt Insulin für eine Glukoseaufnahme über GLUT-4 und erhöht sowohl die Glukoseoxidation, wie auch die Glykogen- und Proteinsynthese. Über den insulinabhängigen GLUT-4-Carrier wird die Glukose auch in das Fettgewebe aufgenommen. Insulin stimuliert hier die Triglyzeridsynthese, hemmt die Lipolyse und fördert die Fettsäureaufnahme. Die daraus resultierenden Blutspiegelveränderungen äußern sich in einer Herabsetzung der Glukose-, Amino- und Fettsäurenkonzentration, sowie einer Reduzierung der Ketonkörper (Löffler G, 1998).

3.1.3.2 Insulinsekretion

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Der physiologische Reiz zur Auslösung der Insulinsekretion der β-Zelle besteht in der Erhöhung der Glukosekonzentration in der extrazellulären Flüssigkeit. Die Granula, in denen Insulin gespeichert ist, wandern aus dem Inneren der β-Zelle an die innere Zellmembranoberfläche und verschmelzen dort mit der Plasmamembran, wodurch diese aufreißt und das Insulin durch einen klassisch regulierten Exozytosevorgang austritt (Löffler G, 1998). Die Sekretion beginnt bei einer Glukosekonzentration von 2-3 mmol/l und nimmt danach bis zu einem Grenzwert von 15 mmol/l dosisabhängig mit der Glukosekonzentration zu, wobei sie in drei Phasen abläuft. Die erste Phase kann definiert werden als die schnelle Phase der Insulinsekretion, mit einem rapiden Anstieg der Sekretion direkt nach dem Glukosereiz der β-Zellen oder einer gemischten Mahlzeit. Sie dauert ca. 10 Minuten. Der Blutglukosespiegel steigt hier schnell an, wodurch ein schnell verfügbares Kompartiment von Insulin ausgeschüttet wird (first phase insulin). Danach setzt die zweite Phase ein. Sie kann Stunden andauern und beginnt 10-20 Minuten nach der Glukoseexposition mit einem langsamen, kontinuierlichen, aber stärkeren Anstieg (Pratley RE, 2001). Während dieser Phase wird durch eine erneute Stimulation mit Glukose (oder kohlenhydratreicher Nahrung) zeitabhängig eine verstärkte Insulinsekretion hervorgerufen. In der dann folgenden Desensibilisierungsphase sinkt die Insulinsekretion wieder auf das basale Level ab (Scherbaum WA, 2001).

Das Insulin, das in der ersten Sekretionsphase ausgeschüttet wird, sorgt in der Leber für eine Unterdrückung der endogenen Glukoseproduktion, während das in der zweiten Phase freigesetzte Insulin sowohl die Produktion in der Leber, als auch die Glukoseaufnahme in die Muskulatur beeinflusst und vermindert (Cherrington AD, 2002). Die erste Phase der Insulinsekretion ist meist schon in der Frühphase des Typ-2-Diabetes gestört (O´Rahilly S, 1988), wohingegen die zweite Phase noch mit einigen oralen Antidiabetika, z.B. Sulfonylharnstoffpräparaten, induziert werden kann und erst bei längerer Dauer der Erkrankung abflacht. Meist handelt es sich bei der Sekretionsstörung um eine defekte Signalerkennung bei gestörtem Signaltransfer (Kruse-Jarres JD, 1995).

3.1.3.3 Insulinwirksamkeit

Die Insulinwirksamkeit wird durch die synonym verwendeten Begriffe Insulinsensitivität und Insulinresistenz definiert.

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Die American Diabetes Association definiert die Insulinresistenz als gestörte biologische Antwort auf endogenes oder exogenes Insulin, die sich sowohl bei metabolischen Prozessen (Veränderungen des Kohlenhydrat-, Lipid- oder Proteinstoffwechsels) als auch bei mitotischen Prozessen (Veränderungen des Wachstums, der DNA-Synthese oder Regulierung der Gentranskription) zeigen kann (American Diabetes Association, 1998). Die Insulinresistenz ist also nicht auf den Glukosestoffwechsel beschränkt. Einige Autoren gehen davon aus, dass die aus der Insulinresistenz resultierende Hyperinsulinämie eine Rolle spielt bei der Entwicklung von Hypertension und Atherosklerose (DeFronzo RA, 1997) (Nambi V, 2002). Auch beim polyzystischen Ovarsyndrom gehört die Insulinresistenz, neben Adipositas und Hyperandrogenismus, zu den Leitsymptomen (Dunaif A, 1997). Jedoch ist die Insulinresistenz primär mit der Pathogenese des Typ-2-Diabetes (American Diabetes Assoziation, 2003) und des Syndroms X (Lebovitz HE, 2001) assoziiert.

Als Insulinresistenz bezeichnet man die verminderte Fähigkeit des Insulins den Glukosemetabolismus im peripheren Gewebe zu stimulieren und/oder die hepatische Glukoseproduktion zu beeinflussen (Kahn CR, 1994). Um die Glukosetoleranz auf einem normalen, konstanten Level zu halten, wird die Insulinresistenz durch eine gesteigerte Aktivität der β-Zellen des Pankreas, d.h. durch eine vermehrte Insulinsekretion, kompensiert (Kahn BB, 1998). Bei insulinresistenten Personen sind Insulinkonzentration und Insulinsekretionsrate deutlich erhöht (Jones CNO, 1997). Der Grad der Insulinresistenz korreliert dabei, sowohl bei adipösen als auch bei schlanken Subjekten, positiv mit der Erhöhung der Insulinsekretionsrate und ist mit der Herabsetzung der Insulinclearance umgekehrt korreliert (Jones CNO, 2000).

Die Insulinwirkung wird auf zellulärem Level über die Bindung am Insulinrezeptor vermittelt, woraufhin eine Kaskade an Signalproteinen aktiviert wird. Bei der Insulinresistenz kommt es zu einem Post-Rezeptor-Defekt (z.B. herabgesetzte Phosphoinositol-3-Kinase oder Proteinkinase B Aktivität), was vor allem bei diabetischen Patienten mit manifester Nüchternhyperglykämie nachgewiesen werden konnte (Krook A, 1998).

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Der interindividuelle Grad der Insulinsensitivität in der Allgemeinbevölkerung variiert sehr stark (Kahn SE, 1994) (Hollenbeck C, 1987). Clausen et al untersuchten den Insulinsensitivitäts-Index in Zusammenhang mit verschiedenen Faktoren, wie Gewicht, Geschlecht oder Gewohnheiten, an 380 jungen, gesunden Dänen. Der Insulinsensitivitäts-Index spiegelt den Nettozuwachs der Glukoseclearancerate pro Veränderungseinheit der Seruminsulinkonzentration nach intravenöser Glukosebelastung wieder. Weder beim Geschlecht noch bei Faktoren wie Zigaretten- oder Alkoholkonsum konnten Clausen und Kollegen einen signifikanten Einfluss auf den Insulinsensitivitäts-Index feststellen. In dieser Studie war Adipositas, gemessen als Body-Mass-Index (BMI), die aussagekräftigste Determinante des Insulinsensitivitäts-Index. Auch bei Frauen, die orale Kontrazeptiva einnahmen, konnte ein signifikant niedrigerer Index festgestellt werden, was einen Einfluss der Sexualsteroide auf die Insulinsensitivität vermuten lässt (Clausen JO, 1996).

In Studien, die sich mit Geschlechtsunterschieden der Insulinsensitivität beschäftigten, kam es zu unterschiedlichen Aussagen. Nuutila et al konnten zeigen, dass jungen Frauen im Vergleich zu jungen Männern eine gesteigerte muskuläre Insulinsensitivität im Femur aufweisen (Nuutila P, 1994). Die anderen, älteren Studien beschäftigten sich mit der Insulinsensitivität des gesamten Körpers. Einige konnten keine Geschlechtsunterschiede feststellen und andere fanden eine herabgesetzte Sensitivität bei Frauen im Vergleich zu Männern (Kahn SE, 1994) (Yki-Järvinen H, 1984) (Franssila-Kallunki A, 1992).

Die Insulinsensitivität bzw. Insulinresistenz, verändern sich im Alter (DeFronzo RA, 1981) (Chen M, 1985). Da physische Aktivität die Sensitivität beeinflusst (Kahn SE, 1990) (Prigeon RL, 1995), kann es aber sein, dass der Grund für die Sensitivitätsabnahme eine allgemein übliche Bewegungsminderung im Alter ist.

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Eine Reihe von unterschiedlichen Faktoren scheint also für die Insulinresistenz verantwortlich zu sein:

3.1.4 Insulinantagonisten

3.1.4.1  Glukagon

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Das in den A-Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas produzierte Glukagon ist ein Peptidhormon mit 29 Aminosäuren. Es wird dort in direkter Nachbarschaft zum Produktionsort von Insulin gebildet. Glukagon wird über eine Vorstufe, das Präpro-Glukagon, aus der durch proteolytische Spaltung auch GLP-1 und GLP-2 (glucagon-like peptide) hervorgehen, gebildet. Die Glukagonsekretion erfolgt in Abhängigkeit von Glukose. Im Gegensatz zum Insulin ist ein Abfall der Glukosekonzentration, also eine Hypoglykämie, der auslösende Stimulus (Löffler G, 1998). Glukagon hat keinen peripheren Effekt auf den Glukosestoffwechsel, sein wichtigstes Zielorgan ist die Leber. Nach Stimulation der Adenylatzyklase und damit Erhöhung von cAMP, wird in den Hepatozyten die Glykogenolyse, bei gleichzeitiger Hemmung der Glukogensynthese, eingeleitet. Weiterhin wird die hepatogene Glukoneogenese (vor allem aus Laktat, Pyruvat und Aminosäuren), die Proteolyse und der Aminosäurenabbau der Hepatozyten mit gleichzeitiger Steigerung der Harnsäurebiosynthese stimuliert (Kruse-Jarres JD, 1995).

Das in den endokrinen L-Zellen des Dünndarms produzierte GLP-1 ist ein potenter Stimulator der postprandialen Insulinsekretion (Nauck MA, 1993) (Hui H, 2002) durch Stimulation der Gentranskription des Insulins, der Insulinbiosynthese und der Akkumulation des Insulins in den sekretorischen Granula (Fehmann HC, 1992). Fehmann schlägt vor, die physiologische Funktion des GLP-1 bei der Therapie des Typ-2-Diabetes zu nutzen. Besonders nach proteinreichen Mahlzeiten wird vermehrt Glukagon ausgeschüttet, um einer Hypoglykämie aufgrund von überschießender Insulinsekretion vorzubeugen. Hyperglykämie, Insulin und Somatostatin hemmen die Freisetzung von Glukagon aus den A-Zellen des Pankreas, während Hypoglykämie, Nahrungsbestandteile und β-adrenerge Stimulation zur Glukagonsekretion führen (Löffler G, 1998).

3.1.4.2 Katecholamine

Die Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin werden im Nebennierenmark produziert und wirken über β-adrenerge Rezeptoren in der Zellmembran, wodurch sie über die Aktivierung des Adenylatzyklasesystems eine gesteigerte Glykogenolyse in der Leber und in Muskulatur auslösen. In der Leber stimulieren sie außerdem die Glukoneogenese, die Lipolyse und die Proteolyse und wirken somit als direkte Antagonisten des Insulins. Über α-Rezeptoren hemmen die Katecholamine die Insulinsekretion der Betazellen. Dies führt bei einem Phäochromozytom, einem Katecholamin produzierenden Tumor, meist zu gestörter Glukosetoleranz und bei der Hälfte der Fälle zu einem Diabetes (Scherbaum WA, 2001).

3.1.4.3 Wachstumshormon

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Somatotropin oder somatotropes Hormon (STH) übt eine Reihe von insulinantagonistischen Wirkungen auf verschiedene Gewebe aus. Es wird in den azidophilen a-Zellen des Hypophysenvorderlappens gebildet und gespeichert. Hypoglykämie ist das wesentliche Stimulans, doch auch ein Anstieg von glukogenen Aminosäuren (z.B. Arginin) führt zu einer Sekretionssteigerung. Die Somatotropinsekretion nach Hypoglykämie ist bei Diabetikern unter anderem für die oftmals länger anhaltende posthypoglykämische Insulinresistenz und Hyperglykämie verantwortlich (Scherbaum WA, 2001).

Bei einem Überschuss an Wachstumshormon z.B. bei hyperphysärem Riesenwuchs (Akromegalie) kommt es häufig zu Insulinresistenz und diabetischer Stoffwechsellage (Galbraith HJ, 1960). In der Leber kommt es dabei zu einer Hemmung der Glukoseutilisation, Stimulation der Glykogen- und Proteinsynthese. Die Steigerung der Proteinsynthese ist eine zu Insulin synergistische Wirkung des STH (Scherbaum WA, 2001). Im Darm nimmt die Glukoseproduktion zu, was zu einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels führt. Außerdem kommt es zu einer vermehrten Konzentration an freien Fettsäuren und entsprechend der Insulinresistenz ist der Insulinspiegel erhöht (Kruse-Jarres JD, 1995).

3.1.4.4 Glukokortikoide

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Die Glukokortikoide bilden eine der drei Gruppen der Steroidhormone, die in der Nebennierenrinde produziert werden. Ihre wichtigsten Vertreter sind das Kortisol, Kortison und das Kortikosteron. Sie haben zahlreiche Einflüsse auf den Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweißstoffwechsel, die überwiegend über eine Steigerung der RNA-Synthese von Enzymen des Aminosäurestoffwechsels und Schlüsselenzymen der Glukoneogenese ausgelöst werden. Die Glukonoegenese in der Leber und Niere wird gesteigert, wodurch es zu einer Hyperglykämie kommen kann. Des Weiteren wird die Proteolyse in der Muskulatur verstärkt, wodurch vermehrt Aminosäuren für die Glukoneogenese bereitgestellt werden. Glukokortikoide steigern die Glykogensynthese und fördern die Freisetzung von Glyzerin und Fettsäuren aus dem Fettgewebe, die ihrerseits die Glukoneogenese in der Leber und in peripheren Geweben, besonders der Muskulatur, vermehren und gleichzeitig die Glukoseutilisation vermindern.

Bei einem Überangebot an Glukokortikoiden kommt es oftmals zu einer gestörten Glukosetoleranz, dem sogenannten Steroiddiabetes und zu einer katabolen Stoffwechsellage mit dazugehörigen Veränderungen an Muskeln, Knochen, Haut und anderen Organen (Scherbaum WA, 2001). Andererseits sorgen sie im Hungerzustand unter dem Abbau von Körpereiweißen für eine Erhaltung des Blutzuckers (diabetogene Wirkung) und des Leberglykogens.

3.2  Typ-2-Diabetes mellitus, Adipositas und Syndrom X

3.2.1  Adipositas 

3.2.1.1  Pathologie und Pathogenese 

3.2.1.1.1  Pathologie und Pathogenese bei Kindern und Jugendlichen

Die schnelle Zunahme an adipösen jungen Menschen ist mittlerweile zu einem globalen Gesundheitsproblem geworden (World Health Organization (WHO), 1998).

▼ 22 

Während es beim Erwachsenen eine international akzeptierte Definition von Übergewicht und Adipositas gibt (>25 kg/m2 bzw. >30 kg/m2), die auf dem erhöhten Risiko von Morbidität und Mortalität basiert (Manson JE, 1995), fehlt ein solcher Konsens bei Kindern. Bisher beziehen sich die Definitionen auf statistische Werte, die im Vergleich zu Altersgenossen (meist einer Population) aufgestellt werden, was eine gemeinsame Interpretation von verschiedenen Studien sehr schwierig macht (Magarey AM, 2001). So galt in den USA bisher, dass Kinder mit einem BMI über der 85. Perzentile übergewichtig und jene mit einem BMI über der 95. Perzentile als adipös zu bewerten sind (Dietz WH, 1999). Die Werte beziehen sich hierbei auf die US-Bevölkerung, in Asien oder Afrika liegen die Perzentile mit ziemlicher Sicherheit in dem Bereich eines anderen BMI-Wertes, sodass eine andere Prävalenz von Übergewicht und Adipositas gemessen wird. Deshalb hat der International Obesity Task Force (IOTF) kürzlich versucht, eine neue, allgemein gültige Definition zu erstellen. Sie basiert auf den gesammelten internationalen BMI-Werten der Erwachsenen und richtet sich nach den oben genannten Grenzen. Die Definition ist unabhängiger von der jeweiligen Bevölkerung und weniger willkürlich als andere und macht einen direkten Vergleich zwischen den Prävalenzen der verschiedenen Populationen möglich (Cole TJ, 2000).

Die Prävalenz von Adipositas hat sich in den letzten 15 Jahren in vielen Gebieten der Erde mehr als verdoppelt. (Boldori L, 2000) (Chinn S, 2001) (Magarey AM, 2001) (Ogden CL, 2002) (Strauss RS, 2001). Chinn et al konnten in drei unabhängigen Studien britischer Kinder im Alter zwischen 5 und 7 Jahren feststellen, dass zwischen 1974 und 1994 die Anzahl der übergewichtigen Jungen in England von 5,4% auf 9,0% anstieg, in Schottland von 6,4% auf 10,0%, und die der Mädchen von 9,3% auf 13,5% (in Schottland von 10,4% auf 15,8%). Korrespondierend zum Übergewicht erhöhte sich die Zahl der adipösen Kinder. Bemerkenswert ist hierbei, dass sich die Steigerung der Prävalenzrate primär zwischen den Jahren 1984 und 1994 vollzog, während zwischen 1974 und 1984 noch kaum Unterschiede bestanden. Dies ist ein Grund für die Annahme, die Steigerung der Adipositasprävalenz läge unter anderem in der Veränderung der Lebensgewohnheiten, die sich in den letzten Jahren deutlich schneller gewandelt haben (World Health Organization (WHO), 1998). Eine australische Studie untersuchte den Fitnesslevel von 10 bis 11 jährigen Kindern und konnte zeigen, dass sich dieser in den Jahren zwischen 1985 und 1997 stark verringert hat, was die Autoren mit einer herabgesetzten physischen Aktivität in Verbindung brachten (Dollmann J, 1999). Außerdem ist allgemein bekannt, dass sich die Zeit, die Kinder mit sitzenden Tätigkeiten wie Fernsehen oder Computerspielen verbringen, im letzten Jahrzehnt erheblich verlängert hat. Fernsehen, bzw. die Stunden, die damit verbracht werden, korreliert mit dem vermehrten Auftreten von Fettleibigkeit (Andersen, et al., 1998). Bei der Studie von Andersen et al ist interessant, dass keine signifikante Beziehung zwischen physischer Aktivität und BMI festgestellt werden konnte, sondern nur zwischen BMI und sitzender Tätigkeit (in diesem Falle dem Fernsehen), was den Zustand der Inaktivität bei der Ätiologie der Fettleibigkeit als besonders wichtig erkennen lässt. Weiterhin hat die tägliche Kalorieneinnahme in den letzten Jahren zugenommen (Goran MI, 1998). Bei der Persistenz des Übergewichtes bis in das Erwachsenenalter muss die Ernährung nicht unbedingt eine Rolle spielen, wie eine 40 Jahre dauernde schwedische Follow-Up-Studie gezeigt hat. Selbst bei empfohlener Diät hatten adipöse Kinder als Erwachsene ein höheres Gewicht als normal, was den Autor auf ein schon genetisch determiniertes Gewichtsniveau schließen ließ (Mossberg H-O, 1989).

Bei einigen adipösen Personen mit einem BMI über 35 kg/m2, konnte ein mutiertes Adipositas-Gen ausgemacht werden, das auf dem Chromosom 7 lokalisiert ist und das zuerst bei Mäusen gefunden werden konnte (Zhang Y, 1994). Das Gen kodiert das Protein Leptin. Leptin ist ein von den Adipozyten produziertes Hormon, das die Fettmasse, durch Beeinflussung des Hungers, bzw. der Nahrungsaufnahme und des Energieverbrauches, zu regulieren scheint (Pelleymounter MA, 1995). In der Allgemeinbevölkerung korreliert Leptin positiv mit dem Körperfett, wobei keine ethnischen Differenzen bestehen (Garcia-Mayor RV, 1997) (Nagy TR, 1997). Eine mögliche genetische Prädisposition wird auch durch die unterschiedliche Prävalenz von Adipositas in verschiedenen ethnischen Gruppen verdeutlicht. In den USA liegt die Prävalenz von Adipositas bei 12 bis 19 jährigen Schwarzen nicht hispanischer Abstammung bei 23,6%, bei Amerikanern mexikanischer Abstammung bei 23,4% im Gegensatz zu der Prävalenz bei Weißen nicht hispanischer Abstammung, die bei 12,7% liegt (Ogden CL, 2002). Hier scheint jedoch zusätzlich ein Ungleichgewicht zwischen physischer Aktivität und Ernährung eine große Rolle zu spielen. Mehr Mädchen als Jungen (12-21 Jahre) und mehr schwarze Mädchen als weiße berichteten über Inaktivität. Umweltfaktoren und Lebensgewohnheiten, die mit physischer Aktivität einhergehen, könnten demnach eine größere Rolle bei der Entwicklung von Adipositas spielen, als genetische Dispositionen (Goran MI, 2001). Mittlerweile gibt es einige epidemiologische Studien, die auch eine fetale Komponente in der Entwicklung von Adipositas aufzeigen, wobei es scheint, dass sowohl ein hohes Geburtsgewicht, wie auch ein vermindertes Geburtsgewicht, Einfluss auf die Entwicklung von Fettleibigkeit ausüben (Oken E, 2003). Das Geburtsgewicht ist positiv korreliert mit dem Grad an Adipositas bzw. dem BMI, wobei die sich Inzidenz von Adipositas mit steigendem Geburtsgewicht erhöht (Ericksson J, 2001) (Pietilainen KH, 2001). Kleine Geburtsgröße bzw. niedriges Geburtsgewicht sind wiederum mit späterer zentraler Adipositas, also einem erhöhten Verhältnis von Taille zu Hüfte assoziiert (Loos RJ, 2002) (Okosun IS, 2000).

▼ 23 

Nicht nur wegen der Konsequenzen in Hinblick auf die Gesundheit der Kinder und Jugendlichen (Dietz WH, 1998), sondern auch wegen des erhöhten Risikos, im Erwachsenenalter unter Adipositas zu leiden (Power C, 1997) (Serdula MK, 1993) (Guo SS, 1994), wird kindliche Adipositas als ein schwerwiegendes Problem gesehen. Maffeis et al führten eine Langzeitstudie mit insgesamt 103 adipösen (Diagnose nach Must (Must A, 1992)) Kindern durch, die sie über 14 (± 5) Jahre verfolgten. Ungefähr 43% der untersuchten Erwachsenen war noch immer adipös, 29% übergewichtig und 28% hatten wieder ein normales Gewicht erreicht. Bei Frauen (n=37) konnten sie eine Korrelation zwischen dem Grad der Adipositas in der Kindheit und der Wahrscheinlichkeit später noch immer übergewichtig zu sein feststellen, der bei Männern nicht auszumachen war (Maffeis C, 2002). Das heißt, je adipöser das Mädchen, desto größer die Wahrscheinlichkeit als Frau übergewichtig zu sein. Der BMI scheint also schon früh im Leben programmiert zu werden. Deswegen ist es besonders wichtig, Übergewicht in der Kindheit schon zu bekämpfen oder zu verhindern und dadurch die damit assoziierte Mortalität und Morbidität beim erwachsenen Menschen zu senken (Must A, 1992). Die Persistenz von Adipositas äußert sich wahrscheinlich auch klinisch in verlängerten nachteiligen Effekten auf kardiovaskuläre Risikofaktoren, wie ungünstigen Lipidverhältnissen, Hypertension, erhöhten Insulinlevels und veränderter Glukosetoleranz (Hubert HB, 1983) (Després JP, 1993). Einige Studien konnten nämlich belegen, dass sich Übergewicht schon bei Kindern und Jugendlichen nachteilig auf die Lipid- und Blutdruckwerte und das Insulin auswirkt (Williams DP, 1992), was bei ihnen zu einem gesteigerten kardiovaskulären Risiko führt (Berenson GS, 1993) (Dietz WH, 1998) (Must A, 1999) (Must A, 1992). Dabei steigert Adipositas dieses Risiko per se, unabhängig von Insulinsensitivität und Glukoseintoleranz (Invitii C, 2003). In der Bogalusa Heart Study wurden 9167 Schulkinder im Alter zwischen 5 und 17 Jahren bezüglich des Blutdrucks, der Insulin- und Lipidwerte, d.h. der kardiovaskulären Risikofaktoren, untersucht. Dabei stellten Freedmann und Kollegen fest, dass übergewichtige Kinder vermehrt solche Risikofaktoren aufweisen (Freedman DS, 2001). Nicht nur das kardiovaskuläre Risiko steigt, sondern auch das Risiko, später am Syndrom X (Hypertension, Hyperinsulinämie, Adipositas, Dyslipidämie) zu erkranken, ist wesentlich höher, wenn kindliche Adipositas besteht, bzw. bestand. Vanhala et al konnten zeigen, dass bei fettleibigen Erwachsenen, die in der Kindheit schon adipös waren, das Risiko signifikant höher ist, als bei Personen, die erst zu einem späteren Zeitpunkt einen erhöhten BMI aufweisen (Vanhala M, 1998) (Srinivasan SR, 2002).

William H Dietz stellt noch weitere Faktoren zusammen, die mit kindlicher Adipositas einhergehen (Dietz WH, 1998). Er spricht von immensen psychosozialen Konsequenzen, wie einer frühen Diskriminierung, da Adipositas von Kindern mit Faulheit und Schlampigkeit („laziness and sloppiness“) assoziiert wird, was eine frühe Studie aus dem Jahr 1967 gezeigt hat (Staffieri JR, 1967). Außerdem ist vorzeitige körperliche Entwicklung mit einem erhöhten Körperfett assoziiert (Garn SM, 1975). Wang konnte jedoch nur bei Mädchen eine positive Assoziation zwischen früher Reifung, Übergewicht und Adipositas feststellen, bei Jungen entdeckte er eine umgekehrte Beziehung (Wang Y, 2002). In einer Querschnittsstudie, der NHANES III, National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994), an der 1520 Jungen und Mädchen zwischen 8 und 14 Jahren teilnahmen, wurde bei 34,4% der übergewichtigen Mädchen eine frühe sexuelle Entwicklung gefunden, während nur 23,2% der schlanken Mädchen sich früh entwickelten. Bei den Adipösen waren es 15,6% versus 8,1%. Bei den Jungen belief sich die Prävalenz von Übergewicht bei Frühentwicklern auf 22,6% versus 31,6%, die von Adipositas auf 6,7% versus 14,8%. Das Körperfett korreliert folglich sowohl bei Jungen, als auch bei Mädchen, mit der sexuellen Entwicklung, dies jedoch in gegensätzlicher Richtung. Die Kausalität dieser Beziehung konnte bisher allerdings noch nicht geklärt werden. Frühreife Kinder, besonders Mädchen, neigen aber dazu, ein vermindertes Selbstwertgefühl zu haben (Brooks-Gunn, 1988), womit der Circulus vitiosus von Fixierung auf das Essen, Diäten und folgenden Jojo-Effekten beginnt. Eine 7 Jahre dauernde Studie, die die sozioökonomischen Auswirkungen von Adipositas vom Jugend- bis ins Erwachsenenalter untersuchte, konnte einige bleibende, negative Effekte ausmachen. Bei Frauen, die in der Jugend übergewichtig waren, äußerte sich dies z.B. in geringerem Einkommen, weniger Schulbildung und niedrigerer Wahrscheinlichkeit verheiratet zu sein (Gortmaker SL, 1993).

Das sicherlich größere Problem der kindlichen Fettleibigkeit ist ihre Assoziation mit Typ-2-Diabetes mellitus. Die Persistenz der Adipositas bis in das Erwachsenenalter scheint zu einer frühzeitigen Entstehung eines Diabetes zu führen, was den derzeitigen Trend des gehäuften Auftretens an frühen Typ-2 Diabetikern, die schon in der Kindheit adipös waren, erklären könnte (Forson T, 2001). Eine große prospektive Studie konnte allerdings bei Frauen keinen solchen Zusammenhang erkennen. Colditz et al stellten fest, dass nur Übergewicht im Erwachsenenalter die Inzidenz von Diabetes voraussagt, nicht aber ein im Alter von 18 Jahren vorhandenes erhöhtes Gewicht (Colditz GA, 1990).

▼ 24 

Die Insulinresistenz spiegelt sich in einer Verschlechterung der Glukosetoleranz wieder. In einer amerikanischen Studie konnte bei 25% adipöser Kinder im Alter zwischen 4 und 10 Jahren (n=55) und bei 21% adipöser, 11 bis 18 jähriger, Jugendlicher (n=112) eine gestörte Glukosetoleranz festgestellt werden (Sinha R, 2002). Bei europäischen, schwerwiegend übergewichtigen, Kindern liegt die Prävalenz von IGT bei 4,5%, wobei der Grad der Adipositas keinen Einfluss darauf nimmt (Invitii C, 2003). Bei gesunden kaukasischen Kindern macht das gesamte Fettgewebe 55% der Varianz in der Insulinsensitivität aus (Arslanian S, 1996). Adipöse Kinder weisen eine Hyperinsulinämie auf und die insulinstimulierte Glukoseutilisation ist 40% geringer, als bei schlanken Kindern (Steinberger J, 1995) (Caprio S, 1996). Folsom et al konnten in einer 7 Jahre dauernden Longitudinalstudie junger afro-amerikanischer und kaukasischer Jugendlicher bzw. junger Erwachsener zwischen 18 und 30 Jahren feststellen, dass eine Erhöhung des Body-Mass-Indizes, sowohl für die Nüchternglukose als auch die Nüchterninsulinkonzentrationen, der stärkste Voraussagewert ist (Folsom AR, 1996). Jeder Zuwachs des BMI von 5kg/m2 führte zu einer ungefähren Erhöhung der Insulinkonzentration von 5μU/ml. Auch das Verhältnis der Taille zur Hüfte war deutlich und positiv mit der durchschnittlichen Nüchterninsulinkonzentration korreliert, wohingegen Veränderungen dieser Relation nicht in jedem Falle eine signifikante Korrelation zeigten. Stärkere Gewichtszunahme war außerdem mit einer deutlicheren Erhöhung der Nüchternglukosekonzentration assoziiert.

Auch die Fettdistribution scheint, wie beim Erwachsenen (Kissebah AH, 1989), eng verbunden zu sein mit Veränderungen des Glukosehaushaltes. Bei adipösen, weiblichen Jugendlichen konnten Caprio et al eine Korrelation zwischen viszeralem, d.h. zentralem, Fett und Hyperinsulinämie bzw. Insulinresistenz entdecken (Caprio, et al., 1995). Auch in einer Studie von hispanischen Kindern mit Typ-2 Diabetikern in der Verwandtschaft konnte eine Korrelation zwischen viszeralem Fett (bei bestehender Adipositas) und dem vermehrten Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken (gemessen an Insulinsensitivität und akuter Insulinantwort auf intravenöse Glukosebelastung), aufgezeigt werden (Cruz ML, 2002). Generell ist bei erhöhtem BMI das gesamte Körperfett ein prädominierender Faktor, der die Insulinsensitivität beeinflusst, viszerales Fett scheint nur noch eine additive Rolle zu spielen (Goran MI, 2001). Huang und Kollegen untersuchten wachstumsbezogene Veränderungen der kindlichen Fettdistribution und ihre Auswirkungen auf das Insulin. Sie konnten eine positive Korrelation entdecken zwischen dem viszeralen Fett und dem Nüchterninsulin, die unabhängig von wachsendem subkutanen Abdominalfett war. Wobei abdominales, subkutanes Fettgewebe womöglich zu einer Beschleunigung der Zunahme von Nüchterninsulinkonzentrationen beiträgt, allerdings keinen Effekt auf die Insulinsensitivität hat (Huang TT, 2002).

3.2.1.1.2 Pathologie und Pathogenese bei Erwachsenen

Die Prävalenz von Adipositas bei der erwachsenen Weltbevölkerung wächst stetig an. In den führenden Ländern mit Marktwirtschaft wird die Prävalenz auf 15-20% geschätzt. Adipositas ist verhältnismäßig häufig in Lateinamerika anzutreffen. In vielen Teilen Afrikas oder in Asien hingegen, wo die Mehrheit der Menschen lebt, ist sie seltener aufzufinden. Allerdings steigt auch in diesen Gebieten die Adipositasprävalenz deutlich an, wobei dies in einem schnelleren Tempo als in den westlichen Ländern geschieht, da sich dort die Lebensgewohnheiten in den letzten Jahren rapide geändert haben (Seidell JC, 2000). In den meisten entwickelten Ländern ist die Prävalenz der Adipositas bei Frauen höher als bei Männern. Dies scheint vor allem von dem Einfluss der Geschlechtshormone auf das Körperfett abhängig zu sein (Lovejoy JC, 1998).

▼ 25 

Ein erhöhter BMI ist ein Risikofaktor für Hypertension (Stamler J, 1991), Typ-2-Diabetes mellitus (Colditz GA, 1995) (Chan JM, 1994) und Dyslipidämie (National Heart Lung and Blood Institute, 1998), die alle wiederum ihrerseits das Risiko erhöhen, einen Myokardinfarkt zu erleiden (Kannel WB, 1979) (Manson JE, 1990), ein wichtiger Vorläufer für Herzversagen (Wilhelmsen L, 2001) (Chen YT, 1999).

Adipositas selbst kann eine Insulinresistenz hervorrufen (Bogardus C, 1985). Hyperinsulinämie und Insulinresistenz werden durch Übergewicht getriggert bzw. potenziert, was bei jahrelangem Bestehen zu Diabetes führen kann (Palitzsch K-D, 1999). Hierbei spielt die Fettverteilung eine große Rolle (Kissebah AH, 1989), zentrale Adipositas ist dabei von größerer metabolischer Wichtigkeit (Björntorp P, 1993) (Haffner SM, 1991). Männer haben eine androide Fettverteilung, d.h. das Fettgewebe ist zumeist supraumbilical angesetzt, am Körperstamm und an den Armen. Bei Frauen ändert sich die Fettdistribution im Laufe ihres Lebens. Zunächst haben die Frauen eine gynoide Verteilung, d.h. subumbilical, an den Hüften und Oberschenkeln. Der Östrogenmangel und der relative Hyperandrogenismus, die in der Menopause auftreten, führen zu einer Verlagerung des Körperfettes aus der gluteofemoralen Gegend Richtung Abdomen, was in einer höheren „waist/hip ratio“ (dem Verhältnis von Taille zu Hüfte) resultiert (Wing RR, 1991) und damit in einem erhöhten Risiko für Insulinresistenz (Kissebah AH, 1982). Gabriely und Mitarbeiter konnten in einem In vivo-Versuch an gealterten, insulinresistenten Ratten feststellen, dass die Extraktion von viszeralem Fett (ca. 18% des gesamten Körperfettanteils) ausreicht, um die periphere und hepatische Wirkung von Insulin wieder auf das Niveau von jungen Ratten zu steigern. Bei ZDF-Ratten („Zucker Diabetic Fatty rats“) verhinderte die Beseitigung von viszeralem Körperfett die progressive Verschlechterung der Insulinwirkung und führte zu einem verzögerten Ausbruch von Typ-2-Diabetes, wobei die Plasmakonzentration freier Fettsäuren nicht verändert wurde (Gabriely I, 2002).

Fettgewebe enthält 3-7 mal mehr Androstendion, Testosteron, Östradiol, Östron, Progesteron und 17-Hydroxyprogesteron als Plasma. Die Aromataseaktivität spielt im Fettgewebe eine wichtige Rolle bei der peripheren Umwandlung von Testosteron zu Östradiol und von Androstendion zu Östron (Bongain A, 1998). Vermehrte Produktion von Östrogenen bei stark adipösen Frauen mit androider Fettverteilung kann das Auftreten von bestimmten gynäkologischen Tumoren beeinflussen (Lapidus L, 1988). Bei adipösen Frauen ist das Risiko, ein Endometrialkarzinom zu entwickeln 2-10 mal höher als bei schlanken Frauen (Kneale BLG, 1993). Anders als bei kardiovaskulären Krankheiten, ist die jugendliche Fettleibigkeit bei späterem (am Zeitpunkt der Diagnose) Normalgewicht kein Risikofaktor für ein Endometrialkarzinom. Auch das Brustkrebsrisiko scheint um 50% gesteigert bei adipösen, menopausalen Frauen (London SJ, 1989) (Törnberg SA, 1994). Dieses Risiko scheint bedingt zu sein durch den Östrogenüberschuss durch die vermehrte Aromatisation von Androgenen zu Östrogenen im Fettgewebe (De Waard F, 1991). Sellers und Kollegen stimmen dem zu, doch gehen sie noch von drei weiteren Gründen aus. Zum einen führe eine Senkung der Geschlechtshormon bindenden Globuline (SHBG) zu einem Anstieg an freiem Östradiol, zum anderen käme es zu einer direkten Stimulation des Brustgewebes durch Androgene über Androgenrezeptoren, und zum dritten käme es zu einer synergetischen Wirkung von Sexualsteroiden und IGF-1, was zu einer Proliferation des Brustgewebes führe (Sellers TA, 1992). Es bleibt jedoch unklar, warum Adipositas nur bei menopausalen Frauen das Risiko erhöht und nicht bei Frauen jedes Alters (Bongain A, 1998).

▼ 26 

Häufig lässt sich auch eine herabgesetzte Fertilität bei adipösen Frauen entdecken. Sie ist mit chronischer Dysovulation bzw. Anovulation und dementsprechenden Menstruationsstörungen (Oligo- und Amenorrhoe) verbunden (Bongain A, 1998). Oftmals leiden diese Frauen unter dem polyzystischen Ovarsyndrom, was zusätzlich noch mit Hyperandrogenismus gekoppelt ist.

Die Schwangerschaft bei Frauen mit einem erhöhten Body-Mass-Index ruft viele Probleme hervor, die schon bei der Diagnosestellung deutlich werden. Die manuelle Examination ist nicht selten durch die Dicke des Abdomens behindert, und, nachdem endokrine Schwankungen bei Adipositas häufig sind, die Menses oftmals nicht regelmäßig auftreten, ist das subjektive Empfinden der Frauen gestört (Bongain A, 1998). Außerdem ist das Risiko, einen Gestationsdiabetes zu entwickeln, bei adipösen im Vergleich zu normalgewichtigen Frauen erhöht (Wolfe HM, 1994). Gestationsdiabetes bedeutet immer eine erhöhte Gefahr für Mutter und Kind, dies betrifft sowohl den Verlauf der Schwangerschaft, als auch die Geburt und die Gesundheit des Kindes (American Diabetes Association, 2003) [siehe Kapitel 7.2].

Kontrazeption [siehe Kapitel 5] und hormonelle Ersatztherapie [siehe Kapitel 8.3] in der Menopause können bei adipösen Frauen aufgrund der Interaktion von Fettgewebe und Sexsteroiden zu Komplikationen führen (Bongain A, 1998).

3.2.2 Typ-2-Diabetes mellitus 

3.2.2.1  Pathologie und Pathogenese im Allgemeinen

▼ 27 

Diabetes mellitus ist ein Krankheitsbegriff zu dem man eine Gruppe von metabolischen Krankheiten zählt, die charakterisiert ist durch Hyperglykämie. Die Hyperglykämie resultiert aus Defekten der Insulinsekretion, der Insulinwirkung oder beidem. Diabetes mellitus ist die häufigste endokrine Störung des Glukosestoffwechsels mit unterschiedlicher Ätiologie und Symptomatik, wobei in diesem Kapitel auf die Form mit der höchsten Prävalenz eingegangen werden soll, den Typ-2-Diabetes mellitus. Anfänglich und meistens auch im späteren Stadium der Krankheit brauchen Typ-2-Diabetespatienten keine Insulinbehandlung, weswegen Typ-2-Diabetes bis in die späten 90er Jahre als NIDDM, d.h. non-insulin-dependent diabetes-mellitus, bezeichnet wurde. Von dieser Klassifikation ist man allerdings abgekommen, da sie sich eher auf die Behandlung, als auf die Krankheit selbst bzw. deren Ätiologie bezog (The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 2003).

80-85% der Diabetiker in Deutschland leiden unter Typ-2-Diabetes (Hauner H, 1998), in den USA sind es 90-95% (Harris MI, 1998). Die Prävalenz des Typ-2-Diabetes mellitus ist in den letzten Jahren erheblich gestiegen, was in vielen Studien mit der Prävalenzsteigerung von Adipositas, vor allem bei Kindern und Jugendlichen, in Verbindung gebracht wird (Dietz WH, 1998) (Libman I, 1999) (Arslanian SA, 2000). Bei japanischen Grundschulkindern hat sich die Diabetesinzidenz zwischen 1976-1980 und 1991-1995 verzehnfacht (von 0,2 auf 2,0/ 100.000), bei Unterstufenschülern ist sie von 7,3 auf 13,9/100.000 gestiegen und hat sich somit fast verdoppelt. Hier scheint man diese Steigerung besonders auf eine Veränderung der Gewohnheiten und die Angleichung an westliche Lebensumstände zurückführen zu können (Kitagawa T, 1998). In den USA ist die Typ-2-Diabetesprävalenz bei Erwachsenen im Alter zwischen 40 und 74 Jahren von 8,9% (1976-1980) auf 12,3% (1988-1994) angestiegen (Harris MI, 1998). Bei den 18 bis 70 jährigen Personen in Deutschland liegt die anhand einer HbA1C- Analyse ermittelte Diabeteshäufigkeit bei ungefähr 8,2% (Palitzsch K-D, 1999), wobei sie von geschätzten 4,2%, Ende der 80er Jahre, fast auf das Doppelte angestiegen ist (Hauner H, 1992).

Ein verbesserter Lebensstandard führt zu verminderter physischer Aktivität, damit zu einem erhöhten Gewicht, zu vermehrten vaskulären Krankheiten und zu erhöhter Prävalenz von Diabetes (Clark CM, 1998). Die beiden veränderbaren Risikofaktoren, Adipositas und physische Inaktivität sind die entscheidenden nicht genetischen Faktoren, die diese Krankheit hervorrufen können (Tuomilehto J, 1987) (Ohlson LO, 1988) (Zimmet PZ, 1988) (King H, 1990) (Manson JE, 1991) (Stern MP, 1991) (Hamman RF, 1992). Mehrere Studien haben dies untersucht und kamen zu dem Ergebnis, dass übergewichtige Menschen durch Veränderung des Lebensstils (Sport und/oder Diät) einen Ausbruch des Diabetes verhindern können (Pan XR, 1997) (Tuomilehto J, 2001) (Eriksson KF, 1991). Auch scheint die vorangegangene Lebensweise von Bedeutung zu sein. Frisch et al konnten bei früheren Sportlerinnen, im Gegensatz zu Nichtathletinnen, eine geringere Diabetesprävalenz feststellen (Frisch RE, 1986).

▼ 28 

Die Ursache für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes ist eine Kombination aus Insulinresistenz und inadäquater kompensatorischer Insulinsekretion, die sich in einer veränderten Glukosetoleranz zeigt. Oftmals besteht ein Grad an Hyperglykämie, der reicht, um funktionale Schäden an verschiedenen Zielgeweben auszulösen, doch der sich lange Zeit nicht in klinischen Symptomen äußert. Während dieser Zeit ist es möglich, die Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels durch Messungen der Plasmaglukosewerte im nüchternen Zustand oder nach oraler Glukosebelastung darzustellen (The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 2003). Die multiplen pathogenetischen Prozesse, die zu Typ-2-Diabetes führen, sind variabel. Sicher ist, dass Veränderungen der Insulinwirkung und Insulinsekretion und eine Verschlechterung des endogenen Glukoseoutputs zur Entwicklung eines Typ-2-Diabetes führen (Weyer C, 1999). Wobei noch immer unklar ist, wie sich die verschiedenen Faktoren gegenseitig beeinflussen und welche Entgleisungen zuerst auftreten. Dies scheint auch der Grund dafür zu sein, dass die Krankheit häufig erst zu einem späten Zeitpunkt diagnostiziert wird. Harris und Mitarbeiter konnten nachweisen, dass durchschnittlich 4 bis 7 Jahre vergehen, bevor die endgültige Diagnose eines Typ-2-Diabetes gestellt wird (Harris MI, 1992). Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung waren in dieser Studie schon 25% der Patienten von einer diabetischen Retinopathie betroffen. Die Prävalenz des nicht-diagnostizierten Diabetes bei US-Bürgern über 50 Jahren beträgt 10-20% (Harris MI, 1993), in Deutschland liegt sie bei 19,8% (Palitzsch K-D, 1999) und eine finnische Studie beschreibt, dass 22% der Männer und 28,2% der Frauen über 70 Jahren sich ihrer Krankheit nicht bewusst sind (Hiltunen L, 1994).

Die Ketoazidose, eine Entgleisung des Glukosestoffwechsels, die eine Komplikation darstellt, an der gehäuft Typ-1 Diabetiker leiden, tritt bei Typ-2-Diabetes sehr selten auf, meistens nur in Assoziation mit anderen Krankheiten wie z.B. Infektionen (Umpierrez GE, 1995) (Butkiewicz Ek, 1995). Auch Symptome wie Gewichtsverlust trotz gesteigerter Nahrungsaufnahme, Polydipsie und Glukosurie sind bei dieser Gruppe von Diabetikern eher selten, da der Grad an Hyperglykämie sich schleichend erhöht und im Frühstadium nicht hoch genug ist, um diese klassischen Symptome zu verursachen (Harris MI, 1989) (Zimmet PZ, 1992). Hierin besteht eine große Gefahr, denn auch diese Personen stehen unter einem erhöhten Risiko, mikro- und makrovaskuläre Komplikationen zu entwickeln (Moss SE, 1984) (Kuusisto J, 1994) (Andersson DKG, 1995). Unter Umständen führt die schleichende Hyperglykämie zu hyperosmolarem Koma als Erstmanifestation des Typ-2-Diabetes.

Bei Kindern und Jugendlichen ist dies anders. Hier scheint der Diabetes symptomatisch sehr viel schneller voranzuschreiten, weshalb sie sich früher, aufgrund von wirklichen Krankheitsgefühlen, beim Arzt präsentieren, woraufhin dann die Diagnose gestellt wird (Fagot-Campagna A, 2000). In einer japanischen Studie (Yokoyama H, 1997), in der 1065 Patienten mit einem frühen Ausbruch eines Typ-2-Diabetes (Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose lag bei 23 Jahren) untersucht wurden, konnte bei 135 Patienten noch vor dem 35. Lebensjahr eine proliferative Retinopathie diagnostiziert werden. Von diesen wurden 32 Patienten im Durchschnittalter von 32 Jahren blind, 81 Patienten entwickelten eine Nephropathie, 42 wurden durch renale Insuffizienz dialysepflichtig. Weitere 14 zeigten frühzeitige atherosklerotische Komplikationen. Die Ergebnisse Yokoyamas sehen den Komplikationen, die bei einem Typ-1 Diabetes auftreten sehr ähnlich. Bis vor kurzem trat bei Kindern Diabetes mellitus fast nur in Form von Typ-1 auf, 1-2% der diabetischen Kinder hatten Typ-2-Diabetes. Heute liegt die Prävalenz bei 8-45% (American Diabetes Association, 2000), wobei fast alle betroffenen Kinder übergewichtig sind, Diabetes in der Familie gehäuft auftritt und die Mehrzahl ethnischen Gruppen mit höherem Risiko für Diabetes (z.B. Individuen hispanischer Abstammung) angehört (Fagot-Campagna A, 2000). Bei den Kindern, die ethnischen Minderheiten in den USA angehören, konnten Dabelea und ihre Mitarbeiter in den meisten vergleichbaren Studien eine höhere Diabetesprävalenz bei Mädchen gegenüber Jungen feststellen, wobei die Gründe dafür unklar bleiben (Dabelea D, 1999). Viele dieser Kinder zeigen mit Insulinresistenz assoziierte Störungen, wie polyzystisches Ovarsyndrom und Acanthosis nigricans, das bei 60-95% der Patienten vorkommt (Dabelea D, 1999) (American Diabetes Association, 2000). Arslanian vermutet hierin einen möglichen Zusammenhang zu der erhöhten Diabetesprävalenz bei weiblichen Jugendlichen, da Jugendliche mit IGT und polyzystischem Ovarsyndrom eine ca. 50%ige Herabsetzung der ersten Phase der Insulinsekretion aufweisen und dies schlussendlich zu einem Typ-2-Diabetes führen kann (Arslanian SA, 2000). Das Auftreten der Hautlesion, Acanthosis nigricans, ist bei Afro-Amerikanern ca. 25% häufiger als in der Allgemeinbevölkerung. Die Prävalenz des Diabetes ist bei afro-amerikanischen Individuen mit Acanthosis nigricans im Gegensatz zu Angehörigen dieser ethnischen Gruppe, die keine Hautveränderungen aufweisen, sechs mal so hoch (Stuart CA, 1998). Yokoyama appelliert für eine strengere glykämische Kontrolle der Jugendlichen während der Pubertät und eine engmaschigere Überwachung der Therapie, die notfalls Insulin bedarf (Yokoyama H, 1997).

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Zu den Risikofaktoren für einenTyp-2-Diabetes zählen (American Diabetes Assoziation, 2003):

Wie bei der Entwicklung von Adipositas bei Kindern, bei der man mittlerweile eine Programmierung in utero vermutet (Oken E, 2003), scheint es auch bei der Entstehung des kindlichen Typ-2-Diabetes oder der Insulinresistenz eine fetale bzw. frühkindliche Komponente zu geben. Geringes Geburtsgewicht erhöht das Risiko im Erwachsenenalter an Typ-2-Diabetes, Dyslipidämie und Hypertension zu erkranken (Barker DJ, 1993) (Lithell HO, 1996) (McCane DR, 1994) (Mi J, 2000) (Rich-Edwards JW, 1997) (Levitt NS, 2000). Li und Mitarbeiter untersuchten 139 kaukasische und afro-amerikanische Kinder zwischen 4 und 14 Jahren. Geringes Geburtsgewicht war assoziiert mit höheren Nüchterninsulinwerten und viszeralem Fett, verminderter β-Zellfunktion und herabgesetzter direkter Insulinantwort (AIR). Die Assoziation war sehr viel deutlicher bei den afro-amerikanischen Kindern zu erkennen, was die Autoren zu der Annahme veranlasste, dass eine bestimmte genetische Prädisposition die Kinder dieser ethnischen Gruppe anfälliger mache für geringes fetales Wachstum und, daraus folgend, für Insulinresistenz (Li C, 2001). Die Gruppe um Levitt konnte bei 20jährigen Südafrikanern, die bei ihrer Geburt untergewichtig und zum Zeitpunkt der Untersuchung noch immer kleiner und leichter waren als die untersuchten Altersgenossen, höhere Nüchternglukosewerte feststellen. Außerdem zeigte ein größerer Anteil, nach mathematischem Abgleich von Geschlecht und derzeitigem Gewicht, Glukoseintoleranz und höhere Blutdruckwerte (Levitt NS, 2000). In einer britischen Studie wurde bei 250 Kindern im Alter von 7 Jahren ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt. Law et al konnten zeigen, dass Kinder mit einem geringen Gewicht bei der Geburt einen signifikant höheren 30-Minuten-Glukosewert aufwiesen, als Kinder mit einem normalen oder erhöhten Geburtsgewicht. Die Assoziation war unabhängig vom derzeitigen Gewicht, der Gestationsdauer, dem Geschlecht und dem Sozialstatus der Kinder, was die Hypothese, Diabetes habe seinen Ursprung in utero, unterstützt (Law CM, 1995). Auf die möglichen Auswirkungen eines diabetischen Umfeldes in utero wird in dem Kapitel über Schwangerschaft näher eingegangen [siehe Kapitel 7.2.3].

3.2.2.2 Glukosetoleranz

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Bergmann geht davon aus, dass in gesunden Personen ein Gleichgewicht zwischen Insulinsekretion und Insulinwirksamkeit besteht, so dass das Produkt aus Insulinsekretion und Insulinsensitivität konstant bleibt (Bergmann RN, 1989). Eine gestörte Glukosetoleranz (IGT- impaired glucose tolerance) ist demnach Folge eines veränderten Gleichgewichts. Bei gesunden β-Zellen bedeutet dies, dass durch Erhöhung der Insulinsekretion, trotz bestehender Insulinresistenz, eine gestörte Glukosetoleranz abgewehrt werden kann.

Mittlerweile ist allgemein gültig, dass Personen mit gestörter Glukosetoleranz unter einem gesteigerten Diabetesrisiko stehen (Burchfiel CM, 1990) (The DECODE Study Group, 1999) (Edelstein SL, 1997) (Tripathy D, 2000). Eine gestörte Glukosetoleranz, IGT, ist jedoch nicht nur mit dem erhöhten Risiko von zu Diabetes führender Dekompensation assoziiert, sondern auch mit anderen makrovaskulären Komplikationen (Modan M, 1989). Hanefield und Kollegen untersuchten den Zusammenhang zwischen postprandialer Hyperglykämie und dem Atheroskleroserisiko. Sie konnten einen Unterschied ausmachen zwischen den untersuchten Subjekten mit IGT und denen mit NGT, d.h. normaler Glukosetoleranz. Patienten mit IGT haben höhere Nüchterntriglyzeridwerte und, sowohl nüchtern als auch postprandial, höhere Levels an Proinsulin, Insulin und C-Peptiden. Dementsprechend weisen sie ein höheres Risiko für vaskuläre Schäden auf, obwohl noch kein manifester Typ-2-Diabetes mellitus bestehen muss (Hanefield M, 1997). Typ-2-Diabetes mellitus erhöht eindeutig das Risiko, an koronarer Herzkrankheit (KHK) zu leiden, wobei dieses Risiko bei Frauen größer zu sein scheint, als bei Männern (Wingard DL, 1995) (Folsom AR, 1997). Die Mechanismen dieses Zusammenspieles sind noch weitestgehend ungeklärt. Folsom et al untersuchten, ob auch schon eine gestörte Glukosetoleranz zu einem vergrößerten Risiko von KHK führe, doch konnten sie nur einen geringen Zusammenhang entdecken, der sich nach einer Adjustierung auf Blutdruck, Plasmalipide und Fibrinogen wieder relativierte (Folsom AR, 1997). Andere Studien konnten allerdings ein gesteigertes Risiko beweisen (Burchfiel CM, 1990) (Fuller JH, 1980).

Bezüglich der Entwicklung einer gestörten Glukosetoleranz gibt es unterschiedliche Aussagen, was die pathogenetische Wichtigkeit von Insulinresistenz und Insulinsekretion betrifft (Haffner SM, 1996) (Dinneen SF, 1997). Während die IGT durch gestörte Insulinsekretion im Verhältnis zu Glukose und dem Grad der Insulinresistenz gekennzeichnet ist, zeigt eine leichte Form des Diabetes schon eine deutlich gestörte β-Zellfunktion (DeFronzo RA, 1992). Die Entwicklung von Typ-2-Diabetes mellitus ist charakterisiert durch eine progressive Verschlechterung der Glukosetoleranz von normaler Toleranz, NGT, über IGT zum Diabetes. Typischer Weise dauert dies einige Jahre (Pratley RE, 2000). Hierbei verschlechtert sich sowohl die Insulinsekretion, als auch die Insulinresistenz (Weyer C, 1999). Bei der Entstehung von IGT aus NGT konnte die Gruppe um Weyer zeigen, dass eine niedrige Rate von insulinstimulierter Glukoseausschüttung (M) in Kombination mit einer geringen direkten sekretorischen Insulinantwort (AIR- acute insulin secretory response) die höchste kumulative Inzidenz der Glukoseintoleranz innerhalb von vier Jahren hatte (Weyer C, 2001). Sie untersuchten 254 Pima-Indianer mit initialer NGT, von denen 31% (n=79) in dem Beobachtungszeitraum von 0,5 bis 13 Jahren eine gestörte Glukosetoleranz entwickelten. Alter, Gewicht, Größe, Nüchtern- und 2h-Plasmainsulinkonzentrationen zu Beginn der Untersuchung unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. Die zweite untersuchte Gruppe von 145 Pima-Indianern hatte bereits IGT. In der Folgezeit entwickelten 44% (n=64) einen manifesten Diabetes, 22% (n=32) behielten eine gestörte Glukosetoleranz bei, und die verbleibenden 43% (n=49) erlangten wieder normale Glukosewerte. In ihren Ausgangs- und Folgewerten, Alter, Gewicht, Größe, Adipositas, Nüchtern- und 2h-Plasmainsulinkonzentration betraf bestand kein Unterschied zwischen den einzelnen Gruppen. Die Subjekte, die im Laufe der Zeit einen Diabetes entwickelten, unterschieden sich von den anderen durch erhöhte Nüchtern- und 2h-Glukosewerte, niedrigeres M, niedrigere AIR und geringere basale endogene Glukoseausschüttung (EGO, endogenous glucose output). Mit dieser Studie konnten Weyer et al zeigen, dass sowohl Insulinresistenz als auch Sekretionsstörungen in allen Stadien der Diabetesentwicklung eine pathogenetische Rolle spielen.

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3.2.2.3 Insulinsekretion

Typ-2-Diabetiker weisen einen komplexen Phänotyp mit Defekten der Insulinsekretion, vermehrter hepatischer Glukoseproduktion und Insulinresistenz auf (Pratley RE, 2000) (DeFronzo RA, 1988) (Porte D Jr., 1991). Alle diese Faktoren steuern der Entwicklung einer offenen Hyperglykämie bei (Cavaghan MK, 2000). Die genauen Mechanismen der Interaktion dieser Faktoren bei der Entstehung einer Glukoseintoleranz oder eines Diabetes sind unsicher. Es wird vermutet, dass der allgemeine Endweg zum Diabetes das Versagen der pankreatischen β-Zellen ist, die die Insulinresistenz nicht mehr kompensieren können (Kahn BB, 1998). Die Antwort der β-Zellen auf Glukosebelastung im Stadium der Insulinresistenz bei normaler Glukosetoleranz ist von Jones und Kollegen untersucht worden. Sowohl die Insulinkonzentration, als auch die Insulinsekretion sind bei insulinresistenten Subjekten deutlich erhöht (Jones CNO, 1997). Physiologisch geschieht dies z.B. in der Schwangerschaft (Buchanan TA, 1990) oder in der Pubertät (Amiel S, 1991), worauf später noch eingegangen wird.

Die Störungen der Insulinsekretion bei einem Typ-2-Diabetes mellitus sind sowohl quantitativ, als auch qualitativ (Porte D Jr., 1991) (Byrne MM, 2000). Der Verlust der ersten Phase der Insulinsekretion geht mit einer deutlich verschlechterten Glukosetoleranz einher. Calles-Escandon und Mitarbeiter konnten diesen Zusammenhang in einer Studie darstellen. Sie unterdrückten die schnelle Phase der Sekretion durch die Gabe von Somatostatin 5 Minuten vor und 15 Minuten nach Glukoseinjektion. Im Vergleich zur Kontrollgruppe, konnte gezeigt werden, dass die Somatostatin-Gruppe, eine immense Verschlechterung ihrer Blutzuckerwerte aufwies (Calles-Escandon J, 1987). Die physiologische Rolle der ersten Sekretionsphase scheint vor allem in der Unterdrückung der endogenen Glukoseproduktion zu liegen (Luzi L, 1989) (Elahi D, 1989) (Cherrington AD, 2002). Einige schon länger zurückliegende Studien konnten zeigen, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes eine abnormale erste Insulinsekretionsphase besitzen (Yalow RS, 1960) (Welborn TA, 1969) (Reaven G, 1968) (Brunzell JD, 1976) (Meneilly GS, 1993). Ob die Sekretionsstörung vorrangig zur Entwicklung der Krankheit beiträgt oder ob sie sekundär aufgrund der metabolischen Veränderungen, wie leichter Hyperglykämie, auftritt, konnte bisher noch nicht sicher herausgefunden werden (Pratley RE, 2001). Bei Kindern von Typ-2-Diabetikern, die als Risikopatienten gelten, konnte in einer Vielzahl von Studien eine gestörte erste Sekretionsphase nachgewiesen werden (O´Rahilly SP, 1986) (Pimenta W, 1995) (Thorburn AW, 1999). Auch Frauen, die während der Schwangerschaft einen vorübergehenden Gestationsdiabetes entwickeln, gelten als Risikopatienten. Osei und Kollegen konnten bei ihnen eine gestörte frühe Phase entdecken (Osei K, 1998), was die Ergebnisse anderer Studien bestätigen (Ward WK, 1985) (Ryan EA, 1995) (Buchanan TA, 1999). Die Beobachtung von erniedrigter Insulinsekretion der ersten Phase bei Risikopatienten lässt vermuten, dass Dysfunktionen der β-Zellen nicht Folge von metabolischen Veränderungen sind, sondern diese möglicherweise selber bedingen. Andere Autoren vermuten, dass ein Defekt der Insulinwirkung einem Defekt der Insulinsekretion vorangeht (DeFronzo RA, 1988) (DeFronzo RA, 1992) (Reaven GM, 1989) (Lillioja S, 1993) (Warram JH, 1990) (Martin BC, 1992). Auch können nicht alle prospektiven Studien den Voraussagewert der Insulinsekretion zeigen (Warram JH, 1990) (Martin BC, 1992), jedoch gibt es viele, die diesen Zusammenhang verdeutlichen (Skarfors ET, 1991) (Lundgren H, 1990) (Lillioja S, 1993) (Weyer C, 2001) (Chen KW, 1995) (Gerich JE, 1998). Weyer et al konnten in ihrer, oben beschriebenen Studie, an Pima- Indianern zeigen, dass die Veränderung der frühen, schnellen Phase der Sekretion nicht nur bei Diabetikern auftritt, sondern auch schon früher bei Personen mit gestörter Glukosetoleranz oder bei jenen, die IGT aus NGT entwickeln (Weyer C, 2001). In einer vorangehenden Studie stellten sie beim Übergang von NGT zu IGT eine Herabsetzung der Insulinantwort von 27% fest, beim Übergang von IGT zu Diabetes waren es 57% (Weyer C, 1999). Auch Lillioja konnte diesen Zusammenhang an Pima-Indianern verdeutlichen. Jedoch trat hier die Störung der ersten Insulinantwort nicht als einzelne voraussagende Variable eines Typ-2-Diabetes auf, sondern kann nur in Verbindung mit dem Grad der Adipositas als signifikanter Vorraussagewert betrachtet werden (Lillioja S, 1993). Bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom sind Insulinresistenz, Adipositas und Diabetes häufig. Hier konnte ebenfalls in einigen Studien auch bei nicht-diabetischen Frauen eine sekretorische Funktionsstörung der β-Zellen entdeckt werden (Ehrmann DA, 1995) (O´Meara N, 1993) (Dunaif A, 1996) .

▼ 32 

Adipositas geht mit gesteigerter Insulinresistenz einher (Scheen AJ, 1995), d.h. bei adipösen Menschen ist oftmals eine Hyperinsulinämie und eine gesteigerte Sekretion, bei bis dahin noch normaler Glukosetoleranz, zu entdecken (Jones CNO, 1997). In einer anderen Studie untersuchten Jones et al genau diesen Zusammenhang. Aus den Ergebnissen konnten sie ableiten, dass Plasmainsulin- und C-Peptidantworten nach Glukoseinfusion bei Adipösen, im Gegensatz zu denen schlanker Personen, signifikant höher sind. Ferner ist Adipositas mit einer ca. 40%igen Steigerung der Insulinsekretion nach Glukoseaufnahme assoziiert (Jones CNO, 2000). Die Ergebnisse dieser Arbeitsgruppe stimmen mit denen anderer Gruppen überein (Polonsky KS, 1988) (Polonsky KS, 1994) (Scheen AJ, 1995), d.h. Hyperinsulinämie, die mit Adipositas assoziiert ist, wird primär durch eine gesteigerte Insulinsekretion hervorgerufen. Nach Gewichtsabnahme konnte in einigen Studien eine Veränderung der Insulinsekretion ausgemacht werden. Allerdings wird angenommen, dass sich dieser Wandel der Sekretion nicht direkt auf die Reduktion des Gewichtes bezieht, sondern auf die damit einhergehende Verbesserung der Insulinresistenz (Scheen AJ, 1995) (Polonsky KS, 1994) (Jimenez J, 1987). Auch Jones konnte weder bei der schlanken, noch der adipösen Gruppe, einen signifikanten Zusammenhang zwischen BMI, dem abgeschätzten Adipositasgrad und Insulinantwort oder Insulinsekretion feststellen. Die Ergebnisse verleiten zu der Annahme, dass Adipositas nicht direkt mit der Insulinsekretion gekoppelt ist, sondern sich die Sekretion an der Insulinresistenz orientiert (Jones CNO, 2000), die ihrerseits mit dem Körperfett korreliert.

In dem Zusammenhang von Insulinsekretion und Adipositas wird ein erst kürzlich entdecktes, aus der Magenmukosa stammendes Peptid, das Ghrelin, erwähnt. Ghrelin stimuliert die Abgabe des Wachstumshormons, erhöht den Appetit und erleichtert die Fettspeicherung (Korbonits M, 2002). Im nüchternen Zustand kommt es in höheren Konzentrationen im Blut vor, als nach dem Essen (Cummings DE, 2001) (Cummings DE, 2002). Die genaue Rolle von Ghrelin bezüglich der Insulinsekretion ist jedoch noch nicht klar. Eine direkte Injektion von Ghrelin führt zu einer Hemmung der Insulinfreisetzung (Broglio F, 2001), dagegen gibt es in vitro Studien, die sowohl stimulierende als auch inhibitorische Effekte auf die Sekretion ausüben (Date Y, 2002) (Egido EM, 2002). Korbonits et al untersuchten 70 große und adipöse Kinder (durschnittlisches Alter 9,4 Jahre) und vermuten, dass eine Abweichung des Ghrelingens zu der Entwicklung von Adipositas bei Kindern führe und möglicherweise die Glukose induzierte Insulinsekretion beeinflusse (Korbonits M, 2002).

Es gibt mehrere Ansätze, die eine genetische Determinante der β-Zelldysfunktion zu beweisen scheinen. Zunächst einmal konnten einige Studien auch bei den Nachkommen von Diabetikern Störungen dieser pankreatischen Zellen nachweisen (O´Rahilly SP, 1986) (Pimenta W, 1995) (Thorburn AW, 1999), zum anderen konnten Studien an Pima-Indianern eine ungefähre Erbwahrscheinlichkeit innerhalb der Familie von 0,6 bis 0,7 ausmachen (Janssen RC, 1994) (Sakul J, 1997), die sich auch ähnlich in der Zwillingsstudie von Lehtovirta bestätigte (Lehtovirta M, 2000). Zum dritten existieren deutliche ethnische Differenzen. Unter hohem Risiko stehen z.B. die Pima-Indianer (Lillioja S, 1991), Amerikaner mexikanischen Ursprungs und Afro-Amerikaner (Haffner SM, 1996). Paradoxer Weise sind nicht-diabetische Angehörige dieser Gruppen im Gegensatz zu Weißen durch eine höhere schnelle Insulinantwort der ersten Phase charakterisiert, die nicht abhängig ist von Unterschieden der Körperzusammensetzung oder Insulinwirkung. Es wird vermutet, dass dieses Paradoxon, das auch bei Personen mit normaler Glukosetoleranz aufzufinden ist, eine frühe Manifestation einer β-Zellstörung darstellt, da auch an verschiedenen Tiermodellen von Diabetes ein solches Phänomen gezeigt werden konnte (Pratley RE, 2001).

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Während die genetischen Faktoren wahrscheinlich einen größeren Einfluss auf die Funktionsstörungen der Inselzellen des Pankreas nehmen, gibt es daneben noch andere erworbene Faktoren, die die schnelle Phase der Insulinausschüttung beeinträchtigen. Dazu gehört ein diabetisches Umfeld des Feten in utero. Bei Pima- Indianern wurde dies untersucht und Gautier konnte mit seinen Mitarbeitern ein 40% niedrigeres AIR bei Kindern gestationsdiabetischer Mütter mit normaler Glukosetoleranz, im Gegensatz zu Kindern mit NGT, deren Mütter zwar früh, aber erst nach der Geburt, einen Typ-2-Diabetes entwickelten, zeigen (Gautier J-F, 2001). Generell sind Kinder von Müttern mit Gestationsdiabetes einem erhöhten Risiko ausgesetzt, IGT oder Diabetes zu entwickeln (Pettitt DJ, 1988) (Aerts, et al., 1990) (Silverman BL, 1995) (Plagemann A, 1997), was in einem späteren Kapitel besprochen werden soll.

3.2.2.4 Insulinwirksamkeit

Veränderungen der Insulinsensitivität sind eng verbunden mit der Entwicklung eines Diabetes. Martin und Warram untersuchten 155 Individuen (durchschnittliches Alter zu Beginn der Studie 32 Jahre), die jeweils zwei diabetische Eltern hatten, in einer prospektiven Studie. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns wiesen sie noch eine normale Glukosetoleranz auf, die Insulinsensitivität hingegen war bei den meisten sehr niedrig. Im Laufe der nächsten 25 Jahre entwickelten 16% der beobachteten Personen einen Typ-2-Diabetes, woraus gefolgert wurde, dass die Insulinsensitivität vererbbar ist und ihre Herabsetzung die schleichende Entwicklung von Diabetes voraussagen kann (Warram JH, 1990) (Martin BC, 1992) und zwar lange vor der klinischen Manifestation der Krankheit (Kahn CR, 1994). Danadian et al konnten dies bestätigen. Sie untersuchten afro-amerikanische Kinder mit positiver Familienanamnese und solche, bei denen Diabetes bisher nicht in der Familie vorgekommen war. Bei Kindern diabetischer Eltern konnten schon im ersten Lebensjahrzehnt metabolische Veränderungen festgestellt werden, einschließlich einer um 25% herabgesetzten Insulinsensitivität (Danadian K, 1999).

Eine Insulinresistenz führt also zu einem stark erhöhten Risiko, einen Typ-2-Diabetes mellitus zu entwickeln (American Diabetes Association, 1998). Dabei steht es außer Frage, dass der Diabetes mit einer substantiellen Erhöhung des Risikos für kardiovaskuläre Krankheiten assoziiert ist. Es wird vermutet, dass auch schon im Stadium der Insulinresistenz ein größeres diesbezügliches Risiko besteht. Allerdings gibt es bisher noch keine Beweise, die dafür sprechen, dass eine Insulinresistenz, unabhängig von einer Hyperglykämie, bei der Entstehung von Diabetesfolgeschäden, wie Retinopathie oder Nephropathie, eine Rolle spielt. Vielmehr wird davon ausgegangen, dass die Hyperglykämie die Entstehung dieser Komplikationen fördert (American Diabetes Association, 1998). Durch höhere Glukoselevel im Blut kommt es zu einer vermehrten Glykosylierung von LDL (low density lipoprotein)-Partikeln. Dies wiederum fördert die Affinität der Partikel gegenüber modifizierten LDL-Rezeptoren auf Makrophagen, ein Prozess, der Schaumzellbildung (Steiner G, 1997) (Lyons TJ, 1992), Zytotoxizität der Endothelialzellen (Chisolm GM 1992) und leichte Musklezellproliferation unterstützt.

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Hier soll besonders auf den Zusammenhang zwischen Typ-2-Diabetes mellitus bzw. Insulinresistenz und dem Körperfett eingegangen werden. Weitere mögliche Mechanismen, die die Entstehung einer Insulinresistenz beeinflussen können, werden an anderer Stelle betrachtet. Epidemiologisch konnte erwiesen werden, dass Insulinresistenz bzw. Insulininsensistivität und Hyperinsulinämie mit Adipositas assoziiert sind (Olefsky JM, 1982) (Scheen AJ, 1995) (Caro JF, 1991) (Walton C, 1992). Adipositas, gemessen in BMI, gilt als die stärkste Determinante des Insulinsensitivitätsindexes (Clausen JO, 1996). Außerdem scheint intraabdominales Fett, mehr als subkutanes, ein weiterer sehr starker Voraussagewert der Insulinsensitivität zu sein (Kahn SE, 2001). So können selbst Personen mit einem normalen, d.h. niedrigen BMI, aber vermehrtem intraabdominellen Fettgewebe, eine Insulinresistenz bzw. Minderung der Insulinsensitivität aufweisen (Fujimoto WY, 1994).

Über welche Mechanismen Adipositas die Wirkung von Insulin herabsetzen kann und damit die Diabetesentstehung fördert ist jedoch noch weitestgehend ungeklärt. Folgende Mechanismen sind Bestandteil fortwährender Diskussionen:

  1. Bei Adipositas ist in der Regel der Insulinspiegel und die Konzentration an freien Fettsäuren erhöht. Die sogenannte Randle-Theorie besagt, dass eine erhöhte Konzentration freier Fettsäuren direkt mit der Glukoseverwertung interferiert (Randle PJ, 1963). Dabei besteht eine inverse Beziehung zwischen der Glukoseoxidation in der Muskulatur und den freien Fettsäuren. Das wichtigste Organ für die Glukoseaufnahme und –oxidation ist die Muskulatur, wobei auch Fettsäuren von den Muskelzellen oxidiert werden können. Auf Kosten der Glukoseverbrennung werden bei einem erhöhten Angebot an Triglyceriden bzw. freien Fettsäuren diese von den Muskelzellen vermehrt zur Energiegewinnung genutzt.
    Bei Adipositas ist die Lipolyse gesteigert, wodurch vermehrt freie Fettsäuren entstehen, die in der Leber die Insulinextraktion hemmen (Wiesenthal SR, 1999). Dieser Mechanismus spielt eine Rolle bei der peripheren Hyperinsulinämie, die bei Adipositas auftritt. Intraabdominelle Fettzellen reagieren besonders sensitiv auf lipolytische Stimulation, die z.B. durch Katecholamine hervorgerufen wird. Deshalb ist eine Vermehrung des viszeralen Fettdepots mit erhöhten Konzentrationen freier Fettsäuren verknüpft und dadurch mit Störungen des Glukosemetabolismus verbunden. Ferner fällt aufgrund der gesteigerten Lipolyse vermehrt Glycerin an, bilden die Fettzellen vermehrt Laktat und setzen es frei, sodass es zu einem Anstieg der Glukoneogenese kommt, was zusätzlich zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz führt (Randle PJ, 1994) (Boden G, 1997).
  2. In Tierversuchen konnte bei adipösen Mäusen ein erhöhtes Auftreten des Tumornekrosefaktors- α, TNF-α, nachgewiesen werden, der in Modellversuchen eine Insulinresistenz verursachen kann (Hube F, 1999). Nach Gabe eines neutralisierenden TNF-Rezeptorproteins verbesserte sich deren Insulinresistenz (Peraldi P, 1997), weshalb vermutet wird, dass TNF-α ein wichtiger Vermittler der adipositasassoziierten Insulinresistenz sei. Bei fettleibigen Menschen konnte im Fettgewebe ebenfalls eine erhöhte Produktion dieses Faktors nachgewiesen werden. Adipöse Menschen weisen 2,5 mal mehr TNF-α im Fettgewebe auf, als schlanke Personen (Hotamisligil GS, 1997). Überdies ist die Expression des Zytokins im Fettgewebe deutlich mit dem Grad der Hyperinsulinämie korreliert. Nach einer Gewichtsreduktion konnten Sigal und Warram feststellen, dass die Expression des TNF-α zurückgegangen und die Insulinsensitivität gesteigert war (Sigal RJ, 1996). Untersuchungen an humanen Fettzellen in vitro haben gezeigt, dass TNF-α die insulinstimulierte Glukoseaufnahme hemmt, die Expression von GLUT-4 und der Lipoproteinlipase unterdrückt, die Lipolyse indirekt stimuliert (Hauner H, 1995) und zu einer Entdifferenzierung von Fettzellen führt. Außerdem hemmt es in menschlichen Adipozyten die insulinstimulierte Tyrosinphosphorylierung von IRS-1 und supprimiert die Aktivität der Phosphoinositol-3-Kinase, die für den durch Insulin stimulierten Glukosetransport essentiell ist (Liu LS, 1998).
  3. Leptin ist ein in den Fettzellen produziertes Protein, das bei Adipositas überexprimiert wird. Es wird vermutet, dass eine Hyperleptinämie bei der Pathogenese des Typ-2-Diabetes mellitus bei Fettleibigen eine Rolle spiele. Womöglich stört Leptin die Insulinkaskade (Caro JF, 1996). Außerdem scheint eine Hyperinsulinämie, eine Hyperleptinämie hervorzurufen, da Insulin in vitro ein Promotor der Leptinproduktion ist (Wabitsch M, 1996). Wauters et al konnten bei Typ-2 Diabetikern auch in vivo eine Korrelation zwischen Leptin, der Insulinsekretion und dem Grad der Insulinresistenz feststellen (Wauters M, 2003). Genaueres über die interagierenden Mechanismen ist allerdings nicht bekannt
  4. Stumvoll ist der Ansicht, dass sich die Theorie um den Einfluss von Leptin nicht bestätigt hat, im Gegensatz dazu favorisiert er einen neueren Ansatz (Stumvoll M, 2001). Kürzlich ist ein neues Protein, Resistin, entdeckt worden, was Adipositas und Diabetes direkt miteinander zu verknüpfen scheint. Am Tiermodell konnte gesteigerte Resistin-mRNA bei Adipositas gefunden werden. Nach intravenöser Administration von Resistin kam es bei Mäusen zu einer Glukoseintoleranz und zu Insulinresistenz. Neutralisierende Antikörper gegen Resistin führten zu einer Senkung der Resistenz und Hyperglykämie bei Typ-2 diabetischen Mäusen mit durch Nahrung erzeugter Fettleibigkeit (Steppan CM, 2001). Eine neue Klasse von Antidiabetika, die Thiazolidinedione, können die Insulinsensitivität verbessern, indem sie als hoch-affiner Ligand eines besonders häufig in den Fettzellen vorkommenden Rezeptors (PPAR-γ, peroxisome proliferator activated receptor-γ) agieren (Henry RR, 1997). Diese Antidiabetika führen zu einer Downregulation des Resistins, was eine Verknüpfung von Diabetes und Adipositas suggeriert und möglicherweise den Wirkmechanismus des Medikaments erklärt (Steppan CM, 2001).

3.2.3 Syndrom X

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Unter Syndrom X oder Insulinresistenzsyndrom, „Deadly Quartet“ und kardiovaskuläres dysmetabolisches Syndrom versteht man eine Zusammenfassung von metabolischen Abnormitäten in einem Syndrom, die alle mit kardiovaskulären Krankheiten einhergehen. Die Diagnose des Syndroms erfordert mindestens zwei der ersten drei Kriterien (Fagan TC, 1998):

1. Dyslipidämie

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2. Insulinresistenz

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3. Adipositas

4. Hoher Blutdruck

▼ 38 

Erhöhte Nüchterninsulinwerte, als Indikator für Insulinresistenz, stehen in signifikantem Zusammenhang mit der Inzidenz von verringertem HDL-Cholesterol, erhöhten Triglyzeridkonzentrationen und der Inzidenz von Typ-2-Diabetes. Haffner et al stellten in einer 8 Jahre dauernden Langzeitstudie fest, dass die Ausgangsinsulinkonzentration bei den Personen, die später multiple metabolische Unregelmäßigkeiten aufwiesen, höher war, als bei denen der Kontrollgruppe (Haffner SM, 1992).

In seiner Gesamtheit birgt das metabolische Syndrom, als Akkumulation der oben angeführten Einzelbefunde, das höchste individuelle Risiko für die schwerwiegenden Folgen der Atherosklerose. Dies wird an der erhöhten Inzidenz von koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall und peripherer arterieller Verschlusskrankheit deutlich (Starke AAR, 2000). Patienten mit diesem Syndrom entwickeln mit einer zweifach gesteigerten Wahrscheinlichkeit kardiovaskuläre Krankheiten und sind viermal so gefährdet, an Typ-2-Diabetes zu erkranken, als Personen ohne dieses Syndrom (Meigs JB, 2002).

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Von dem metabolischen Syndrom sind ca. 24% der erwachsenen US- Bevölkerung zwischen 20 und ≥ 70 Jahren betroffen. Besonders bei älteren Menschen und Amerikanern mexikanischer Abstammung tritt es gehäuft auf (Ford ES, 2002).

Genetische Anormalitäten, fetale Fehlernährung und viszerale Adipositas scheinen eine wichtige pathophysiologische Rolle bei der Entwicklung der Insulinresistenz und des metabolischen Syndroms zu spielen (Lebovitz HE, 2001). Jedoch geht man davon aus, dass bei der Entwicklung des Syndroms und seiner stetig wachsenden Prävalenz die tägliche Kalorienzufuhr und inadäquate physische Aktivität die Hauptursache sind (Ford ES, 2002).

Auf einer Konferenz der “American Association of Clinical Endocrinologists” (AACE) über das Insulinresistenzsyndrom im August 2002, wurde auf die Vielschichtigkeit des Syndroms und sein Zusammenspiel mit anderen Faktoren hingewiesen (Bloomgarden ZT, 2003). Seine Entstehung ist multifaktoriell bedingt, und es schließt auch diejenigen Patienten mit ein, die nicht adipös sind oder keinen Diabetes aufweisen, jedoch unter dem gleichen Risiko stehen, kardiovaskuläre Schäden zu entwickeln (Ruderman N, 1998). So geht man von verschiedenen Phänotypen aus (Ferrannini E, 2002), was nach einer individuellen Betreuung und Therapie jedes einzelnen Patienten verlangt.

3.3  Pubertät 

3.3.1  Allgemeine Veränderungen während der Pubertät

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Die Zeit der Pubertät ist charakterisiert durch ein schnelles Wachstum, das mit einer Verdoppelung der Körpermasse und mit einem Körperwachstum von durchschnittlich 20 cm bei Mädchen und 23 cm bei Jungen einhergeht (Dunger DB, 1995). Normales Wachstum während der Pubertät resultiert aus einer erhöhten Sekretion des Wachstumshormons und des IGF-I, eines Somatomedins. Die erhöhte Sekretion des Wachstumshormons wird über Veränderungen der Geschlechtshormone, die direkt auf den Hypothalamus wirken, vermittelt (Clark PA, 1996) (Kerrigan JR, 1992). Mauras et al vermuten, dass die Erhöhung des Wachstumshormons ein sekundärer Effekt der Sexualhormone sei, die entweder die Ansprechbarkeit der Somatotropine auf GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone), die Menge an freigesetztem GnRH oder den inhibitorischen Tonus des Somatostatins beeinflussen (Mauras N, 1987). Während dieser Zeit verändern sich außerdem der Lebensstil und die Ernährung der Kinder bzw. Jugendlichen. Die Energieaufnahme wird gesteigert, was den Bedarf an Kalorien für das schnelle Wachstum widerspiegelt. Bei inadäquater Ernährung (z.B. Anorexia nervosa) oder bei gestörten, endokrinen, den Glukosehaushalt regulierenden, Veränderungen, kann es zu einem geschwächten Wachstum oder einer verspäteten Pubertätsentwicklung kommen (Dunger DB, 1995). Die Pubertät ist in verschiedene Entwicklungsstadien nach Tanner (1-5) gegliedert. Die Einteilung bzw. Zuordnung der Stadien orientiert sich an der Brustentwicklung und der Pubersbehaarung des heranwachsenden Mädchens.

3.3.2 Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels

3.3.2.1  Glukosetoleranz

Benassi et al untersuchten weibliche Jugendliche im Alter zwischen 13 und 16 im Vergleich zu jungen Frauen zwischen 21 und 30 Jahren bezüglich der Glukosehomöostase. Sie führten einen intravenösen Glukosetoleranztest durch und konnten feststellen, dass zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied bei den basalen Glukosewerten oder der Glukosetoleranz bestand. Allerdings waren die Plasmakonzentrationen von Insulin und C-Peptiden bei der pubertierenden Gruppe im Vergleich zu der Gruppe der Frauen erhöht (Benassi L, 1991). Während der Pubertät kommt es also nicht zu einer Erhöhung der Glukosetoleranz, trotz veränderter Werte des Insulins. Dies lässt sich wieder durch die von Bergmann dargestellte hyperbolische Beziehung zwischen der Insulinsekretion und der Insulinsensitivität erklären, die dazu führt, dass die Glukosetoleranz konstant gehalten werden kann (Bergmann RN, 1989). Rosenbloom und Kollegen führten bei präpubertären und pubertären Kindern einen oralen Glukosetoleranztest durch und konnten, ähnlich dem Ergebnis von Benassi, zwischen den Gruppen keinen Unterschied bei der Glukosekonzentration erkennen (Rosenbloom AL, 1975). Die basale Glukoseproduktion wird also in der Pubertät nicht verändert (Amiel S, 1991) (Hindmarsh P, 1988). Vielmehr können gesunde Teenager die pubertätsassoziierten Defekte des Glukosemetabolismus durch eine Erhöhung der Insulinsekretion ausgleichen (Caprio S, 1989) (Smith CP, 1988) (Rosenbloom AL, 1975). Obwohl die Insulinsensitivität bei Mädchen während der Pubertät stärker herabgesetzt wird als bei Jungen (Travers SH, 2002) und sie noch dazu eine höhere Insulinresistenz aufweisen (Hoffman RP, 2000) (Moran A, 1999) (Moran A, 2002), zeigen sich in den Plasmaglukosewerten keine Geschlechtsunterschiede zwischen Jungen und Mädchen, was durch die bei Mädchen höhere Nüchterninsulinkonzentration begründet wird. Hoffmann und Mitarbeiter konnten außerdem zeigen, dass der geschlechtsspezifische Unterschied in der Insulinsensitivität auf die peripheren Insulinwirkungen begrenzt ist und keine Differenz bei der hepatischen Insulinresistenz besteht (Hoffman RP, 2000), die Gründe dafür bleiben jedoch unklar.

Bei der Entstehung von Typ-2-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen scheint die Pubertät eine entscheidende Rolle zu spielen. Während dieser Zeit nimmt die Insulinresistenz zu und die Insulinsensitivität ab, was zu einer Hyperinsulinämie führt (Arslanian SA, 1994). Das Stadium der Insulinresistenz beginnt bei Tanner 2 und endet bei Tanner 5 (Moran A, 1999). Bei Vorhandensein einer normalen β-Zellfunktion im Pankreas wird die pubertätsassoziierte Insulinresistenz durch eine vermehrte Insulinsekretion kompensiert (Jones CNO, 1997). Bei Individuen, die eine genetische Prädisposition für Insulinresistenz, vermischt mit umweltbedingten Risiken wie Adipositas, aufweisen, führt die Erhöhung der Resistenz während der Pubertät möglicherweise zu einem Kippen des Gleichgewichts. Aus einem Stadium kompensierter Hyperinsulinämie mit normaler Glukosetoleranz wird durch die zusätzliche Belastung eine Glukoseintoleranz hervorgerufen, die auch bis nach der Pubertät andauern kann (American Diabetes Association, 2000). Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass bei den meisten Kindern, die einen Typ-2-Diabetes entwickeln, dieser in der Mitte der Pubertät auftritt, d.h. zwischen 12 und 16 Jahren, wobei das Durchschnittsalter bei 13,5 liegt (Dabelea D, 1999). Bei dickeren Kindern beginnt die Pubertät früher (Goran MI, 2001). Nachdem Pubertas praecox möglicherweise ein Risikofaktor für kindlichen Typ-2-Diabetes ist, sollte das Pankreas nicht in der Lage sein, die temporäre Herabsetzung der Insulinsensitivität durch gesteigerte Sekretion auszugleichen, kann eine, durch einen frühen Beginn bedingte, verlängerte Pubertätszeit das Risiko, einen Typ-2-Diabetes mellitus zu entwickeln, noch zusätzlich steigern (Goran MI, 2001). Reifere Kinder neigen außerdem dazu, größer und schwerer zu sein, als weniger entwickelte Kinder. Und Kinder, die sich schnell entwickeln, haben innerhalb ihrer Geschlechtsgruppe meist einen größeren BMI als solche, deren Reifungsprozess langsamer voranschreitet (Morrison J, 1994). Auch schwarze Kinder nicht hispanischer Abstammung beginnen früher mit der Pubertät, schließen ihre Reifung allerdings im gleichen Alter ab, wie ihre US Altersgenossen anderer ethnischer Herkunft, das heißt ihre Pubertätszeit ist verlängert (Sun SS, 2002). Möglicherweise ist dies ein Grund dafür, dass die Angehörigen dieser ethnischen Gruppe, verstärkt durch ihre, im Vergleich zu Altersgenossen anderer Zugehörigkeit, größere Störung der Glukosehomöostase, unter höherem Risiko stehen, schon in jungen Jahren einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln.

▼ 41 

Warum in der Pubertät im Gegensatz zur Kindheit und zum Erwachsenenalter höhere Insulinkonzentrationen benötigt werden, ist noch immer nicht geklärt. Mehrere mögliche Faktoren, die den Kohlenhydratstoffwechsel beeinflussen, werden in Betracht gezogen:

Erhöhung der Wachstumshormonkonzentration

In der peripubertären Phase der menschlichen Entwicklung wird das Wachstumshormon, GH (growth hormone), vermehrt ausgeschüttet (Zadik Z, 1985) (Toublanc JE, 1997). Man nimmt an, dass eine Erhöhung der Wachstumshormonkonzentration die wahrscheinlichste Ursache für die Insulinresistenz während der Pubertät ist (American Diabetes Association, 2000), da beides parallel zueinander und vorübergehend auftritt. In vielen Studien konnte ein Einfluss des Wachstumshormons auf den Glukosehaushalt bewiesen werden (Bratusch-Marrain PR, 1982) (Bloch CA, 1987) (Rizza RA, 1982) (Trimble ER, 1980) (Pal BR, 1992). Sowohl Hormontherapie mit Somatotropin (Saenger P, 2000) (Seminara S, 1998), als auch eine endogen erhöhte Konzentrationen an GH können zu Insulinresistenz und Glukoseintoleranz führen, wie Galbraith et al schon 1960 bei Patienten mit Akromegalie erkennen konnten (Galbraith HJ, 1960). An Wachstumshormon mangelnde Kinder hingegen zeigen eine erhöhte Insulinsensitivität (Merimee TJ, 1967). Eine englische Studiengruppe untersuchte den Einfluss des Wachstumshormons auf die Insulinkonzentration an 40 Kindern und konnte einen deutlichen Zusammenhang erkennen zwischen der Nüchterninsulinkonzentration, der Insulinantwort auf orale Glukosebelastung und dem Level von GH. Der bei 16 Mädchen beobachtete Anstieg der Somatotropinkonzentration im Serum war mit einem zwei- bis dreifachen Anstieg der Nüchterninsulinwerte verbunden. Bei weiteren 13 Kindern, bei denen ein 24-Stunden-Profil des Wachstumshormons aufgezeichnet wurde, wurden die höchsten Insulinkonzentrationen bei denen entdeckt, die die höchsten STH-Werte aufwiesen (Hindmarsh P, 1988). In einer Studie von Bratusch-Marrain, Smith und DeFronzo konnte gezeigt werden, dass auch bei kurzzeitiger Steigerung der STH-Konzentration über 2-12 Stunden eine Störung der Insulinwirkung folgte. Hierbei zeigte sich die Insulinresistenz hauptsächlich in den peripheren Geweben. Die endogene Insulinsekretion nach Glukosebelastung war nicht gesteigert, doch konnte eine leichte Herabsetzung der hemmenden Wirkung des Insulins auf die Glukoseproduktion gefunden werden (Bratusch-Marrain PR, 1982). Eine leichte Erhöhung der basalen hepatischen Glukoseproduktion konnte auch bei Akromegalie-Patienten mit normaler Glukosetoleranz beobachtet werden (Karlander S, 1986).

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Nicht nur das Wachstumshormon wird in der Pubertät vermehrt ausgeschüttet, sondern auch das Somatomedin, der Insulin ähnliche Wachstumsfaktor-I (IGF-I), wird vermehrt sezerniert. Seine Konzentration steigt, wie die von Insulin, zu Beginn der Pubertät an, um dann am Ende wieder auf den präpubertären Level abzufallen (Savage MO, 1992). Obwohl man annimmt, dass IGF-I primär unter der Kontrolle des Wachstumshormons steht (Davidson MB, 1987), scheint Insulin während der Adoleszenz selbst eine wichtige regulatorische Rolle im Bindungssystem des IGF zu spielen (LeRoith D, 1997). Die basale Insulinkonzentration hat eine negative Korrelation mit IGFBP-1 (insulin-like growth factor-binding protein) (Travers SH, 1998), wobei IGFBP-1 selber negativ mit dem freien IGF-I korreliert. Die Insulinresistenz induziert während der Pubertät eine kompensatorische Hyperinsulinämie, wodurch das frei zirkulierende IGFBP-1 suprimiert wird, was dann zu einer Erhöhung des biologisch aktiven, freien IGF-I führt und damit das Wachstum fördert (Caprio S, 1999). Moran et al untersuchten den Zusammenhang zwischen Insulinresistenz und den erhöhten IGF-I Levels in einer Kohortenstudie an 342 Kindern bzw. Jugendlichen (153 Mädchen und 189 Jungen) (Moran A, 2002). Die Mädchen hatten im Vergleich zu den Jungen eine höhere Insulinresistenz, die sich nur zum Teil durch einen höheren Körperfettanteil begründen ließ (Moran A, 1999), wobei kein geschlechtlicher Unterschied bezüglich des BMI bestand. IGF-I korrelierte bei Mädchen, im Gegensatz zu Jungen, signifikant mit der Nüchterninsulinkonzentration. Hierbei zeigte sich die stärkste Assoziation zwischen IGF-I und den Insulinwerten bei Mädchen mit geringem Anteil an Körperfett. Die Assoziation wurde umso kleiner, je größer der Körperfettanteil wurde. Die Autoren vermuten, dass die Nüchterninsulinwerte möglicherweise parallel zur Gewichtszunahme steigen, bis ein maximaler Einfluss des Nüchterninsulins auf die IGF-I Konzentration, d.h. ein Plateauwert, erreicht wird und dadurch einen weniger starken Effekt mit zunehmendem Fettanteil vorspiegeln. Warum es bei Mädchen und Jungen zu unterschiedlichen Ergebnissen kam, konnte nicht erfasst werden, doch eventuell ist das ungleiche hormonelle Milieu dafür verantwortlich. Diese Meinung wird auch von Guercio et al vertreten, die die ovarialen Östrogene für die Geschlechtsunterschiede verantwortlich machen (Guercio G, 2003). Moran und ihre Mitarbeiter fassen abschließend zusammen, dass, nachdem die IGF-I Level parallel zur Insulinresistenz zu- und abnehmen, die Wachstumshormon/IGF-I Achse großen Einfluss auf das Bestehen der Insulinresistenz während der Pubertät zu nehmen scheint (Moran A, 2002).

Ho et al konnten eine positive Korrelation zwischen der Östradiolkonzentration im Plasma und der Wachstumshormonkonzentration feststellen (Ho KY, 1987).Östradiol erhöht also die Wachstumshormonkonzentration, die dann ihrerseits die hepatische Produktion von IGF-I stimuliert. In bezug auf die Differenzierungs- und Replikationsvorgänge der humanen Granulosazellen haben das Wachstumshormon (GH) und IGF-I synergistische Funktionen (Ovesen P, 1998). Ob Insulin die Steroidogenese im Ovar in vivo stimuliert, konnte bisher nicht eindeutig belegt werden. Allerdings bleibt diese Vermutung bestehen, da in vitro-Versuche eine vermehrte, insulinstimulierte Produktion der Granulosa- und Thekazellen von Androgenen, Östrogenen und Progesteron nachweisen konnten (Poretsky L, 1987) (Barbieri RL, 1983) (Willis D, 1996) (Bergh C, 1993), die über den Insulinrezeptor vermittelt zu sein scheint (Willis D, 1995). Insulinrezeptoren sind weit verstreut im menschlichen Ovar, sie befinden sich in sämtlichen Geweben, einschließlich Granulosa, Theka und Stroma (Poretsky L, 1987) (Poretsky L, 1984) (Poretsky L, 1985) (El-Roeiy A, 1993) (El-Roeiy A, 1994) (Hernandez ER, 1992). Die ovarialen Insulinrezeptoren haben sowohl die gleiche heterodimere Struktur, als auch die Tyrosinkinaseaktivität (Poretsky L, 1985) wie in anderen Organen und sind eng verwandt mit den Typ 1 IGF-Rezeptoren (LeRoith D, 1995). Welche genaue Rolle die IGF im Ovar spielen konnte noch nicht gezeigt werden. In vitro nehmen sie Einfluss auf die Steroidogenese und stimulieren die DNA-Synthese sowohl in der Granulosa, als auch in den Thekazellen (Bergh C, 1993) (Erickson GF, 1990) (Erickson GF, 1991) (Kamada S, 1992) (Di Blasio AM, 1994). Im Ovar scheint IGF-II prädominant gegenüber IGF-I zu sein (Zhou J, 1993) (El-Roeiy A, 1993). Davoren et al konnten an Granulosazellen von Ratten feststellen, dass IGF-I zu IGF-II zu Insulin in einem Wirkungsverhältnis von 1:8:36 stehen, d.h. IGF-I hat eine sehr viel größere Wirkpotenz als Insulin (Davoren JB, 1986). Wie sich dies im Detail auswirkt ist noch immer unklar, IGF-I scheint einen größeren Einfluss während der Pubertät auszuüben, IGF-II hat seine maximale Wirkung während der Fetalentwicklung (Hofmann E, 1999).

Erhöhung der Plasmakonzentration von Geschlechtshormonen

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Es wird häufig beschrieben, dass die pubertären Abweichungen im Kohlenhydratstoffwechsel wahrscheinlich nicht auf den Veränderungen der Geschlechtshormone beruhen. Die Hormonkonzentrationen wachsen sehr schnell an und bleiben dann erhöht, wohingegen sich die Insulinsensitivität nur temporär verändert, jedoch am Ende der Pubertät wieder den Ausgangswert erreicht (American Diabetes Association, 2000).

Traves et al verglichen Jungen und Mädchen im Tanner-Stadium 2 mit anderen im Tanner-Stadium 3. Die Auswirkung des Tanner-Stadiums auf die Insulinsensitivität war nur bei Mädchen signifikant, wobei weder Östradiol noch Testosteron mit der Sensitivität korrelierten (Travers SH, 1995). Allerdings wurden in dieser Studie keine weiteren Hormone auf ihren Einfluss untersucht, und es blieb unerforscht, ob es nicht schon vor dem Tanner-Stadium 2 signifikante Veränderungen gab, die Einfluss hätten nehmen können. Auch in einer Studie mit weiblichen Rhesus-Affen, die über einen längeren Zeitraum mit Androgenen und/oder Östrogenen behandelt wurden konnten Billiar und Kollegen keine Veränderung entdecken, die mit der Glukosetoleranz assoziiert waren (Billiar RB, 1987).

Ein weiterer möglicher Kandidat für die Beeinflussung der Insulinresistenz während der Pubertät ist das Dehydroepiandrosteron (DHEA), ein adrenales Steroidhormon, das in dieser Zeit vermehrt ausgeschüttet wird (Svec F, 1992). Wie auch schon in einer früheren Studie (Belgorosky A, 1988), konnten Guercio et al bei den von ihnen untersuchten Mädchen (n=61) verschiedener Entwicklungsstadien, eine Vermehrung des DHEA-Sulfat-Levels, sowohl während der Entwicklung von Präpubertät zu einem frühen Pubertätsstadium, als auch während es gesamten Reifungsprozesses nachweisen (Guercio G, 2003). Sie fanden außerdem eine signifikante negative Korrelation zwischen den DHEAS-Levels im Serum und dem Glukose/Insulin-Verhältnis während der gesamten Pubertät und eine positive Korrelation zwischen DHEAS-Levels und Serum IGF-I in der präpubertalen Periode. In einer vorangehenden Studie hatten sie bei Jungen keine signifikante Korrelation zwischen DHEAS und dem Glukose/ Insulin- Verhältnis entdecken können, was ein weiterer Indikator für die geschlechtlichen Unterschiede während dieser Entwicklungszeit ist (Guercio G, 2002).

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Veränderung des Körpergewichtes und des Körperfettanteils

Bloch et al konnten in ihrer Studie an gesunden, schlanken präpubertären und pubertären Kindern eine Erhöhung des Body-Mass-Indizes feststellen (Bloch CA, 1987). Da Adipositas, also ein erhöhter BMI, auf Postrezeptor- und Rezeptorebene zu einer Insulinresistenz führen kann (Koltermann OG, 1980), wird vermutet, dass auch bei Schlanken eine rapide Erhöhung des Körperfettanteils während des pubertären Wachstums zu Veränderungen der Glukosehomöostase führe (Travers SH, 1995) (Hoffman RP, 2000) (Johnson MS, 2001). Gegen die Theorie des Zusammenhangs zwischen Körperfett oder –gewicht und Glukosehaushalt spricht, dass die Veränderungen der Insulinwirksamkeit vorübergehend sind, bei Tanner 2 beginnen und am Ende der Pubertät wieder den vorausgehenden Werten entsprechen (Potau N, 1997), und nicht, wie das Körperfett, schon vor und während der Pubertät kontinuierlich steigen (Moran A, 1999).

Damit die weibliche Pubertät eintreten kann, wird ein bestimmter Level an Körpermasse, bzw. Körperfett benötigt (Frisch RE, 1970) (Frisch RE, 1980). Bei weiblichen Ratten verhindert eine kontrollierte Nahrungsrestriktion, die das Gewicht der präpubertären Tiere bei 45% ihres erwarteten Körpergewichtes hält, den Pubertätseintritt. Wird diesen Tieren später wieder uneingeschränkter Zugang zu Nahrung gegeben, beginnt die LH-Ausschüttung und die Pubertät tritt sofort ein (Hamilton GD, 1986) (Bronson FH, 1986). Garcia-Mayor et al untersuchten aufgrund dieser Tatsache den Einfluss des Hormons Leptin, das direkt mit dem Körperfett korreliert und die Nahrungsaufnahme und den Energieverbrauch zu regulieren scheint (Pelleymounter MA, 1995), auf die Pubertät. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass sich die Konzentration von Leptin, sowohl bei Jungen als auch bei Mädchen, noch vor den Geschlechtshormonen erhöht. Weiterhin stellten sie fest, dass die Leptinkonzentration der Jungen immer niedriger ist, obwohl sie auch bis zu dem Alter von 10 Jahren kontinuierlich mit dem Körperfett steigt, dann aber mit der Zunahme von Testosteron wieder sinkt. Ihre Vermutung, Leptin diene unter anderem als Auslöser für die Pubertät (Garcia-Mayor RV, 1997), wird auch von anderen Autoren vertreten (Mantzoros CS, 1997). So folgte auf die Gabe von Leptin in einem Versuch an normalen Mäusen, laut Chehab und Kollegen, der Beginn ihrer Reproduktionsfunktion und der Reifung ihres Reproduktionssystems neun Tage früher als bei der Kontrollgruppe (Chehab FF, 1997). Weitere humane und animale in vivo Studien bestätigten, dass die Reproduktionsfähigkeit durch Leptin ausgelöst werden kann (Matkovic V, 1997) (Cheung CC, 1997).

▼ 45 

Die im vorangehenden Kapitel [siehe Kapitel 2.2.4] beschriebene Theorie von Randle besagt, dass eine erhöhte Lipolyse und eine gesteigerte Konzentration an freien Fettsäuren mit der Glukose um eine Verabreitung in der Muskulatur konkurriert und dort auf Kosten der Glukoseoxidation metabolisiert wird (Randle PJ, 1963). Arslanian und Kollegen erstellten die Hypothese, dass das Wachstumshormon während der Pubertät möglicherweise zu vermehrter Lipolyse und demzufolge zu vermehrter Oxidation freier Fettsäuren in der Muskulatur führe (Arslanian SA, 1994), was dann laut Randle zu einer verminderten Glukoseaufnahme und einer erhöhten Insulinresistenz führen könne. In dieser Querschnittsstudie wurden präpubertäre Kinder, Pubertierende und junge Erwachsene untersucht und gegenübergestellt. Im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen, war sowohl die Lipolyse, als auch die Lipidoxidation bei den pubertären Subjekten gesteigert und wies eine positive Korrelation mit den IGF-I Levels auf. Zum anderen war die hemmende Insulinwirkung betreffend der Fettoxidation herabgesetzt, wobei die, die Lipolyse hemmende, Insulinwirkung sich bei allen drei Gruppen nicht unterschied. Zum dritten war die stimulierende Wirkung des Insulins auf die oxidative und nicht-oxidative Glukoseverwertung während der Pubertät erniedrigt. Besonders die Korrelation der IGF-I Level mit den Lipidoxidationsraten scheint die anfängliche Hypothese zu bestätigen. Außerdem war die Rate der Glukoseoxidation, die mittels des hyperglykämischen Clamp-Verfahrens erfasst wurde, bei der pubertierenden Gruppe im Vergleich zu den Erwachsenen stark vermindert (56% versus 131%), was wiederum auf den möglichen Einfluss der Randle-Theorie auf die pubertäre Insulinresistenz hindeutet (Arslanian SA, 1994).

3.3.2.2 Insulinsekretion

Ergebnisse aus Querschnittsstudien weisen darauf hin, dass sich die Nüchterninsulinkonzentration zwischen dem 10. und 20. Lebensjahr erhöht und später wieder zu Werten zurückkehrt, die vergleichbar sind mit der präpubertären Ausgangskonzentration oder den Insulinwerten junger Erwachsener (Grant DB, 1967) (Smith CP, 1989). Dabei korrelieren diese Veränderungen nicht unbedingt mit dem Alter, sondern vielmehr mit den Pubertätsstadien nach Tanner (Smith CP, 1989) (Smith CP, 1988) (Lorini R, 1996). Die Sekretionssteigerung beginnt in Stadium 2 und kehrt nach der Pubertät wieder zu ihrer Ausgangsrate zurück (Potau N, 1997). Die Veränderungen innerhalb der zwei Geschlechter sind sehr ähnlich. Die Nüchterninsulinwerte liegen zwischen 4.0- 5.7mU/l in der Präpubertät und 11.0- 14.6mU/l in der Pubertät. Maximalwerte der Nüchterninsulinkonzentration treten ungefähr in Tanner-Stadium 3 und 4 auf, wobei Mädchen insgesamt höhere Werte aufweisen. Möglicherweise kommen die höheren Konzentrationen bei den Mädchen durch die starke Korrelation von Nüchterninsulinkonzentration und Insulinsensitivität mit der Wachstumsgeschwindigkeit zustande. Ihre höheren Level könnten durch die, im Vergleich zu den Jungen, frühere Reifung und den früheren pubertären Wachstumsschub erklärt werden (Hindmarsh P, 1988).

Während der Pubertät kommt es zu einer progressiven Erhöhung der Insulinantwort der ersten Phase, die im Tannerstadium 4 und 5 ihr Maximum erreicht, wie eine italienische Studie an gesunden Kindern und Jugendlichen zeigen konnte (Lorini R, 1996), wobei es scheint, dass ethnische Differenzen bestehen. Svec et al konnten in der Bogalusa Heart Study sowohl bei der Insulinsekretion, als auch bei der Insulinsensitivität, gemessen an dem Verhältnis von Glukose zu Insulin, einen Unterschied zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen ausmachen. Gesunde schwarze Jugendliche hatten im Vergleich zu weißen eine deutlich höhere Insulinantwort, ganz besonders die schwarzen Mädchen und, 30 Minuten nach der Glukosebelastung, ein höheres Insulin/Glukose-Verhältnis, d.h. eine verminderte Insulinsensitivität (Svec F, 1992). Jiang und Kollegen untersuchten in der gleichen Studie 1157 Jugendliche (11-18 Jahre) der Gemeinde von Bogalusa, Louisiana, (65% weiße, 35% schwarze Bewohner), bezüglich ihrer Insulin- und C-Peptidwerte im Nüchternplasma. Sie vermuten, dass die erhöhten Insulinlevels bei schwarzen Jugendlichen, besonders bei den Mädchen, hervorgerufen würden durch eine verminderte hepatische Insulinclearance, verdeutlicht durch das geringere C-Peptid/Insulin-Verhältnis, jedoch nicht durch eine Hypersekretion von Insulin (Jiang X, 1996). Die schon im vorherigen Kapitel angesprochenen ethnischen Differenzen des Glukosehaushaltes werden allerdings nicht erst in der Pubertät hervorgerufen, sondern bestehen schon in der Kindheit, wie Arslanian und Mitarbeiter feststellen konnten. So haben präpubertäre schwarze Kinder, im Vergleich zu weißen, höhere Nüchterninsulinkonzentrationen. Allerdings konnte bei diesen Kindern während des hyperglykämischen Clamp-Verfahrens kein ethnischer Unterschied zwischen der Insulinsekretion und der -sensitivität ausgemacht werden, der nach der Adjustierung auf das physische Fitnesslevel noch signifikant war (Arslanian SA, 1997).

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3.3.2.3 Insulinwirksamkeit

Während der Pubertät wird die Insulinsensitivität um 30% herabgesetzt. Hierbei besteht eine inverse Korrelation zwischen der Insulinsensitivität und der Insulinantwort auf Glukosebelastung. Bloch et al konnten in ihrer Querschnittsstudie außerdem zeigen, dass eine Herabsetzung der Insulinsensitivität bei Jugendlichen mit einer Erhöhung der IGF-I Level und der Dehydroepiandrostendion-Sulfat (DHEAS)-Konzentration einhergeht (Bloch CA, 1987).

Goran und Gower führten an insgesamt 60 kaukasischen und afro-amerikanischen Kindern eine Longitudinalstudie über 2 ± 0,6 Jahre durch (Goran MI, 2001). Sie untersuchten die Auswirkungen und Veränderungen der Pubertät bezüglich verschiedener Parameter. Bei Kindern, die während dieses Zeitraums von Tanner-Stadium 1 ins Tanner-Stadium 3 oder 4 wechselten, konnten sie eine Herabsetzung der Insulinsensitivität um 32% feststellen. Die Zunahme der AIR war verhältnismäßig gering. Nach der hyperbolischen Beziehung, die den Zusammenhang zwischen Insulinsensitivität und Insulinsekretion darstellt (Bergmann RN, 1989), hätte die sekretorische Insulinantwort um 50% steigen müssen, um die Abnahme der Insulinsensitivität auszugleichen, jedoch stieg sie nur um 30%, was auch im Vergleich zu den bisherigen Querschnittsstudien ein niedriger Wert war (Caprio S, 1989). Die Studie konnte zwar eine Steigerung der zirkulierenden IGF-I Konzentration während der Pubertät ausmachen, allerdings korrelierte diese, im Gegensatz zu anderen (Bloch CA, 1987) (Amiel S, 1986), nicht direkt mit dem Abfall der Insulinsensitivität. Goran et al konnten demnach nicht, wie erwünscht, weitere Aussagen über den genauen Einfluss der Wachstumsfaktoren auf die Veränderungen des Glukosehaushaltes machen. Auch in dieser Longitudinalstudie konnte, wie aufgrund der Ergebnisse aus Querschnittsstudien vermutet, keine Korrelation zwischen der Insulinsensitivität und den Konzentrationsänderungen der zirkulierenden Geschlechtshormone gefunden werden (Goran MI, 2001).

▼ 47 

Eine vorübergehende Erhöhung der Insulinresistenz gehört also zu den normalen Erscheinungen der Pubertät (Moran A, 1999) (Travers SH, 1995) (Amiel S, 1986) (Caprio S, 1989). Die Insulinsensitivität mag in der Pubertät herabgesetzt sein, doch die Pubertierenden reagieren bezüglich der hemmenden Effekte des Insulins auf die zirkulierenden freien Fettsäuren und β-Hydroxybutyrate genauso sensitiv wie präpubertäre Kinder. Die Konzentration der freien Fettsäuren und der β-Hydroxybutyrate zeigt eine negative Korrelation mit den Nüchterninsulinwerten und einen progressiven Rückgang mit fortschreitender Pubertät (Edge JA, 1993). Amiel et al untersuchten präpubertäre und pubertäre Kinder und zeigten, dass weder die hepatische Glukoseproduktion noch eine Herabsetzung der Substrate als Insulinantwort durch die Pubertät beeinflusst werden. Während des hyperglykämischen Clamp-Verfahrens zeigten die pubertierenden Kinder allerdings gesteigerte Insulinantworten und daraufhin einen deutlicheren Abfall der Aminosäuren. Die Gruppe um Amiel vermutet, dass sich die Insulinresistenz auf den peripheren Glukosestoffwechsel beschränke. Demnach könne eine selektive Insulinresistenz, die zu kompensatorischer Hyperinsulinämie führt, dazu dienen, die Wirkung des Insulins auf den Aminosäurenmetabolismus zu erweitern und somit den Proteinanabolismus während dieser Periode des schnellen Wachstums zu erleichtern (Amiel S, 1991). Auch Caprio et al gehen davon aus, dass die temporäre Insulinresistenz zwar den Glukosestoffwechsel beeinflussen kann, jedoch nicht ausreicht, um sich nachteilig auf den insulinstimulierten Proteinmetabolismus auszuwirken (Caprio S, 1994), sondern im Gegenteil die anabolischen Wirkungen erweitert (Caprio S, 1999).

3.4  Menstruation

3.4.1  Auswirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel

Während des weiblichen Menstruationszyklus kommt es zu deutlichen Veränderungen der Geschlechtshormone. Die Frage, ob es bei der Menstruation zu Abweichungen der Glukosehomöostase kommt, konnte bislang noch nicht eindeutig geklärt werden. Die positiven sowie negativen Ergebnisse von verschiedenen Studien bezüglich Glukosetoleranz oder Insulinwirkung während der Follikular- und Lutealphase lassen keine abschließende Aussage zu (Godsland IF, 1996). Ein Grund für die unterschiedlichen Ergebnisse fast aller Studien hinsichtlich der Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels während des weiblichen Menstruationszyklus kann eventuell durch die meist geringe Anzahl der Studienobjekte erklärt werden, die außerdem größtenteils nicht in bezug auf Ernährung, physische Aktivität, Gewicht und familiäres Auftreten von Typ-2-Diabetes mellitus kontrolliert wurden. Ferner sind viele Tests mit einem OGTT durchgeführt worden, der sich schlecht reproduzieren lässt (Peppler U, 1978) (McDonald GW, 1965), was zu der Variabilität der Untersuchungsergebnisse geführt haben könnte.

Bei Typ-1 Diabetikerinnen konnte in mehrere Studien eine Verschlechterung der glykämischen Kontrolle, gemessen an HbA1c, während der lutealen Phase aufgezeigt werden (Widom B, 1992) (Moberg E, 1995) (Moore P, 1981). Andere berichteten außerdem noch von einer höheren Inzidenz diabetischer Ketoazidose in dieser Phase (Walsh CH, 1977). Der Grund für den bei vielen Typ-1 Diabetikerinnen erhöhten Insulinbedarf während der Menstruation ist nicht geklärt. Moberg et al konnten zwar kleinere Veränderungen der Insulinsensitivität während des Menstruationszyklus nicht ausschließen, doch vermuten sie, dass die oben genannte Verschlechterung der metabolischen Kontrolle, von der viele Typ-1 Diabetikerinnen berichten, weitestgehend anderen Mechanismen zuzuordnen sei (Moberg E, 1995). Möglicherweise sind Veränderung des Appetits und dementsprechende Änderungen des Essverhaltens während und kurz vor der Menstruation teilweise für die Abweichungen des Glukose- und Insulinbedarfs verantwortlich zu machen (Cawood EH, 1993). Widom und Kollegen fanden keine signifikanten Differenzen der Insulinsensitivität bei 9 von den insgesamt 16 Patientinnen, die sie untersuchten, bei einer Untergruppe von 7 Frauen konnten sie eine Senkung der Insulinsensitivität beobachten. Bei diesen Frauen war kurz zuvor, in der lutealen Phase, eine Hyperglykämie aufgetreten. Dabei war hier eine Verschlechterung der Glukoseaufnahme mit einer höheren Ausschüttung von Östradiol zwischen Follikular- und Lutealphase assoziiert. Eine Erklärung für diese Assoziation wurde allerdings noch nicht gefunden (Widom B, 1992).

▼ 48 

Es gibt ungefähr eine gleiche Menge an Studien, die bei gesunden Frauen von einer Verschlechterung der Glukosetoleranz oder der Insulinwirkung während der Lutealphase berichtet und solchen, die keine Unterschiede während des Zyklus entdecken konnten. Eine frühe Studie von 1968 konnte anhand eines oralen Glukosetoleranztests (OGTT) eine Herabsetzung der Glukosetoleranz während der prämenstrualen bzw. Lutealphase feststellen (Jarrett RJ, 1968). McDonald et al vermuten, dass eine veränderte Rate bei der Magenentleerung, die aufgrund von Fluktuationen der endogenen Sexualsteroid- Konzentrationen entsteht, dafür verantwortlich sein könnte (McDonald I, 1970). Auch Valdes und Elkind-Hirsch, die die Insulinsensitivität und Glukosewirksamkeit während drei Phasen des Zyklus maßen, konnten eine Veränderung der Homöostase erkennen. Sie bestätigten die follikulare, mittzyklische und luteale Phase durch Messung der Progesteron- und Östradiol- Konzentration und verglichen die Insulinsensitivität dieser Phasen nach der Modellanalyse von Glukose und Insulin nach intravenöser Glukosebelastung (minimal model approach). Sie stellten bei den acht untersuchten Frauen ein progressives Abnehmen der Insulinsensitivität zwischen der Follikular- und der Lutealphase fest. Besonders deutlich wurde dieser Zusammenhang nach der Zyklusmitte, was auf einen prädominanten Effekt des Progesterons schließen lässt. Die mittlere Insulinsensitivität (x 10-4/min x μU/ml) nahm von 6.20 ± 0.91 in der Follikularphase stufenweise ab. So betrug sie in der Zyklusmitte 4.95 ± 0.73 und in der Lutealphase nur noch 3.20 ± 0.25 (Valdes CT, 1991). Eine mexikanische Gruppe untersuchte 12 gesunde, schlanke Frauen, ohne familiären Typ-2-Diabetes, nach der gleichen Methode und konnte das oben genannte Ergebnis bestätigen. Die Werte der Insulinsensitivität waren während der Follikularphase höher und sanken in der Lutealphase, wobei auch die Autoren dieser Studie keine Veränderungen der Glukosewirksamkeit ausmachen konnten (Escalante Pulido JM, 1999). Nach einem IVGTT konnte bei schwarz-afrikanischen Frauen in der Lutealphase, im Vergleich zu anderen nigerianischen Frauen in der Follikularphase und im Vergleich zu Männern, eine vermehrte Insulinantwort auf Glukosebelastung und demnach eine relative Verminderung der Insulinsensitivität, festgestellt werden (Ezenwaka EC, 1993).

Einige Wissenschaftler untersuchten die Zahl und Anordnung von Insulinrezeptoren auf verschiedenen Zellen. Sollte die Anzahl der Insulinrezeptoren auf den zirkulierenden Zellen wirklich das Verhalten der Hauptzielgewebe von Insulin reflektieren, dann wäre ihre Reduktion eine mögliche Erklärung für die Veränderungen der Glukosetoleranz (Bertoli A, 1980). In einigen Studien konnte eine signifikante Reduktion der Insulinrezeptorkonzentration der Monozyten und der Erythrozyten während des späten Abschnitts des Menstruationszyklus gefunden werden (De Pirro R, 1978) (Bertoli A, 1980) (Moore P, 1981), was mit der Abnahme der Insulinsensitivität in der Lutealphase übereinstimmt. Auch Adipozyten gehören physiologisch zum Zielgewebe des Insulins. Marsden und Kollegen konnten bei Fettzellen eine Verminderung der Insulinrezeptoren in der Lutealphase nachweisen (Marsden PJ, 1996). Hingegen konnten Pedersen et al bei Adipozyten weder eine herabgesetzte Rezeptorbindung, noch Veränderungen des basalen und insulinstimulierten Glukosetransportes, der Glukoseoxidation und der Lipogenese während der verschiedenen Zyklusphasen feststellen (Pedersen O, 1982). Aufgrund der widersprüchlichen Ergebnisse von Pedersen und Marsden bezüglich der Rezeptorkonzentration der Adipozyten kann die oben genannte Vermutung nicht belegt werden.

Viele Studien haben keine Unterschiede zwischen den Werten der Follikular- und Lutealphase nach einem oralen Glukosetoleranztest feststellen können (Spellacy WN, 1967) (Goldman JA, 1970) (Cudworth AG, 1975) (Bonara E, 1987). Bonara et al konnten in dem, an 110 gesunden Frauen (n=55 Follikularphase, n=55 Lutealphase), durchgeführten oralen Glukosetoleranztest keinen Unterschied zwischen Plasmaglukose, Insulin- und C-Peptidkonzentrationen der beiden Gruppen, weder nüchtern noch postprandial, feststellen (Bonara E, 1987). Auch die Studien von Yki-Järvinen, Toth und Diamond, die mit dem euglykämischen, hyperinsulinämischen Clamp-Verfahren durchgeführt wurden, um die Insulinsensitivität zu messen, konnten keinen Unterschied zwischen der follikulären und lutealen Phase des Zyklus aufdecken (Yki-Järvinen H, 1984) (Toth E, 1987) (Diamond MP, 1993). Diamond et al, die in einer früheren Studie ein hyperglykämisches, hyperinsulinämisches Clamp-Protokoll benutzten, konnten deutliche Unterschiede zwischen den einzelnen Phasen entdecken (Diamond MP, 1989). Hierbei war die Glukoseaufnahme während der lutealen Phase herabgesetzt und auch das Verhältnis von Glukoseaufnahme zu Insulinantwort war erniedrigt. Die Reduktion der Glukoseaufnahme korrelierte positiv mit der Erhöhung der Progesteronkonzentration, jedoch nicht mit Östradiol, Prolaktin, LH oder FSH. Diese Ergebnisse sind denen von Kalkhoff et al ähnlich, bei denen schon die 5 bis 6tägige Gabe von Progesteron zu einer Störung der Glukosehomöostase führte (Kalkhoff RK, 1970). Die Untersuchungsmethode scheint also auf das jeweilige Ergebnis Einfluss zu nehmen, was zu weiterer Unsicherheit über die tatsächlichen physiologischen Vorgänge führt.

3.4.2 Menstruation und Typ-2-Diabetes mellitus

▼ 49 

Cooper et al untersuchten den Zusammenhang zwischen der Menstruation und dem Risiko, Typ-2-Diabetes zu entwickeln, in einer prospektiven Studie an 688 weißen Frauen, die während der Jahre ihrer Reproduktionsfähigkeit ein „Menstruationstagebuch“ führten. Sie kalkulierten Summenmaße für Zykluslänge, -variabilität und Blutungsdauer für die Altersgruppen ≤22, 23-27, 28-32 und 33-73 Jahren (Cooper GS, 2000). Es gibt kaum Beweise für einen Zusammenhang zwischen dem Alter zum Zeitpunkt der Menarche und dem Risiko für Altersdiabetes. Außerdem besteht keine Assoziation mit der durchschnittlichen Zyklusdauer, der Anzahl von Zyklen mit einer Dauer von über 42 Tagen oder der Zyklusvariabilität. Längere Blutungsdauer in den mittleren und späten Jahren war leicht mit einem erhöhten Risiko, an Diabetes zu erkranken, assoziiert. Das relative Risiko (abgeglichen auf Alter, BMI und physische Aktivität) lag bei 1.4 (95% Konfidenzintervall 1.0- 1.8) pro Tag Zunahme der Blutungsdauer im Alter zwischen 28 und 32 Jahren. Die Zahl der Frauen, die einen Diabetes entwickelten, war gering und die Definition, die auf Eigenaussagen beruhte, wurde nicht durch einen medizinischen Bericht belegt. Auch Solomon et al untersuchten den Zusammenhang zwischen Menstruation und dem Typ-2-Diabetesrisiko anhand einer prospektiven Studie. Die Nurses´ Health Study II schloss 101073 Frauen ohne Diabetes ein, die zu Beginn der Studie (1989), über ihr Menstruationsverhalten im Alter zwischen 18 und 22 Jahren berichteten. Die Inzidenz von Typ-2-Diabetes wurde bis 1997 verfolgt und zwischen den Gruppen (5 Kategorien verschiedener Zyklusdauern: ≤ 21, 21-25, 26-31, 32-39 und ≥40 Tagen oder aufgrund von starker Irregularität unbestimmbar) verglichen. In dieser großen Kohorte war Oligomenorrhoe im Alter von 18 bis 22 Jahren ein signifikanter Voraussagewert für eine spätere Entwicklung von Typ-2-Diabetes. Dieses Ergebnis war nicht allein erklärbar durch die damit assoziierte Adipositas oder andere interagierende Variablen, denn sowohl Frauen mit einem BMI über 30 kg/m2, als auch Frauen mit einem niedrigeren Body-Mass-Index wiesen Oligomenorrhoe auf (Solomon CG, 2001). Solomon und Mitarbeiter konnten eine signifikante Steigerung des Diabetesrisikos bei Frauen feststellen, die von irregulären Zyklen berichteten. Diese Assoziation ist dabei unabhängig von der jeweiligen Dauer der Zyklen. Das Risiko war nämlich auch bei Frauen höher, die eine Zykluslänge von unter 21 Tagen angaben, wobei die Gruppe sehr klein war und diese Beobachtung keine statistische Signifikanz erreichte.

Es ist möglich, dass die Assoziation von irregulären Zyklen und Typ-2-Diabetes mellitus in Zusammenhang steht mit dem polyzystischen Ovarsyndrom. Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom weisen oftmals Anovulation und Hyperandrogenismus auf, doch auch Oligomenorrhoe in Abwesenheit von Androgenüberschuss scheint häufig mit PCOS assoziiert zu sein (Chang RJ, 1999). Das polyzytische Ovarsyndrom selbst geht mit einem erhöhten Risiko, an einem Typ-2-Diabetes zu erkranken, einher (American Diabetes Assoziation, 2003). Es wird also nicht klar, ob die Zyklusdauer ursprünglich für das erhöhte Diabetesrisiko verantwortlich ist oder ob das Vorhandensein des PCOS, das zu Menstruationsstörungen führen kann, die Ursache ist. Im Gegensatz zu der letztgenannten Studie, konnten Cooper und Kollegen kein erhöhtes Diabetesrisiko bei längerer Dauer oder Unregelmäßigkeit der Zyklen aufzeigen (Cooper GS, 2000).

Bei Pima-Indianern scheinen irreguläre Zyklen und Diabetes die gleichen Risikofaktoren zu haben, hauptsächlich Hyperinsulinämie, Adipositas und zentrale Fettdistribution (Hartz AJ, 1979) (Dunaif A, 1979) (Weiss DJ, 1994). In einer Studie von Roumain und Kollegen konnte festgestellt werden, dass die Prävalenz von Typ-2-Diabetes bei Frauen mit irregulärer Menstruation (definiert als ≥3 Monate zwischen den Menses) höher war im Vergleich zu Frauen, die einen regelmäßigen Zyklus aufwiesen (Roumain J, 1998). Die Querschnittstudie umfasste 695 nicht schwangere Pima-Indianerinnen zwischen 18 und 44 Jahren, von denen alle außer 80 adipös waren und die anhand eines Fragebogens und eines oralen Blutglukosetests untersucht wurden. Die am wenigsten fettleibige Gruppe (BMI <30 kg/m2) mit vorangegangenen Menstruationsstörungen zeigte den deutlichsten Zusammenhang. Verglichen mit Frauen, die regulär menstruierten, hatten Diabetikerinnen ein höheres Taille/Oberschenkel-Verhältnis, was daran gelegen haben könnte, dass sie eine höhere zentrale bzw. viszerale Adipositas aufwiesen. Viszerale Fettleibigkeit ist auch bei Pima-Indianern mit einem hohen Risiko, einen Typ-2-Diabetes mellitus zu entwickeln, verknüpft (Warne DK, 1995). Die Beziehung zwischen Menstruationsstörung und Typ-2-Diabetes war nach dem Einschluss des Taille/Oberschenkel-Verhältnisses in die multivariate Analyse nicht mehr signifikant. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Zyklusunregelmäßigkeiten sich nicht direkt auf den Kohlenhydratstoffwechsel auswirken, sondern indirekt über ihre Assoziation mit der Körperfettverteilung, in diesem Falle der viszeralen Adipositas (Warne DK, 1995). Im Gegensatz dazu konnten Gautier et al bei Pima-Indianern keine Assoziation zwischen dem viszeralen Körperfett und der Insulinwirkung oder der Insulinsekretion feststellen, wie sie bei ähnlich adipösen Kaukasiern auftritt (Gautier J-F, 1999).

3.5  Kontrazeptiva

3.5.1  Wirkungen der Kontrazeptiva auf den Insulin- und Glukosestoffwechsel

3.5.1.1  Gestagenpräparate

▼ 50 

Die Kontrazeptiva, deren einziger Wirkstoff ein Gestagen ist, haben im Gegensatz zu Kombinationspräparaten eine geringere Sicherheit, was die Verhütung betrifft. Der Pearl-Index (= Zahl der ungewollten Schwangerschaften x 12 x 100 pro Zahl der beobachteten Zyklen) liegt bei der Minipille zwischen 0,5 und 3 und bei den Depotgestagenen bei 0,3. Die Hauptwirkung dieser Kontrazeptiva liegt in der Veränderung des Zervixschleims, wodurch Sperma am Eindringen in die Gebärmutter gehindert wird. Ferner wird die Nidation einer Eizelle durch Umgestaltung des Endometriums verhindert.

Die sogenannte Minipille besteht aus niedrig dosierten synthetischen Gestagenen und muss jeden Tag ohne Unterbrechung zur gleichen Zeit eingenommen werden, denn die zervikale Impermeabilität ist schon 22 Stunden nach der Aufnahme vermindert und verschwindet 24 Stunden danach bereits ganz. Im Gegensatz zu den Kombinationspräparaten ist der Level der zirkulierenden Gestagene ca. 75% niedriger. Die Einnahme der Minipille kann zu schlechter Zykluskontrolle, Zwischen- oder Durchbruchblutungen, und zur Entwicklung von ovarialen, follikulären Zysten führen (Speroff L, 1996). Die Minipille scheint keinen Einfluss auf die Lipidlevels, den Kohlenhydratstoffwechsel oder die Blutgerinnung zu nehmen und nach ihrer Absetzung wird die Fertilität sofort wiederhergestellt. Depotgestagene haben den gleichen Wirkmechanismus wie die Minipille, doch sind sie sehr viel einfacher zu handhaben, da sie alle 3 Monate i.m. gespritzt werden. Gestagenkontrazeptiva sind vor allem bei Kontraindikation für Östrogenpräparate (Laktation, kardiovaskuläre Risiken gegenüber Östrogenen, Thrombose, Hypertension) indiziert.

Es gibt drei verschiedene Arten von Gestagenen, die als Inhaltsstoffe der oralen Kontrazeptiva Verwendung finden. Die pregnanen, gonanen und estranen Gestagene. Zu den therapeutisch genutzten Gestagenen der ersten Gruppe, den Progesteron-Derivaten, gehören Medroxyprogesteronacetat (MPA), Chlormadinonacetat (CMA), Megestrolacetat und Dydrogesteron. Medroxyprogesteronacetat wird als intramuskuläres Depot (meist 150mg alle 3 Monate) verabreicht und scheint im allgemeinen eine Verschlechterung der Glukosetoleranz, eine Hyperinsulinämie oder beides hervorzurufen. Weder die Studien über Megestrolacetat, noch die Untersuchungen mit Chlormadinonacetat zeigen einen Trend bezüglich der Glukosestoffwechselveränderungen. Megestrol scheint allgemein einen sehr geringen Effekt zu haben, wohingegen über Chlormadinon kaum eine Aussage möglich ist, da zu wenig Information vorhanden ist (Godsland IF, 1996). Die gonanen (13-Ethylgonane) Gestagene gehören zu den Nortestosteron-Derivaten. Levonorgestrel ist das einzige gonane Gestagen, das eingehender bezüglich seiner Wirkung auf den Glukosemetabolismus untersucht wurde. Genau wie Progesteron (Kalkhoff RK, 1970) (Schreibman PH, 1968) und Medroxyprogesteronacetat (Spellacy WN, 1972) (Vermeulen A, 1974) (Fahmy K, 1991), scheint Levonorgestrel eine Verschlechterung des Glukosemetabolismus oder der Insulinwirkung zu induzieren. Diese Veränderung ist im Allgemeinen mit einer Verschlechterung der Glukosetoleranz verbunden, was auf einen glukogenen Effekt oder eine Unterdrückung der kompensatorischen Insulinantwort schließen lässt (Godsland IF, 1996). Dorflinger wertet in einem Review verschiedene Studien bezüglich ihrer metabolischen Wirkungen aus und kommt zu dem Schluss, dass die implantierbaren, Levonorgestrel enthaltenden Kontrazeptiva zwar geringe metabolische Veränderungen nach sich ziehen, doch diese klinisch kein Gewicht haben (Dorflinger LJ, 2002). Über andere Progestagene dieser Gruppe lässt sich kaum eine Aussage treffen, da sie, wie z.B. Desogestrel, Gestoden oder Norgestimat, nicht direkt hinsichtlich ihrer Wirkungen auf den Glukosestoffwechsel untersucht wurden. Negative Effekte werden allerdings nicht vermutet. Kivelä und Kollegen verglichen in einer Studie die Wirkungen von Desogestrel (75µg/Tag) und Levonorgestrel (30µg/Tag) hinsichtlich des Kohlenhydratstoffwechsels. Die randomisierte finnische Doppelblindstudie, an der 84 Frauen teilnahmen, zeigte bei beiden Präparaten einen geringen signifikanten, aber klinisch irrelevanten Effekt auf den Metabolismus. Allerdings war in der Levonorgestrel-Gruppe (n=36), im Vergleich zu der Desogestrel-Gruppe (n=40), eine Neigung zu höheren Glukose- und Insulinwerten zu beobachten, was auf die Induktion einer höheren Insulinresistenz durch dieses Präparat hindeutet (Kivelä A, 2001). Estrane (13-Methylgonane) Gestagene, auch sie sind Nortestosteron-Derivate, wie Ethynidioldiacetat und Norethisterondiacetat, scheinen wenig Wirkung auf die Glukose- oder Insulinlevels zu zeigen.

▼ 51 

In der folgenden Tabelle sind Studien von Gestagenpräparaten hinsichtlich ihrer Wirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel zusammengefasst. Hierbei ist zu beachten, dass die Veränderungen zwar signifikant sein mögen, doch dass sie kaum klinische Bedeutung erlangen. (Dorflinger LJ, 2002) (Gaspard UJ, 1987).

Tabelle 5-1 verschiedene Gestagene und ihre Auswirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel

Autor,

Jahr,

Getestete

Zusammensetzung

Anzahl der Frauen

Durchführung

Wirkungen auf den Glukosestoffwechsel

(Spellacy WN, 1972)

150 mg

Medroxyprogesteronacetat

als Depot q 3 Monate

37

OGTT

0 und 12 Monate

↑ Insulinsekretion

↑ Glukosetoleranz

(Vermeulen A, 1974)

150 mg

Medroxyprogesteronacetat

als Depot q 3 Monate

20

OGTT

0,4 und 7 Monate

↑ Insulinsekretion

↑ Nüchternglukose

(Tuttle S, 1974)

400 mg

Medroxyprogesteronacetat

als Depot q 6 Monate

11

OGTT

durchschn. Dauer 15.4 Monate

↑ Insulinsekretion vs Kontrolle

(Tankeyoon M, 1976)

150 mg

Medroxyprogesteronacetat

als Depot q 3 Monate

13 (9 Monate)

15 (12 Monate)

IVGTT

0, 1, 9 bzw.12 Monate

↑ Insulinantwort

↑Glukoseelimination

↓ Nüchternglukose (nach 12 Monaten)

(Amatayakul K, 1985)

150 mg

Medroxyprogesteronacetat

als Depot q 3 Monate

10

IVGTT

0, 1, 6, 14, 27 und 52 Wochen;

6 Monate danach

↑ Insulinsekretion

normal 6 Monate nach Absetzung

(Liew DF, 1986)

150 mg

Medroxyprogesteronacetat

als Depot q 3 Monate

32

OGTT

0 und am Ende der Studie,

durchschn. Dauer 41,7 Monate

↑ Glukosetoleranz

(Fahmy K, 1991)

150 mg

Medroxyprogesteronacetat

als Depot q 3 Monate

20

OGTT

0, 3, 6 und 12 Monate

↑ Insulinsekretion

↑ Glukose (nach 12 Monaten)

(Larsson-Cohn U, 1969)

0.5mg/Tag

Chlormadinonacetat

18

IVGTT

0, 1, 3 und 12 Monate

↑Glukoseelimination

(NS)

(Vermeulen A, 1970)

0.5mg/Tag

Chlormadinonacetat

15

IVGTT

0 und bei Ende (2-13 Monate)

↑ Insulinantwort

(Spellacy WN, 1973)

0.5mg/Tag

Megestrolacetat

42

OGTT

0 und 6 Monate

keinen Effekt

(Lithell HO, 1983)

LNG Implantat

5

IVGTT

0 und 6-13 Monate nach Absetzung

(↑ Nüchterninsulin mit unklarer Signifikanz)

(Konje JC, 1991)

(Konje JC, 1992)

Norplant (LNG Implantat)

20 (18 Monate)

13 (30 Monate

OGTT

0, 1 Monat und q 6 Monate nach Insertion

↑ Insulin (AUC): 38% bei 1 Monat, 45-52% bei 6-30 Monaten

↑ Glukose (AUC): 12% bei 1 Monat, 27% bei 6 und 39-42% bei 12-30 Monaten

(Shamma FN, 1995)

Norplant (LNG Implantat)

7

Hyperglykämische hyperinsulinämische Clamp- Technik

0 und 8 Wochen

↑ Insulinsekretion (1. Phase): 37%

↑ Insulinsekretion (2. Phase): 48%

↑ Glukose (AUC): 18%

(Koopersmith TB, 1995)

Norplant (LNG Implantat)

10

Insulintoleranztest

0 und 12 Wochen

Keine Veränderungen

(Harper MA, 1997)

Norplant (LNG Implantat)

9

IVGTT nach Bergmann Minimal Model

0 und 6 Monaten

↑ Nüchternglukose

(Biswas A, 2001)

Norplant (LNG Implantat)

36 (12 Monate)

31 (24 Monate)

OGTT

0, 6, 12 und 24 Monate

↑ Insulin (AUC): 70% bei 24 Monaten

↑ Glukose (AUC): 90% bei 24 Monaten

(Singh K, 1992)

Norplant (LNG Implantat)

100

OGTT

0,1 2, 3, 4 und 5 Jahre

Keine Veränderung

(Spellacy WN, 1972)

0.25mg/Tag

Ethynodioldiacetat

6 Monate lang

71

OGTT

0 und 6 Monate

↑ Glukosekonzentration

↑ Insulinkonzentration

(Goldman J, 1975)

0.5mg/Tag

Ethynodioldiacetat

6 Monate lang

36

IVGTT

0 und 6 Monate

Keine Veränderung

(Di Paola G, 1968)

5mg/Tag

Norethisteronacetat

Oraler Prednison Glukosetoleranztest

Keine Veränderung

(Larsson-Cohn U, 1969)

5mg/Tag

Norethisteronacetat

12 Monate lang

18

IVGTT

0,1,3 und 12 Monate

Keine Veränderung

(Board JA, 1971)

0.35mg/Tag

Norethindron

18

OGTT

0 und 12 Monate

Keine Veränderung

(Spellacy WN, 1975)

0.35mg/Tag

Norethindron

12 Monate lang

31

OGTT

0 und 12 Monate

↑ Insulinlevel

3.5.1.2 Kombinationspräparate von Östrogenen und Gestagenen

▼ 52 

Die meisten Frauen im geschlechtsreifen Alter, die eine hormonelle Verhütungsmethode wählen, werden mit oralen Kontrazeptiva behandelt. Die hormonellen Zusammensetzungen dieser Kontrazeptiva variieren sehr stark. In den USA nehmen die meisten Frauen, 23.9%, triphasische Kontrazeptiva ein, die niedrig dosiertes Ethinylestradiol (0.035mg) und Norethindron (0.5, 0.75, 1mg) enthalten. Die zweitgrößte Gruppe, 20.7%, nimmt monophasische Präparate ein, 0.035mg Ethinylestradiol und 1mg Norethindron (Troisi RJ, 2000).

Kombinationspräparate, die am häufigsten benutzten hormonalen Kontrazeptiva (von ca. 70% der hormonell verhütenden Frauen angewendet), verhindern eine Schwangerschaft bei korrekter Einnahme hauptsächlich durch Unterdrückung der Ovulation. Diese Hemmung geschieht multifaktoriell. Auf der hypothalamischen Ebene wird die GnRH-Freisetzung herabgesetzt und auf hypophysärer Ebene werden LH und FSH vermindert sezerniert. Zusätzlich verdicken Gestagene den Zervikalschleim, so dass Sperma nicht in den Uterus eindringen kann und sorgen für eine Nidationshemmung im Endometrium. Durch den verfrühten Gestageneinfluss wird die Proliferation des Endometriums nachhaltig gestört, sodass es zu einer unvollständigen Transformation kommt und das Endometrium somit für die Implantation einer Blastozyste ungeeignet gemacht wird (Taubert H-D, 1995). Durch die Hemmung des FSH (Follitropin, Follikelstimulierendes Hormon) wird die Selektion und das Entstehen eines dominanten Follikels verhindert. Außerdem minimieren die zugeführten Östrogene und Gestagene die Blutungsmenge durch Stabilisierung des Endometriums, sodass eine irreguläre Gewebeabstoßung abgewehrt wird (Sherif K, 1999). Aufgrund von Tierversuchen wird ferner angenommen, dass die Motilität und das biologische Milieu im Eileiter durch die Kombinationspräparate so verändert werden, dass der Eitransport erschwert ist.

In der Muskulatur und im Fettgewebe sorgen Gestagene für einen kontrainsulinergen Effekt, indem sie die Insulinresistenz erhöhen. Doch in der Leber scheinen sie, durch Unterstützung der Glykogenspeicherung, einen insulinähnlichen Effekt zu haben. Die Östrogene hingegen, wirken der peripheren Progesteronwirkung entgegen und erhöhen die Insulinsensitivität im Muskel und im Fettgewebe. Bei den kombinierten oralen Kontrazeptiva scheint die Gesamtwirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel von dem molaren Konzentrationsverhältnis zwischen Östrogenen und Gestagenen abzuhängen (Kalkhoff RK, 1982). Bei den Kombinationspräparaten geht man davon aus, dass die östrogene Komponente die kontrazeptive Wirkung des Gestagens potenziert (wahrscheinlich durch Erhöhung der intrazellulären Gestagenrezeptoren), sodass eine sehr geringe Dosis ausreicht, um die kontrazeptive Wirksamkeit der kombinierten Präparate zu erhalten (Speroff L, 1996).

▼ 53 

Die Wirkungen der kombinierten Östrogen-Gestagen-Kontrazeptiva bezüglich des Kohlenhydratstoffwechsels sind schwer zu vergleichen. Es gibt viele verschiedene Steroide, eine große Zahl an Kombinationsmöglichkeiten und noch dazu eine große Variabilität bei der Dosis der einzelnen Inhaltsstoffe.

In den frühen 60er Jahren wurde die sogenannte Anti-Baby-Pille der Mehrheit der Frauen zugänglich gemacht und schon kurze Zeit später gab es die ersten Berichte über ihre negativen Effekte auf den Glukosehaushalt (Waine H, 1963). Erhöhte Glukose- und Insulinlevels, höheres Auftreten von gestörter Glukosetoleranz und Nebenwirkungen bezüglich der Lipide und der Blutdruckwerte wurden immer wieder bei den hoch dosierten oralen Kontrazeptiva gefunden (Gaspard UJ, 1990) (Harvengt C, 1992) (Wynn V, 1969) (Weir RJ, 1974). Fast alle frühen Studien berichten von einer Verschlechterung der Glukosetoleranz bei Benutzerinnen oraler Kontrazeptiva (Gershberg H, 1964) (Spellacy WN, 1973) (Wynn V, 1979), sodass es, wie oben bereits erwähnt, im Laufe der Jahre zu einer Veränderung der Präparate, bzw. der verwendeten Dosierung gekommen ist (Wynn V, 1982). Die neue Generation der niedrig dosierten oralen Kontrazeptiva scheint verschiedene Grade von Glukoseintoleranz, Insulinresistenz und veränderter Insulinclearance zu verursachen, die normalerweise den Diabeteskriterien nicht entsprechen.

Es gibt wenig große epidemiologische Studien über orale Kontrazeptiva und ihre Auswirkungen auf den Glukosemetabolismus. Die bisher durchgeführten Studien zeigen, wenn überhaupt, eine geringe Assoziation mit einer Risikoerhöhung bezüglich des Entstehens von Typ-2-Diabetes (Hannaford PC, 1989) (Rimm EB, 1992) (Chasen-Taber L, 1997) (Duffy TJ, 1984). Die Rate eines unter der Pille diagnostizierten Diabetes mellitus beträgt 0.32 pro 1000 Frauenjahre (relatives Risiko RR: 0.80, 95% CI 0.49, 1.23) und liegt damit im Bereich der Rate der Frauen, die keine oder andere kontrazeptive Methoden anwenden (RR: 0.82, 95% CI 0.59, 1.13) (Hannaford PC, 1989). Hannaford und Kay konnten in dieser Studie, die 23000 Frauen in England einschloss, auch keinerlei Hinweise darauf finden, dass eine längere Zeit der Einnahme oraler Kontrazeptiva (>10 Jahren) das Diabetesrisiko steigert. Rimm et al konnten in der Nurses´ Health Study I, einer großen amerikanischen Kohortenstudie, keine Assoziation zwischen vorangegangener oder derzeitiger Benutzung oraler Kontrazeptiva und dem Risiko, eine Störung des Glukosehaushaltes zu entwickeln, feststellen. Frauen, die in der Vergangenheit Kontrazeptiva genutzt hatten, wiesen, im Vergleich zu Frauen, die noch nie hormonell verhütet hatten, eine marginale Erhöhung des Typ-2-Diabetesrisikos auf. Das Risiko war hierbei nicht mit einer längeren Benutzungsdauer oder einem kürzeren Zeitraum zur letzten Einnahme assoziiert. Die Autoren vermuten, dass die leichte Risikoerhöhung, die nur bei Frauen signifikant war, die schon vor mehr als 5 Jahren die Einnahme abbrachen, wahrscheinlich noch von der damals (Studienbeginn 1976) weit verbreiteten Einnahme von hoch dosierten Östrogenpräparaten herruhe. Das relative Risiko (RR) von Frauen, die noch nie Kontrazeptiva eingenommen hatten, bildete mit 1.0 den Referenzwert. Nach Adjustierung auf Risikofaktoren wie Gewicht und Alter, betrug das RR eines Diabetes bei ehemaligen Benutzerinnen 1.11 (95% CI 1.01, 1.23). Bei derzeitigen Benutzerinnen erreichte es keine Signifikanz und betrug 0.77 (95% CI 0.41, 1.46) (Rimm EB, 1992). Chasen-Taber et al konnten in der prospektiven, 1989 begonnenen Nurses´ Health Study II, in der die Beziehung der modernen niedrig dosierten oralen Kontrazeptiva zur Diabetesinzidenz untersucht wurde, keinen Risikoanstieg feststellen (Chasen-Taber L, 1997). Auch die Dauer der Einnahme hatte weder bei derzeitigen noch bei ehemaligen Benutzerinnen einen Einfluss auf die Beziehung zwischen Typ-2-Diabetes und oralen Kontrazeptiva. Die Autoren merken jedoch an, dass die Krankenschwestern, die sie in dieser vier Jahre dauernden Studie untersuchten, verhältnismäßig jung waren (25-42 Jahre), was generell ein risikominimierender Faktor für die Entstehung von Typ-2-Diabetes sei. Außerdem könne die Einnahme oraler Kontrazeptiva bei anderen ethnischen Gruppen, die untersuchten Frauen waren vorwiegend weiß, die von vornherein ein höheres Risiko aufweisen, möglicherweise andere Auswirkungen haben, sodass dann eventuell eine stärkere Assoziation bestehe. Tatsächlich erhöht die Einnahme oraler Kontrazeptiva die Typ-2-Diabetesinzidenz nicht und die Entwicklung einer gestörten Glukosetoleranz ist selten (The Writing group for the 3rd European Conference on Sex Steroids and Cardiovascular Diseases, 2003).

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Die Veränderungen des Blutzuckers und der Insulinlevel, obwohl statistisch signifikant, sind also üblicherweise im Bereich des Normalen, weshalb die meisten Schwankungen keine klinische Bedeutung erreichen (Gaspard UJ, 1987). Die Verschlechterungen der Glukosetoleranz werden meist als statistisch signifikante Erhöhung des durchschnittlichen Plasmaglukoselevels oder der Glukoseantwort (AUC, area under the curve) beim Glukosetoleranztest gemessen. Im Gegensatz dazu sind die Nüchternplasmaglukoselevels bei den Frauen, die kombinierte, Östrogen dominierte, Kontrazeptiva einnehmen, zum Teil niedriger, was wahrscheinlich durch den Östrogen induzierten Glukagonantagonsimus hervorgerufen wird (Mandour T, 1977). In der prospektiven, 10 Jahre dauernden CARDIA Studie, in der 1940 Afro-Amerikanerinnen und weiße Frauen (zu Beginn der Studie, 1985, 18-30 Jahre alt) nach der Einnahme oraler Kontrazeptiva und Veränderungen des Glukosehaushaltes befragt bzw. untersucht wurden, konnte eine Assoziation zwischen den Faktoren festgestellt werden. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass bei den Frauen die derzeitige Anwendung oraler Kontrazeptiva (nach der Adjustierung auf andere Risikofaktoren) mit signifikant niedrigeren Glukoselevels assoziiert ist und möglicherweise mit einem geringeren Auftreten von Diabetes (Kim C, 2002). Dieses Resultat bleibt allerdings zu wiederholen, da die Mehrzahl der epidemiologischen Studien zu einem anderen, meist gegenteiligen, Ergebnis kam. Wahrscheinlich lassen sich die abweichenden Ergebnisse von Kim et al durch den Versuchsaufbau erklären. So untersuchten sie vielmehr den Zusammenhang zwischen der Einnahme oraler Kontrazeptiva und dem gleichzeitigen Auftreten von Diabetes, als den Zusammenhang zwischen der Einnahme der Hormone und der Inzidenz von Typ-2-Diabetes. Es ist wahrscheinlich, dass Diabetikerinnen oder Frauen mit IGT, zum gegenwärtigen Zeitpunkt des Wissensstandes, vermindert orale Kontrazeptiva verschrieben werden, und es somit in dieser Kohorten-Studie zu einer ungewollten Selektion kam.

Bei Frauen mit pathologischer bzw. gestörter Glukosetoleranz führt die Anwendung von Ovulationshemmern nicht zu einer Zunahme des Diabetes mellitus. Duffy und Ray verfolgten 593 Frauen in einer prospektiven Studie (Duffy TJ, 1984). Alle diese Frauen wiesen zu Beginn der Studie einen erhöhten (>11.1mmol/l) 1-Stunden-Glukosewert auf. Nach durchschnittlich 8.55 Jahren der Beobachtung wurde bei 54 Frauen eine gestörte Glukosetoleranz bzw. ein Diabetes diagnostiziert. Die Autoren fanden nur in einer Untergruppe der derzeitigen Nutzerinnen, im Vergleich zu Frauen, die nie oder früher einmal hormonelle Kontrazeptiva eingenommen hatten, ein signifikant erhöhtes Risiko, gestörte Glukosetoleranz oder Diabetes zu entwickeln. Allerdings konnten sie diesen Zusammenhang nur in einer Untergruppe der derzeitigen Nutzerinnen ausmachen, die sonst das geringste Diabetesrisiko aufwiesen (keine positive Familienanamnese, keine Adipositas). Alle Frauen mit Prävalenz oder Inzidenz von Diabetes oder Glukoseintoleranz während der Studie (n=118, 19.9%) einschließend, konnte keine Assoziation zwischen dem erhöhten Risiko und derzeitiger oder früherer Einnahme von oralen Kontrazeptiva festgestellt werden.

In einer amerikanischen Querschnittsstudie, dem Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1994), wurden HbA1c-Level, Nüchternglukosekonzentration, Insulin- und C-Peptidlevel zwischen drei Gruppen verglichen (Troisi RJ, 2000). Frauen, die niemals orale Kontrazeptiva benutzten (n=1070) versus ehemalige (n=2247) versus derzeitige Benutzerinnen (n=803). In dieser großen Studie konnte festgestellt werden, dass HbA1c-, Nüchternglukose-, C-Peptid- und Insulinlevels von derzeitigen Benutzerinnen oraler Kontrazeptiva, geringfügig niedriger waren als die Werte der anderen Gruppen. Nach der Adjustierung auf den BMI und das Verhältnis von Taille/Hüfte, beide Werte waren in dieser Gruppe niedriger, blieb jedoch nur der Unterschied bei der Nüchternglukosekonzentration statistisch signifikant. Diese Werte könnten, ähnlich den Ergebnissen von Kim, gewiss auch das Ergebnis eines Selektionsprozesses gewesen sein (Kim C, 2002). Denn Frauen mit glykämischen Risikoprofil, die im Laufe der Behandlung eine Hyperglykämie entwickelt hatten, haben die Einnahme oraler Kontrazeptiva möglicherweise schon vor Studienbeginn abgebrochen. Derzeitige Benutzerinnen zeigten eine geringe Prävalenz an vorangegangenem Gestationsdiabetes, gestörter Glukosetoleranz und Adipositas, was ein mögliches Indiz für die Selektierung sein könnte. Allerdings hatten Frauen, die erst kürzlich mit der Einnahme oraler Kontrazeptiva aufgehört hatten, keine veränderten Glukosewerte, die einen Abbruch dieser Verhütungsmethode aufgrund irreversibler Veränderungen des Glukosestoffwechsels vermuten ließen. Troisi et al konnten außerdem zwischen den mono- oder triphasischen Kontrazeptiva keine Unterschiede in den Auswirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel entdecken (Troisi RJ, 2000). Die meisten Frauen in dieser Studie benutzten Kombinationspräparate mit Norethindron, das, wie eine Studie von Godsland und Kollegen beweisen konnte (Godsland IF, 1992), ein niederpotentes Progestin ist und dies eventuell den Mangel einer Assoziation erklärt. In der vorangegangenen Studie, dem Second National Health and Nutrition Examination Survey, die von 1976 bis 1980 durchgeführt wurde, konnten Russel-Briefel und Kollegen bei 15.4% der Frauen, die orale Kontrazeptiva einnahmen, eine gestörte Glukosetoleranz feststellen. Im Gegensatz dazu zeigten nur 6.3% der Frauen, die keine einnahmen, eine Erhöhung der Glukosetoleranz (Russel-Briefel R, 1987). Ähnlich dazu konnte auch in der Walnut Creek Contraceptive Drug Study, einer 10 Jahre langen prospektiven Studie über die Auswirkungen der Kontrazeptiva auf die Gesundheit, bei 16% der derzeitigen Benutzerinnen eine Glukoseintoleranz festgestellt werden versus 8% bei den Frauen, die sich keiner oder einer anderen Verhütungsmethode bedienten (Perlman JA, 1985).

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Niedrig dosierte orale Kontrazeptiva mit einem verminderten Anteil an Östrogen und Progestin, sowie triphasische Kontrazeptiva, sind mit einem signifikant herabgesetzten Risiko verbunden, gestörte Glukosetoleranz zu verursachen (Russel-Briefel R, 1987), weswegen die heute üblichen Kontrazeptiva der dritten Generation kaum Effekte aufweisen. Zu den oralen Kontrazeptiva der dritten Generation gehören jene, die aus niedrig dosiertem Ethinylestradiol (<50µg) und Gestoden, Desogestrel oder Norgestimat bestehen, zu der zweiten Generation zählen niedrig dosierte Kontrazeptiva, deren gestagene Komponente meist Levonorgestrel beinhaltet (Spitzer WO, 1998).

Die Zusammensetzung des Präparats entscheidet über den resultierenden Effekt (Gossain VV, 1983), Östrogene und Gestagene beeinflussen den Glukagonspiegel gegensätzlich (Mandour T, 1977). Plasmalevel glykosilierter Proteine, wie HbA1c, sind bei Benutzerinnen oraler Kontrazeptiva, vielleicht weil die Hyperglykämie nur im nichtnüchternen Zustand auftritt, normal, weshalb die klinische Gewichtung unklar bleibt (Crook D, 1998). Die Mechanismen, die möglicherweise bei der Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz und/oder der Insulinresistenz führen, sind komplex und sollen im folgenden dargestellt werden.

Abbildung 5-1: Mögliche Mechanismen, die bei hormonaler Kontrazeption zu Veränderungen der Glukosehomöostase führen

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Tsibris und De Pirro haben die oralen Kontrazeptiva hinsichtlich ihrer Wirkung auf mono- und erythrozytäre Insulinrezeptorkonzentrationen untersucht. Beide Studiengruppen konnten zeigen, dass Zahl und Affinität der Insulinrezeptoren sich während der Therapie mit oralen Kontrazeptiva nicht von denen der Lutealphase unterscheiden, also geringer sind als in der Follikelphase des Menstruationszyklus (De Pirro R, 1981) (Tsibris J, 1980). Es wird vermutet, dass die spezifische Zellbindung während des Menstruationszyklus von der physiologischen Schwankung der Sexualsteroidkonzentrationen abhängt (Bertoli A, 1980). Diese Hypothese wird dadurch bestätigt, dass der konstant erhöhte Level der Sexualsteroide im Blut, aufgrund der Einnahme oraler Kontrazeptiva, zu einer Reduzierung der spezifischen Bindung führt. Wenn diese Rezeptorveränderungen auch in Geweben geschähen, die für die Glukoseelimination wichtig sind, dann könnte dies für die Kontrazeptiva induzierte Insulinresistenz mitverantwortlich sein. Die Veränderungen könnten allerdings auch, wie Soman vermutet, eine Konsequenz der dosis- und zeitabhängigen Insulinrezeptor-Downregulation durch eine direkte, hormoninduzierte Erhöhung der Insulinkonzentration sein (Soman V, 1980). In einer Studie von Skouby et al wurden Veränderungen der Insulinrezeptorbindung und der Glukose- und Insulinantwort auf orale Glukosebelastung bei normalen Frauen (n=7) und bei Frauen mit vorangegangenem Gestationsdiabetes (n=7) nach Behandlung mit einem niedrigdosierten, triphasischen Kombinationskontrazeptivum mit Levonorgestrel gemessen. Die Insulinrezeptorbindung der Monozyten war bei den normalen Frauen reduziert, nicht jedoch bei den Gestationsdiabetikerinnen (Skouby SO, 1986). Wobei zu bemerken ist, dass in dieser Studie bei keiner der beiden Gruppen eine Korrelation zwischen den Rezeptorbindungen der Monozyten und der Erythrozyten zu finden war und die Autoren zwar eine Herabsetzung der Rezeptorbindung bei den Monozyten fanden, jedoch keine Veränderungen anderer Parameter wie der Glukosetoleranz oder der Plasmainsulinlevels.

Das Wachstumshormon (STH) beeinflusst die Insulinwirkung in antagonistischer Weise durch Verstärkung der Glykogenolyse und Hemmung des Glukoseverbrauchs (Scherbaum WA, 2001). Während reine Gestagenpräparate (Minipille, Deptogestagene) keinen Einfluss auf die STH-Konzentration haben (Spellacy WN, 1972) (Spellacy WN, 1972), verursachen die synthetischen Östrogene (Ethinylestradiol, Mestranol), sowie die meisten hoch und niedrig dosierten Kombinationspräparate einen Anstieg des Wachstumshormons (Kuhl H, 1985) (Spellacy WN, 1970), wobei es auch Studien gibt, die keine Auswirkungen der oralen Kontrazeptiva auf die Wachstumshormonkonzentration feststellen (Srivastava M, 1975). Außerdem wird durch eine Erhöhung des Bindeproteins IGFBP-1 die Bioverfügbarkeit des Somatomedins (IGF-I) während der Einnahme oraler Kontrazeptiva herabgesetzt (Westwood M, 1999), die Wachstumsfaktoren also nicht erhöht. In dieser Studie veränderten sich allerdings bei keiner der Gruppen (Frauen mit verschiedenen oralen Kontrazeptiva versus Frauen ohne hormonale Kontrazeption versus Männer) die Plasmainsulinlevels. Möglich wäre aber, dass die erhöhten IGFBP-1 Levels durch eine Verminderung der Insulinsensitivität zustande kämen, von der während der Einnahme oraler Kontrazeptiva berichtet wird (Watanabe RN, 1994). Westwood et al vermuten, dass die Veränderungen der IGF-Achse zu den metabolischen Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels, die mit den oralen Kontrazeptiva assoziiert sind, beitragen könnten.

Von möglicher Wichtigkeit ist auch die Östrogen induzierte Erhöhung der Aktivität der Glukokortikoide. Bei Präparaten mit einem Östrogenanteil von über 50µg konnten Wynn et al einige Frauen mit Diabetes beschreiben. Sie bezeichneten diesen als „Steroid- Diabetes“, da er möglicherweise sekundär (induziert durch die Östrogenkomponente) durch die erhöhten Plasmakortisollevels hervorgerufen werde. Solche deutlichen Fälle von Hyperglykämie sind bei den niedriger dosierten Kontrazeptiva nicht zu beobachten (Wynn V, 1966) (Wynn V, 1969) (Wynn V, 1979). Doch steigt normalerweise der Level an freiem Kortisol bei Einnahme oraler Kontrazeptiva (Doar JWH, 1970) (Srivastava M, 1975). Kortikosteroide habe ihrerseits eine diabetogene Wirkung, sie fördern die Glukoneogenese in der Leber und scheinen außerdem einen Effekt auf die pankreatische Insulinsekretion auszuüben [siehe Kapitel 1.4.4].

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Laut Wynn et al trägt eine erhöhte Konzentration freier Fettsäuren möglicherweise zu den Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels während der Einnahme hormoneller Verhütungsmittel bei (Wynn V, 1966). Kissebah et al hingegen konnten keine Konzentrationsveränderungen der freien Fettsäuren feststellen, doch zeigte sich bei den untersuchten Frauen nach Einnahme kombinierter oraler Kontrazeptiva eine Erhöhung der Nüchtertriglyzeridkonzentration (Kissebah AH, 1973). Wynn und Doar konnten sogar einige Beweise für eine Unterdrückung der Lipolyse beim OGTT liefern (Wynn V, 1966), doch konnten sich diese nicht bestätigen (Wynn V, 1969)

Auch die Östrogen induzierte Steigerung des Tryptophanmetabolismus, scheint für die Hyperinsulinämie, die Verschlechterung der Glukosetoleranz oder die Insulinresistenz, die mit der Einnahme oraler Kontrazeptiva einhergehen, mitverantwortlich zu sein (Godsland IF, 1996). Die hervorgerufene Abnahme der Pyridoxinkonzentration führt im Gewebe möglicherweise zu einer Akkumulation der Xanthurensäure, die als Antagonist des Insulins wirksam werden könne (Göretzlehner G, 1979) (Spellacy WN, 1982), was dann in der gestörten Hemmung der hepatischen Glukoneogenese durch Insulin resultiere (Adams PW, 1976).

Es wird außerdem vermutet, dass eine gesteigerte intestinale Absorption der Glukose zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz bei Benutzerinnen oraler Kontrazeptiva führen kann. Singh et al konnten dies in vitro bei weiblichen Ratten feststellen (Singh R, 1985), jedoch gibt es noch keine Beweise dafür beim Menschen. Diese Theorie würde außerdem nur die Veränderungen der Glukosetoleranz während eines OGTT erklären, jedoch nicht die eines intravenösen Glukosetoleranztests.

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Die Mechanismen, die möglicherweise zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz, sowie zu einer Insulinresistenz führen, sind noch rein hypothetisch. Zum heutigen Stand der Forschung gilt noch nicht einmal als erwiesen, dass die oralen Kontrazeptiva überhaupt solche Veränderungen nach sich ziehen. Kommt es allerdings zu solchen Veränderungen, so gehen die Meinungen über die auslösenden Faktoren auseinander. Nicht alle Autoren machen allein die Östrogene für die Veränderungen des Glukosehaushaltes verantwortlich. Auch die Gestagen-Komponente scheint größere Auswirkungen zu haben. So könnte die Gestagenkomponente im Kombinationspräparat zu einer Störung der Östrogenelimination führen, die ihrerseits dann in einer Erhöhung der Östrogeneffekte auf den Kohlenhydratstoffwechsel resultiere (Godsland IF, 1996). Diamond et al gehen davon aus, dass hauptsächlich die Progestin-Komponente Einfluss auf den Glukosehaushalt nimmt, dies jedoch abhängig von Dosis und Typ (Diamond MP, 1988). In niedriger Dosierung haben die meisten Gestagene (Ethynodioldiacetat, Norethisteron, Medroxyprogesteron, Megestrolacetat) keine oder nur eine geringe Wirkung auf die Nüchternglukose, während die Insulinlevels bei längerer Behandlung ansteigen können (Fahmy K, 1991) (Godsland IF, 1990). Die tägliche Einnahme von 75µg Levenorgestrel als Monotherapie erhöht sowohl den Glukose- als auch den Insulinspiegel deutlich (Beck P, 1977) (Griffin M, 1988) (Spellacy WN, 1982). Dagegen scheint das synthetische Gestagen in Kombination mit Östrogenen keine derartige Wirkung zu zeigen. Knopp und Mitarbeiter verglichen die Wirkungen von zwei triphasischen kombinierten oralen Kontrazeptiva (EE2 + Desogestrel und EE2 + Levonorgestrel) miteinander und konnten bei keinem der beiden Präparate eine signifikante Veränderung des Glukose- und/oder Insulinlevels feststellen (Knopp RH, 2001). Die alleinige Einflussnahme der Gestagene auf den Zuckerhaushalt ist bei Kombinationspräparaten also eher unwahrscheinlich, die Mehrheit der Wissenschaftler geht von einem Zusammenspiel der gestagenen und östrogenen Hormone aus.

Die synthetischen Östrogene Ethinylestradiol und Mestranol haben auch in höheren Dosen keinen Einfluss auf die Nüchternspiegel der Glukose oder des Insulins (Spellacy WN, 1972) (Spellacy WN, 1982). Während die Abweichungen der Glukosetoleranz bei den kombinierten Kontrazeptiva weitestgehend unter dem Einfluss der östrogenen Komponente stehen, sind die Veränderungen des Plasmainsulins sowohl von den Östrogenen als auch von den Gestagenen abhängig. Die von Godsland und Crook durchgeführte multivariate Analyse konnte zeigen, dass ca. 70% der Kontrazeptiva induzierten Schwankungen der Insulinsensitivität aus der Östrogenkomponente hervorrühren, nur etwa 30% aus der Gestagenkomponente (Godsland IF, 1994). Kojima et al konnten bei einem Vergleich verschiedener Dosen von Ethinylestradiol zeigen, dass die Insulinsensitivität nach Gabe von 50µg Ethinylestradiol sehr viel stärker herabgesetzt ist als bei der Behandlung mit 20µg (Kojima T, 1993). Godsland und Kollegen untersuchten 391 Frauen im Alter zwischen 18 und 45 Jahren, von denen 296 orale Kontrazeptiva einnahmen und 95 nicht behandelt wurden (Godsland IF, 1992). Die metabolischen Auswirkungen von Kombinationspräparaten mit 30-40µg Ethinylestradiol kombiniert mit Levonorgestrel, Desogestrel oder Norethindron und Norethindron als Progestin-Monopräparat wurden anhand eines intravenösen Glukosetoleranztests untersucht. Die Kombinationspräparate führten zu einer Reduktion der Insulinsensitivität, während das Norethindron-Monopräparat die Sensitivität nicht beeinflusste. Auch andere Studien, besonders solche mit großer Fallzahl zeigen, dass kombinierte orale Kontrazeptiva zu Insulinresistenz führen können (Godsland IF, 1992) (Srivastava M, 1975) (Watanabe RN, 1994) (Skouby SO, 1987). Nachdem die Kombinationspräparate in der oben genannten Studie von Godsland sich nur in der Progestinkomponente unterschieden, aber ähnliche Mengen an Östrogen aufwiesen und das Norethindron alleine keine Resistenzentwicklung nach sich zog, vermuten die Autoren, dass das Östrogen primär für die Veränderungen verantwortlich sei. Allerdings dürfe die gestagene Komponente nicht ganz vernachlässigt werden, denn einige Progestine (besonders Desogestrel) scheinen eine Steigerung der Insulinhalbwertszeit zu verursachen und die Wirkung der östrogenen Komponente hinsichtlich verschiedener Effekte z.B. der Insulinresistenz zu modifizieren (Godsland IF, 1992).

Viele Autoren gehen davon aus, dass das Gestagen, abhängig von der Dosierung und dem Typ, die wichtigste Determinante der oralen Kontrazeptiva induzierten Hyperinsulinämie ist. Die Hyperinsulinämie ist am deutlichsten bei Levonorgestrel beinhaltenden Kontrazeptiva zu sehen, besonders wenn es als Progestogen-Monotherapie eingesetzt wird [siehe Tabelle 5-1]. Kombinierte orale Kontrazeptiva, die Norethindron oder Desogestrel enthalten zeigen sehr viel geringere Effekte (Godsland IF, 1990) (Godsland IF, 1992). In der Telecom-Studie, einer französischen Querschnittsstudie, wurden 431 oral hormonell verhütende Frauen mit 859 Frauen, die keine oralen Kontrazeptiva einnahmen, verglichen (Simon D, 1990). Auch hier konnten metabolische Veränderungen bei den Benutzerinnen festgestellte werden, hauptsächlich eine Erhöhung der Insulinresistenz-Marker (höhere 2-Stunden-Glukose, höheres Nüchternplasmainsulin) und der Triglyzeride. So hatten Frauen unter Hormontherapie eine 2h-Plasmaglukose von 99 ± 1 im Gegensatz zu Frauen mit oraler Kontrazeption mit 108 ± 1mg/dl (p<0.001), Nüchternplasmainsulinwerte von 6.7 versus 7.3μU/ml (p<0.01) und Plasmatriglyzeride von 59 versus 74mg/dl. Interessanter Weise, entgegen den Ergebnissen anderer Studien, hatte die Zusammensetzung der oralen Kontrazeptiva in dieser Studie kaum Einfluss auf den Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel, weder zwischen den hoch und niedrig dosierten, noch zwischen den Östrogen oder Gestagen dominierten Präparaten fanden sich signifikante Unterschiede.

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Die Anwendung oraler Kontrazeptiva scheint zwar die Inzidenz von Diabetes mellitus nicht zu erhöhen, doch die Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels sind nicht zu unterschätzen. Wenn man das atherogene Potential der Hyperinsulinämie (Welborn TA, 1979) (Pyorälä K, 1979) betrachtet, scheint genau hierin der Grund für die erhöhte Inzidenz arterieller Krankheiten einiger Benutzerinnen von oralen Kontrazeptiva zu liegen (Crook D, 1998). Viele überzeugende Beweise sprechen dafür, dass eine Hyperinsulinämie ein guter Vorhersageparameter von Myokardinfarkt und anderen Formen arterieller Krankheiten ist (Després JP, 1996), sodass es wünschenswert ist, kombinierte orale Kontrazeptiva zu benutzen, die wenig Auswirkungen auf die Glukosetoleranz haben. Allerdings ist nicht geklärt, inwieweit die verschlechterte Glukosetoleranz bzw. die leichte Hyperinsulinämie langfristig wirklich das kardiovaskuläre Risiko erhöhen (Godsland IF, 1990). Straznicky et al untersuchten in einer Kontrollstudie die Effekte von oralen Kontrazeptiva und Ernährung bezüglich der kardiovaskulären Reaktivität bei normotensiven Frauen. Zusammenfassend stellten sie fest, dass die Einnahme oraler Kontrazeptiva die förderliche Wirkung einer Diät (wenig Fett, hoch ungesättigt) auf den Blutdruck, die Nüchterninsulinlevel und die Insulinsekretion nach Glukosebelastung aufhebt (Straznicky NE, 1998). Ferner kommt es durch orale Kontrazeptiva zu höherem systolischen und diastolischen Blutdruck (Weir RJ, 1974). So betrug der systolische Blutdruck in Ruhe bei Frauen unter Hormoneinfluss 107.2 ± 8.0mmHg versus Nicht-Benutzerinnen 101.8 ± 7.2mmHg (Straznicky NE, 1998) und die Herzfrequenz lag bei 74.5 ± 10.6 versus 64.7 ± 10.0 Schlägen/Minute. Dadurch lässt sich ein Zusammenhang zwischen den oralen Kontrazeptiva und dem Insulinresistenzsyndrom vermuten (Godsland IF, 1996). Godsland et al gehen allerdings davon aus, dass die kombinierten oralen Kontrazeptiva, die sowohl Hypertension, erhöhte Triglyzeride, vermindertes HDL-Cholesterol, als auch Hyperinsulinämie und verminderte Insulinsensitivität (alles Kriterien des Insulinresistenzsyndroms) hervorrufen können, dies unkoordiniert tun, also unabhängig von dem definierten Syndrom (Godsland IF, 1995).

3.5.2 Kontrazeption bei Diabetes mellitus

3.5.2.1  Kontrazeption bei vorangegangenem Gestationsdiabetes

Kommt es während der Schwangerschaft zu Störungen der Glukosetoleranz, bilden sich diese im allgemeinen innerhalb von 6 Wochen post partum zurück.

Bei der Behandlung mit hoch dosierten Ovulationshemmern mit ≥50µg Ethinylestradiol kommt es bei vielen Frauen mit vorangegangenem Gestationsdiabetes zu Insulinresistenz und zu einer deutlichen Verschlechterung der Glukosetoleranz, die sich meistens nach dem Absetzen wieder normalisiert, gelegentlich jedoch bestehen bleibt (Gaspard UJ, 1987) (Gaspard UJ, 1990) (Kalkhoff RK, 1980) (Radberg T, 1981). Auch die Einnahme niedrig dosierter oraler Kontrazeptiva ist bei einem Teil der Frauen mit einer Verschlechterung der Glukosetoleranz assoziiert. So stellten Kung und Mitarbeiter fest, dass Frauen mit vorangegangenem Gestationsdiabetes unter einer 6monatigen Therapie mit triphasischen oralen Kontrazeptiva mit Levonorgestrel sehr viel häufiger eine gestörte Glukosetoleranz entwickelten, als Frauen, die mit einem Intrauterinpessar verhüteten (Kung AW, 1987). Skouby et al untersuchten ebenfalls die Auswirkungen oraler Kontrazeptiva auf den Kohlenhydratstoffwechsel und verglichen dabei normale Frauen (n=6) mit Frauen mit vorangegangenem Gestationsdiabetes (n=6). Nach der Einnahme eines niedrigdosierten triphasischen Kontrazeptivums kam es zu einer Herabsetzung der peripheren Insulinsensitivität, die bei den Gestationsdiabetikerinnen sehr viel deutlicher war, als bei den normalen Frauen, wobei sie keine Assoziation zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz aufdecken konnten (Skouby SO, 1987). Insgesamt besagt die Mehrzahl der Studien, die niedrigdosierte Östrogen- und Gestagenpräparate auswerten, dass die Anwendung dieser Kontrazeptiva unproblematisch ist. Duffy und Mitarbeiter konnten, wie oben bereits erwähnt, in ihrer prospektiven Studie zeigen, dass bei Frauen mit gestörter Glukosetoleranz die langfristige Verschlechterung oder die Progression bis zum manifesten Diabetes mellitus unabhängig von der Anwendung hormonaler Kontrazeptiva verläuft. Vielmehr ist die weitere Verschlechterung der Glukosetoleranz mit anderen Risikofaktoren, wie Alter, Übergewicht, sowie familiärer Belastung assoziiert (Duffy TJ, 1984).

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Nach Kuhl ist bei Frauen mit gestörter Glukosetoleranz die Minipille den niedrigdosierten Kombinationspräparaten vorzuziehen, da sie am wenigsten Einfluss auf den Kohlenhydratstoffwechsel auszuüben scheint (Kuhl H, 1996). Kjos et al hingegen sind der Meinung, dass ein Progesterin-Monokontrazeptivum bei Frauen mit vorangegangenem Gestationsdiabetes vermieden werden sollte, bis mehr Daten zugänglich sind, die seine Sicherheit bestätigen (Kjos SL, 1998). Die Einnahme von Progesterin-Monopräparaten führt bei latinen Gestationsdiabetikerinnen, wahrscheinlich durch die Vortäuschung einer Schwangerschaft, fast zu einer Verdreifachung des Typ-2-Diabetesrisikos, im Vergleich zu niedrigdosierten oralen Östrogen-Gestagen-Kontrazeptiva oder nichthormonalen Verhütungsmethoden (Kjos SL, 1998). Die nicht adjustierte Inzidenz von Typ-2-Diabetes mellitus betrug bei den Frauen, die nach der Entbindung keine Hormone einnahmen (n=443) 8,7%, bei den Frauen mit kombinierter, niedrig dosierter hormonaler Kontrazeption (n=383) 10,4% und bei den stillenden Frauen unter Progestin-Monotherapie (n=78) 26,5%. Nach dem Abgleich von möglichen interagierenden Faktoren konnten die Autoren zeigen, dass das RR unter der Einnahme der Gestagene bei 2.87 (95% CI 1.57, 5.27) lag und als einziges Ergebnis eine Signifikanz aufwies. Dabei war die Assoziation umso deutlicher, je länger die Frauen unter der Progestin-Monotherapie gestanden hatten. Die Einnnahme von Kombinationspräparaten scheint bei diesen Frauen, die ohnehin schon unter einem erhöhten Risiko, einen Typ-2-Diabetes mellitus zu entwickeln stehen, nicht zu einer Steigerung des relativen Risikos zu führen (Kjos SL, 1998).

Kjos und Mitarbeiter konnten in einer ein paar Jahre früheren, kontrollierten, prospektiven Studie keine Verbindung zwischen der Diabetesentwicklung nach Gestationsdiabetes und der Verhütungsmethode nachweisen (Kjos SL, 1990). 230 Frauen mit unlängst vorhandenem Gestationsdiabetes, aber ohne derzeitigen Diabetes mellitus, wurden in drei Gruppen aufgeteilt. Eine Gruppe erhielt ein monophasisches Präparat (Ethinylestradiol (EE2) 0.035mg und Norethindron 0.40mg), die zweite ein triphasisches Präparat (EE2 0.030 bis 0.040mg und Levonorgestrel 0.050 bis 0.125mg) und die dritte Gruppe benutzte keine oralen Kontrazeptiva. Alle drei Gruppen zeigten nach 6 bis 13 Monaten einen deutlichen, aber ähnlichen Grad an Diabetesentwicklung. 15% in der ersten Gruppe, 20% in der zweiten und 17% in der dritten. Die Entstehung von Diabetes war mit der Stärke der Glukoseintoleranz während der Schwangerschaft korreliert, 29% bei den Frauen, die während der Schwangerschaft Insulin benötigten, versus 7% bei den Frauen, die ihren Diabetes mit Diät kontrollieren konnten (Kjos SL, 1990). Unabhängig von der kontrazeptiven Methode, entwickelt die Hälfte der ehemaligen Gestationsdiabetikerinnen einen manifesten Typ-2-Diabetes innerhalb von 10 bis 20 Jahren nach der Entbindung (Kjos SL, 1990), worauf in Kapitel 7 eingegangen werden soll.

3.5.2.2 Kontrazeption bei Diabetes mellitus

Für Diabetikerinnen bedeutet eine Schwangerschaft immer ein besonderes Risiko, sowohl für die Mutter als auch für das Kind. Bei schlechter Einstellung kann es zu Missbildungen und Abort kommen, weswegen sie eine zuverlässige Kontrazeption benötigen (Kjos SL, 1996).

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Bei 70% der Frauen mit Typ-2-Diabetes mellitus kommt es während der Behandlung mit hoch dosierten oralen Kontrazeptiva zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz, sodass eine höhere Insulindosis erforderlich ist (Gaspard UJ, 1990). Aufgrund der ohnehin schon gestörten Lipolyse ist bei diesen Patientinnen mit einer Hypertriglyzeridämie zu rechnen, weswegen bevorzugt die Minipille verordnet und auf Ovulationshemmer verzichtet wird. Ovulationshemmer sind bei Patientinnen mit Mikroangiopathien (Retinopathie, Nephropathie) oder bei Makroangiopathie wegen des Thromboserisikos kontraindiziert. Klein et al stellten fest, dass die Einnahme hormonaler Kontrazeptiva zwar auf den Schweregrad der Retinopathie oder auf das Auftreten von Hypertension keinen Einfluss hat, aber das Risiko vaskulärer Komplikationen erhöht (Klein BEK, 1990). Dementsprechend wird empfohlen, kombinierte orale Kontrazeptiva, die Östrogene enthalten, nicht zu verwenden (Selby PL, 1992). Trotz allem haben wenige Studien, die niedrig dosierte orale Kontrazeptiva einschließen, Beweise für eine metabolische Störung des Diabetes liefern können (Petersen KR, 1994), auch die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos wird für gering gehalten.

Bei Diabetikerinnen vom Typ-1 sind die Reaktionen auf hoch dosierte Präparate sehr variabel, meist kommt es zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz und es lässt sich eine leichte Erhöhung der Nüchternwerte von Glukose und Insulin finden (Gaspard UJ, 1990) (Radberg T, 1981). Die Anwendung niedrigdosierter Präparate hat kaum Auswirkungen auf den Glukosemetabolismus, die Konzentration von freien Fettsäuren und von HbA1c im Serum. Adeghate konnte in einem Versuch an Streptozotozin induzierten, diabetischen Ratten nach einer Behandlung mit kontrazeptiven Steroidhormonen (Norgestrel und Ethinylestradiol) keine Veränderung des Gewichtes, des Blutzuckers, HbA1c und des Plasmainsulins feststellen. Außerdem unterschieden sich die Werte nicht signifikant von denen der Kontrollgruppe (Adeghate E, 2000). Jedoch wird auch bei den niedrigdosierten Kontrazeptiva in einigen Fällen eine Insulin-Neueinstellung benötigt (Skouby SO, 1986).

Generell gilt, dass die Einnahme oraler Kontrazeptiva nur bei gut eingestellten und überwachten Diabetikerinnen indiziert ist. Die American Diabetes Association ist der Meinung, dass es keine kontrazeptiven Methoden gibt, die bei Diabetikerinnen spezifisch kontraindiziert sind (American Diabetes Association, 2002).

3.6  Infertilität

3.6.1  Einleitung

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Sterilität ist definiert als das Nichtzustandekommen einer Befruchtung innerhalb eines Jahres ohne Kontrazeption. Infertilität ist das physische Unvermögen, eine Schwangerschaft zu Ende zu bringen, obwohl eine Konzeption möglich ist (Mosher WD, 1993).

Die Gründe für eine Unfruchtbarkeit sind abhängig von der untersuchten Population und können nicht in jedem Falle genau angegeben werden. In einer Population von Frauen ohne Kontrazeption nimmt die relative Fertilität mit dem Alter ab, um ca. 40% bei 40 Jahren (Howe G, 1985) (Brewis AA, 1993), weswegen die Zahl der kinderlosen Frauen über 35 Jahren stetig zunimmt (Maroulis GB, 1991) (Spira A, 1988), denn viele von ihnen beginnen heute erst zu einem späteren Zeitpunkt mit der Familienplanung als noch vor einigen Jahren. Im Allgemeinen geht man davon aus, dass die Ursachen der Infertilität prozentual in Folgendem liegen (Mishell DR Jr., 1997):

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Unfruchtbarkeit ist demnach nicht nur funktionell bedingt, sondern wird sogar zu einem großen Teil durch anatomische Anomalitäten hervorgerufen (Breckwoldt M, 1994). Die organisch bzw. anatomisch bedingte Infertilität wird meist durch postentzündliche Veränderungen an den Eileitern mit Tubenokklusion und Adhäsionen hervorgerufen. Neben diesen Entzündungsfolgen kann auch die Endometriose selbst zu Sterilität führen (Breckwoldt M, 1994). Die Inzidenz der Endometriose, die bei unfruchtbaren Frauen anhand einer laparoskopischen Untersuchung diagnostiziert werden konnte, beträgt laut der American Fertility Society 20-55%, wohingegen die Inzidenz der Endometriose in der Allgemeinbevölkerung nur 5-10% beträgt (American Fertility Society, 1985). Die Endometriose ist eine der häufigsten gynäkologischen Erkrankungen von Frauen im Reproduktionsalter. Sie ist charakterisiert durch die Präsenz und das Wachstum von ektopischem Endometrialgewebe außerhalb der Endometrialhöhle und ist meistens im Becken lokalisiert. Die Ätiologie konnte bisher noch nicht eindeutig festgestellt werden. Surrey et al konnten in einem in vitro Versuch zeigen, dass die Peritonealflüssigkeit von Patienten mit Endometriose zu einer Proliferation der endometrialen Stromazellen führt (Surrey ES, 1990). In vivo sind die pelvinen Strukturen kontinuierlich mit der Peritonealflüssigkeit in Berührung und so vermutet man, dass sie einen Einfluss auf das ektopische Wachstum des Endometriums haben. Während sich die Konzentrationen von Steroidhormonen, epidermalen und fibroblastischen Wachstumsfaktoren von Frauen mit und ohne Endometriose nicht signifikant voneinander unterscheiden (DeLeon FD, 1986) (Mahmood TA, 1991) (Huang JC, 1996), konnte gezeigt werden, dass die IGF-Levels von Patientinnen mit Endometriose höher sind als bei Frauen ohne (Gurgan T, 1999). Kim et al verglichen 43 Patientinnen mit Endometriose und 20 Kontrollfrauen miteinander und konnten deutliche Unterschiede zwischen den IGF-I Konzentrationen der beiden Gruppen aufzeigen (75.68 ± 6.31ng/ml versus 46.12 ± 7.53ng/ml) (Kim JG, 2000). Es gibt Studien, die zeigen, dass der IGF-I in die Differenzierung verschiedener reproduktiver Gewebe, wie das Endometrium und das Ovarialgewebe, einbezogen ist (Druckmann R, 2002). Vermutlich spielt der Wachstumsfaktor ein Rolle bei der mit Endometriose assoziierten Infertilität (Gurgan T, 1999).

Auch Patientinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom, auf das im folgenden Abschnitt genauer eingegangen wird, zeigen erhöhte IGF-I Konzentrationen, was möglicherweise direkt mit den klinischen und biochemischen Merkmalen des PCOS, einschließlich der durch den Hyperandrogenismus verursachten Anovulation, der Insulinresistenz und der erhöhten Androgensekretion der Nebennieren zusammenhängt (Kazer R, 1989) (Mason HD, 1993) (Hatasaka H, 1994). Nicht alle Autoren konnten den Zusammenhang zwischen PCOS und erhöhten IGF-I Levels aufzeigen (Amato G, 1999), doch die Mehrheit der Wissenschaftler unterstützt diese Meinung (Druckmann R, 2002).

Funktionsstörungen des Hypothalamus mit unzureichender oder desynchronisierter GnRH-Sekretion können Ursachen ovarieller Dysfunktionen mit anovulatorischen Zyklen, Insuffizienzen des Corpus luteum, primärer und sekundärer Amenorrhoe sein und damit zu einer Sterilität führen. Auch eine Hyperprolaktinämie führt, abhängig von ihrem Schweregrad, zu einer Verminderung der FSH- und LH-Freisetzung aus dem Hypophysenvorderlappen und Aufhebung der Pulsatilität, wodurch es nicht zu einer Ovulation kommt. Häufig kommt es bei Hyperandrogenämie zur Sterilität.

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Das Problem der Anovulation kann bei Frauen auftreten, die entweder unter- oder übergewichtig sind. Die Wiederherstellung eines normalen Körpergewichts (BMI 19-24kg/m2) durch Veränderung der Ernährung und/oder der körperlichen Bewegung sollte als Therapie der ersten Wahl gelten (The ESHRE Capri Workshop, 1997). Viele untergewichtige Frauen (BMI <19kg/m2) hören aufgrund einer Reduktion der GnRH-Sekretion des Hypothalamus, die in einem hyypogonadotropen Hypogonadismus resultiert, auf zu ovulieren (Berga SL, 1989). Obwohl es möglich ist, die Ovulation durch eine Therapie mit pulsatilem GnRH (Filicori M, 1994) oder Gonadotropinen (Baird DT, 1993) wiederherzustellen, sollte aus physiologischen Erwägungen zunächst versucht werden, die Frau auf ein normales Gewicht zu bringen (Van der Spuy ZM, 1988). Außerdem kommt es durch eine solche Therapie zu einem signifikanten Anstieg von multiplen Schwangerschaften, was wiederum das Risiko eines Aborts, einer vorzeitigen Entbindung, kleinen Frühgeburten und eines neonatalen Todes erhöht (The ESHRE Capri Workshop, 1997).

Abbildung 6-1: Adipositas und Infertilität

Frauen mit einem BMI von über 27kg/m2 zeigen eine höhere Inzidenz von primärer Anovulation (Grodstein F, 1994). Eine Vergrößerung des Verhältnisses von der Taille zur Hüfte korreliert negativ mit der Wahrscheinlichkeit einer Befruchtung. Hierbei scheint die Körperfettverteilung einen größeren Einfluss auszuüben als das Körpergewicht (Zaadstra BM, 1993). Der Einfluss des Körperfetts auf die Fertilität ist schon seit vielen Jahren bekannt, doch die Verbindung des metabolischen Zustandes und der weiblichen Reproduktionsfähigkeit ist noch immer ein Rätsel. Bei vielen adipösen Patienten gehen übermäßige LH- und Androgensekretion mit Insulininsensitivität, möglichenfalls auch mit einer gestörten SHBG- Produktion einher. Das Fettgewebe als endokrines Organ ist ein wichtiger Ort für die Produktion und Verstoffwechselung von aktiven Steroiden (Pasquali R, 1993). Es ist in der Lage, Androgene in Östrogene umzuwandeln (Aromatase), Östradiol zu Östron und Dehydroepiandrosteron zu Androstenidiol (17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase). Bei einfacher Adipositas scheint sich die Konzentration von Androgenen im Blut nicht von der schlanker Frauen zu unterscheiden (Zhang YW, 1984), die Produktions- und Clearancerate hingegen ist signifikant verändert (Pasquali R, 1993).

Leptin, möglicherweise das Produkt des ob-Gens (obesity-Gen), einem in den Fettzellen produzierten Protein, wird in jüngster Zeit immer mehr Bedeutung beigemessen (Barash IA, 1996). Es agiert im Enzephalon inklusive Dienzephalon als Neurotransmitter und signalisiert dem Gehirn die Größe des Energiespeichers und hat signifikante Effekte auf das Reproduktionssystem bei Nagetieren (Ahima RS, 1997) (Chehab FF, 1997) (Conway GS, 1997) [siehe Kapitel 3.2.1.]. In diesem Zusammenhang konnte festgestellt werden, dass Leptin direkt hemmend (um 30-50%) auf die Östradiolproduktion einwirkt, die ihrerseits im Beisein von FSH durch IGF induziert wird (Zachow RJ, 1997). Anfängliche Berichte konnten eine erhöhte Leptinkonzentration bei einem signifikanten Anteil von Frauen mit Anovulation, besonders jenen mit PCOS feststellen (Brzechffa PR, 1996). In folgenden Untersuchungen konnte dies jedoch nicht bestätigt werden (Chapman IM, 1997). Methodische Erklärungen für diese unterschiedlichen Ergebnisse gibt es nicht, doch werden sie möglicherweise durch die Differenzen in der Probandenzahl hervorgerufen. In letzterer Studie befanden sich nämlich nur eine geringe Anzahl von Frauen in der Kontrollgruppe (n=18) versus 85 Frauen mit PCOS. Brzechffa et al hingegen stellten 58 Frauen mit PCOS 70 regulär menstruierenden gegenüber. Die genaue Aufgabe des Hormons und das Zusammenspiel von Leptin und der Fertilität bleibt also weiterhin ungeklärt. Bei Labormäusen mit Leptininsuffizienz, Adipositas, Typ-2-Diabetes mellitus und Infertilität führt die Gabe von Leptin zu einer Erhöhung der GnRH- und Gonadotropin- Sekretion mit nachfolgenden, wiedereinsetzenden normalen Fertilitätslevels (Weigle DS, 1997) (Wauters M, 2001) (Orban Z, 1998).

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Eine Reihe von Faktoren, wie Insulin, Aminosäuren, und IGFBP-1, scheinen als mögliche Bindeglieder zwischen der Fertilität und dem metabolischen Zustand der Frau zu agieren (Meczekalski B, 1997). Besonders bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom können diese Zusammenhänge verdeutlicht werden, weswegen in diesem Kapitel im Folgenden nur auf das PCOS eingegangen wird.

3.6.2 Polyzystisches Ovarsyndrom

3.6.2.1  Pathologie und Pathogenese

3.6.2.1.1  Pathologie und Pathogenese im Allgemeinen

Im Jahre 1935 beschrieben Stein und Leventhal ein Syndrom, das durch Hirsutismus, Adipositas, Infertilität und vergrößerte polyzystische Ovarien gekennzeichnet war (Stein IF, 1935) und unter dem Begriff des polyzystischen Ovarsyndroms bekannt wurde (Dunaif A, 1997). Nicht alle dieser ursprünglichen Merkmale sind beständig. Das polyzystische Ovarsyndrom ist eine der häufigsten endokrinen Störungen, das in seiner typischsten Form durch Hyperandrogenismus und chronische Anovulation gekennzeichnet ist ohne spezifische vorhandene Störungen der Hypophyse oder der Nebennieren (Zawadzki JK, 1992). Knochenhauer et al berichten von einer Prävalenz des PCOS von 4% in einer schwarz-weiß gemischten Population von Birmingham im Südosten der USA (Knochenhauer ES, 1998), eine griechische epidemiologische Studie berichtet von einer Prävalenz von 9% auf der Insel Lesbos (Diamanti-Kandarakis E, 1999) und Asunción et al konnten in Spanien eine Prävalenz von 6,5% in unselektionierter Bevölkerung feststellen (Asunción M, 2000).

Etwa 75% der Fälle von anovulatorischer Unfruchtbarkeit bei Frauen wird mit dem polyzystischen Ovarsyndrom in Verbindung gebracht (Adams J, 1986) (Hull MG, 1987). Die von Hull ausgewerteten demographischen und epidemiologischen Bevölkerungsstudien machten bei 90% der Frauen mit Oligomenorrhoe, bei 37% der Patientinnen mit Amenorrhoe und bei 73% der Frauen mit Oligo-/Amenorrhoe ein bekanntes oder noch unbekanntes PCOS für die Veränderungen verantwortlich (Hull MG, 1987). Bis vor kurzem wurde das polyzystische Ovarsyndrom fast ausschließlich als eine benigne Reproduktionsstörung angesehen, doch kann man heute davon ausgehen, dass schwerwiegendere Konsequenzen mit dem PCOS einhergehen, wie z. B. das erhöhte Risiko, einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln oder kardiovaskuläre Krankheiten, die fast alle mit der Insulinresistenz zusammenhängen (Dunaif A, 2001).

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Die klinischen und biochemischen Merkmale sind heterogen und es wird viel darüber diskutiert, ob das PCOS eine einzelne Störung darstellt oder mehrere (Franks S, 1995). Im folgenden sind die Diagnosekriterien des polyzystischen Ovarsyndroms (Zawadzki JK, 1992) dargestellt, wobei zu bemerken ist, dass die meisten Patientinnen ein paar der Hauptkriterien aufweisen können, doch nicht unbedingt alle aufweisen müssen.

Abbildung 6-2: Diagnosekriterien des polyzystischen Ovarsyndroms

Ein Hyperandrogenismus stellt sich bei Frauen klinisch durch Hirsutismus, Akne, Alopecia androgenita, Menstruationsstörungen und Infertilität dar und biochemisch durch erhöhte Serumkonzentrationen von Androgenen, speziell von Testosteron und Androstendion. Um die Dauer des klinischen Hyperandrogenismus zu bestimmen, ist es wichtig den Erscheinungszeitpunkt der oben genannten Merkmale zu kennen (Rosenfield RL, 1993). Die meisten Patientinnen mit PCOS entwickeln die Symptome perimenarchal, d.h. die Entwicklung von regulären Menses bleibt aus (Yen SSC, 1980). Andere Frauen hingegen entwickeln niemals Zeichen von Androgenexzess. Lobo et al sind der Meinung, dass dies durch genetische Differenzen bezüglich der Anzahl der Zielgewebe und/oder ihrer Sensitivität bezüglich der Androgene begründet ist (Lobo RA, 1983).

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Veränderungen der Gonadotropin-Sekretion, die sich in einer Erhöhung des LH/FSH- Verhältnisses äußern, sind mit dem Syndrom assoziiert. Die Frequenz und Amplitude der LH-Ausschüttung ist deutlich gesteigert, während das FSH unverändert bleibt (Rebar R, 1976) (Waldstreicher J, 1988). Die erhöhte Pulsfrequenz des LH spiegelt eine Steigerung der GnRH-Ausschüttung wider, womit beim polyzystischen Ovarsyndrom das Auftreten eines hypothalamischen Defekts suggeriert wird (Crowley WF, 1996) (Waldstreicher J, 1988).

35-80% der Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom sind adipös (Dale PO, 1992). Dabei ist das PCOS normalerweise mit zentraler (androider) Fettverteilung assoziiert. Ein erhöhtes Körperfettverhältnis der Taille zur Hüfte (WHR) ist ein unabhängiger Risikofaktor, der die Frauen für weitere metabolische Gesundheitsrisiken prädisponiert (Wild RA, 1995). Androide Fettleibigkeit ist bei Frauen durch ein WHR >0.80 charakterisiert und korreliert mit einer erhöhten Plasmakonzentration von freiem Testosteron, vermindertem SHBG (sex hormone binding globulin), Hyperinsulinämie, gestörter Glukosetoleranz und Dyslipidämie (Kissebah AH, 1992).

Bei 21-23% der endokrinologisch normalen Frauen kommt es zum Auftreten von PCO, polyzystischen Ovarien, (Franks S, 1995) (Polson DW, 1988) (Farquhar CM, 1994). Koivunen et al untersuchten 189 gesunde Frauen zwischen 20 und 45 Jahren anhand eines transvaginalen Ultraschalls. In dieser Studie war das Auftreten von polyzystischen Ovarien vom Alter abhängig, die jüngeren Frauen zeigten eine signifikant höhere Prävalenz als die Frauen, die älter als 36 Jahre waren (21,6% versus 7.8%). Im Vergleich zu Frauen mit morphologisch normalen Eierstöcken zeigten die Frauen mit PCO höheres Serumtestosteron und ein höheres LH/FSH-Verhältnis, vermehrt irreguläre Menstruationszyklen und Probleme bei der Empfängnis (25.9% versus 9.2%). Die Autoren folgerten, dass die klinischen Symptome und hormonalen Parameter der Frauen mit polyzystischen Ovarien (14.2%) zwar denen der Frauen mit PCOS ähneln, doch dass unklar bliebe, ob es bei diesen Frauen zu einer Entwicklung des vollen Syndroms komme (Koivunen R, 1999). In einer britischen Studie von Clayton und Kollegen konnte eine Prävalenz von 22% von polyzystischen Ovarien bei normalen Frauen festgestellt werden (41/190), die sich von den Frauen mit normalen Ovarien bezüglich des Alters, BMI oder hormonaler Kontrazeption nicht unterschieden. Jedoch konnten minimale klinische Veränderungen festgestellt werden. So trat Hirsutismus in der Gruppe der Frauen mit polyzystischen Ovarien häufiger auf, als in der anderen Gruppe. Die Autoren kamen jedoch zu dem Schluss, dass dies möglicherweise eine normale Abweichung sei und nicht unbedingt mit Fertilitätsstörungen einhergehe, denn diesbezüglich konnte keine Assoziation festgestellt werden (Clayton RN, 1992). Eden und Kousta haben bei ovulierenden Frauen mit polyzystischen Ovarien eine höhere Wahrscheinlichkeit von verminderter Fertilität entdecken können, als bei Frauen ohne diese morphologischen Auffälligkeiten (Eden JA, 1989) (Kousta E, 1999). Sagle et al berichten von wiederkehrenden Missgeburten (Sagle M, 1988). Wobei beide Störungen möglicherweise durch eine erhöhte Serumkonzentration von LH verursacht werden (Homburg R, 1988). Weiterhin könnte eine Hyperandrogenämie zu dem Auftreten von Subfertilität bei Frauen mit PCO und regulärer Menstruation beitragen (Kousta E, 1999). Homburg ist deshalb der Ansicht, dass das Auftreten von polyzystischen Ovarien nicht als reine morphologische Variante ohne klinische Bedeutung zu bewerten sei, sondern bei gemeinsamen Auftreten mit entweder typischen klinischen und/oder biochemischen Merkmalen als polyzystisches Ovarsyndrom definiert werden sollte (Homburg R, 2002). Denn umgekehrt weisen 60-92% der Frauen mit Hirsutismus im Ultraschall polyzystische Ovarien auf (Adams J, 1986) (O´Driscoll JB, 1994).

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Man kann eine familiäre Häufung des polyzystischen Ovarsyndroms beobachten, die wahrscheinlich mit einer genetisch determinierten Anfälligkeit für das Syndrom einhergeht, von der unter anderem eine dominante Vererbung vermutet wird (Legro RS, 1998) (Urbanek M, 2000). Carey und Kollegen berichten von einem gehäuften familiärem Auftreten. Sie vermuten bei männlichen frühzeitig glatzköpfig werdenden (< 30 Jahren) Mitgliedern dieser Familien einen autosomal dominanten Vererbungsmodus (Carey A, 1993). Diese Theorie über einen männlichen Phänotyp konnte sich bisher allerdings noch nicht bestätigen (Franks S, 1997). Des Weiteren ist ziemlich unwahrscheinlich, dass das polyzystische Ovarsyndrom nach einer einfachen Mendelschen Regel vererbt wird, denn ein Syndrom, das eine solche Vielzahl an Störungen aufweist, verlangt sicherlich nach der Interaktion von verschiedenen Genen (Risch N, 1990). Battaglia et al konnten bei Töchtern von Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ein gehäuftes Auftreten von polyzystischen Ovarien feststellen, wobei keines der Mädchen Zeichen von Hirsutismus zeigte. Die Inzidenz von frühzeitiger Pubarche war bei diesen Nachkommen allerdings gesteigert (Battaglia C, 2002). Einer der stärksten Voraussagewerte für das polyzystische Ovarsyndrom ist schwere Akne, die in den frühen Jugendjahren auftritt (Futterweit W, 1999). Peserico et al führten bei 119 Frauen mit Akne, aber ohne Menstruationsstörungen, Adipositas oder Hirsutismus, eine Ultraschalluntersuchung durch und konnten bei 45% polyzystische Ovarien erkennen, im Gegensatz zu 17% bei der Kontrollgruppe (Peserico A, 1989). Battaglia et al vermuten, dass polyzystische Ovarien, die in der Kindheit auftreten, als ein Zeichen genetischer Prädisposition gewertet werden könnten und dass Umweltfaktoren (hauptsächlich die Ernährung betreffend) zu einer klinisch und biochemischen Präsentation des Syndroms führen könnten. Wie Homburg sind auch sie der Meinung, dass eine frühzeitige therapeutische Intervention nicht nur die Symptome vermindern könne, sondern ebenso die Entwicklung des Syndroms verhindere (Battaglia C, 2002) (Homburg R, 1996).

3.6.2.1.2 Glukosetoleranz

Seit einem Bericht, über die Assoziation des polyzystischen Ovarsyndroms mit Hyperinsulinämie (Burghen GA, 1980), weiß man, dass das Syndrom nicht nur mit Reproduktionsstörungen, sondern vor allem auch mit wichtigen metabolischen Erkrankungen einhergeht. Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom stehen unter einem wesentlich größeren Risiko, gestörte Glukosetoleranz bzw. einen Typ-2-Diabetes mellitus zu entwickeln. Die kombinierte Prävalenzrate für Glukoseintoleranz liegt bei 35-40% (Legro RS, 1999) (Ehrmann DA, 1999). Obwohl höheres Alter und Adipositas das Risiko erhöhen, können auch junge und schlanke Frauen mit PCOS eine Glukoseintoleranz aufweisen. Dabei ist das Bestehen eines polyzystischen Ovarsyndroms bei jungen Frauen ein größerer Risikofaktor für Diabetes als die ethnische Herkunft (Legro RS, 1999).

Dunaif und Kollegen untersuchten die Prävalenz von Glukoseintoleranz bei hyperandrogenen Frauen mit PCOS und konnten feststellen, dass das polyzystische Ovarsyndrom zwar unabhängig von Adipositas mit einer Hyperinsulinämie assoziiert ist, dass jedoch nur die adipösen Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom signifikant erhöhte Glukosewerte zeigen, wobei bei 20% der untersuchten Frauen eine gestörte Glukosetoleranz bestand (Dunaif A, 1987). Die Aussage, dass nur adipöse Frauen mit PCOS eine IGT zeigen, wurde in späteren Studien revidiert, doch gehen Dunaif et al noch immer davon aus, dass nicht-übergewichtige Frauen mit dem polyzystischen Ovarsyndrom nur vereinzelt eine gestörte Glukosetoleranz aufweisen (Dunaif A, 1989) (Dunaif A, 1992).

3.6.2.1.3 Insulinsekretion

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Unabhängig vom Auftreten von Adipositas zeigen Frauen mit PCOS eine Hyperinsulinämie (Pasquali R, 1982) (Shoupe D, 1983) (Chang RJ, 1983). Sie ist hauptsächlich das Ergebnis einer kompensatorischen Erhöhung der Insulinsekretion, die sekundär zu der vermehrten peripheren Insulinresistenz entsteht (Dunaif A, 2001). Doch spiegelt die erhöhte Insulinkonzentration sowohl die vermehrte Insulinsekretion, als auch die verminderte Insulinclearance wider (O´Meara N, 1993). Aufgrund der hyperbolischen Beziehung nimmt die Insulinsekretion im gleichen Maße zu, in dem die Insulinsensitivität abnimmt (Bergmann RN, 1996). Allerdings ist bei adipösen und schlanken Frauen mit PCOS die Insulinsekretion für den bestehenden Grad der Insulinresistenz zu niedrig, was eine β-Zelldysfunktion vermuten lässt (Ehrmann DA, 1995) (Dunaif A, 1996). Eine β-Zelldysfunktion kann bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom zu der Entwicklung einer Glukoseintoleranz führen (Dunaif A, 1996). Ehrmann et al konnten in ihrer Studie außerdem feststellen, dass die Defekte in der β-Zellfunktion bei den Frauen mit PCOS, die in der Verwandtschaft ersten Grades Typ-2 Diabetiker haben, sehr viel deutlicher sind (Ehrmann DA, 1995), was bedeutet, dass diese Frauen wahrscheinlich unter einem besonderen Risiko stehen, eine Glukoseintoleranz zu entwickeln.

Bei adipösen Jugendlichen mit polyzystischem Ovarsyndrom wird der schwere Grad an Insulinresistenz durch eine vermehrte Insulinsekretion ausgeglichen. Im hyperglykämischen Clamp-Verfahren konnten Lewy et al eine Steigerung der Insulinsekretion der ersten Phase um 70% und eine 44%ige Erhöhung in der zweiten Phase feststellen (Lewy VD, 2001). Im Gegensatz dazu konnte in Studien an erwachsenen Frauen mit PCOS eine verminderte Insulinsekretion nach Mahlzeiten, sowie beim IVGTT nachgewiesen werden (Dunaif A, 1996) (O´Meara N, 1993) (Ehrmann DA, 1995). Diese unterschiedlichen, die β-Zellfunktion betreffenden, Ergebnisse von Jugendlichen und Erwachsenen mit polyzystischem Ovarsyndrom könnten mit seiner Bestehensdauer in Verbindung gebracht werden. Bei den Jugendlichen kann die Insulinresistenz noch durch eine gesteigerte Insulinsekretion ausgeglichen werden, bei den Erwachsenen hat das längere Bestehen des PCOS und der Insulinresistenz möglicherweise schon zu einer Erschöpfung der β-Zellen geführt (Lewy VD, 2001).

3.6.2.1.4 Insulinwirksamkeit

Burghen et al berichteten sehr früh von einer mit dem PCOS assoziierten Insulinresistenz. Frauen mit der häufigen hyperandrogenen Störung, dem PCOS, wiesen eine basal- und glukosestimulierte Hyperinsulinämie auf, die in der Kontrollgruppe nicht auftrat, so dass auf eine Insulinresistenz geschlossen wurde (Burghen GA, 1980). Sie bemerkten außerdem eine signifikante lineare Korrelation zwischen der Insulin- und der Androgenkonzentration, was sie zu der Annahme führte, der Zusammenhang wäre womöglich von ätiologischer Bedeutung.

▼ 70 

Die Insulinresistenz gehört zu den nicht unbedingt erforderlichen Diagnosekriterien des polyzystischen Ovarsyndroms, weshalb es verständlich ist, dass sich die Studien hinsichtlich der Insulinresistenz häufiger uneinig sind. Meirow und Kollegen konnten bei nur 50% der untersuchten Patientinnen (n=35) eine Insulinresistenz erkennen. Hierbei waren die insulinresistenten Frauen im Gegensatz zu den nicht-insulinresistenten signifikant adipöser und wiesen deutlicheren Hirsutismus auf. Während die insulinresistenten Frauen sich durch hohe Testosteronkonzentrationen und niedrigere SHBG-Levels auszeichnen, zeigen die nicht-insulinresistenten Patientinnen eine hohe Rate an LH/FSH, die bei den Frauen mit Insulinresistenz unverändert bleibt (Meirow D, 1995). Dale und Mitarbeiter konnten bei 64% der adipösen Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom eine Insulinresistenz erkennen, jedoch nur bei 22% der normalgewichtigen Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom (Dale PO, 1992). Andere Autoren konnten keine derartigen Differenzierung ausmachen. Sie sind der Meinung, dass die Insulinsensitivität bei PCOS-Patientinnen, unabhängig von Adipositas, um 35-40% herabgesetzt ist (Dunaif A, 1996) (Morales AJ, 1996), eine Verminderung, die in ihrem Ausmaß der des Typ-2-Diabetes mellitus ähnelt (Dunaif A, 1997). Dale et al hingegen vertreten die Ansicht, dass man die Frauen mit PCOS in zwei Untergruppen aufteilen sollte. Eine mit Adipositas, Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und normalem oder minimal erhöhtem LH/FSH und die andere Gruppe mit normalem Körpergewicht, erhöhten LH-Levels und Normoinsulinämie (Dale PO, 1992). In der Studie von Shoupe und Lobo waren alle Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom insulinresistent (Shoupe D, 1984). Hingegen konnten zwei weitere Studien nur bei Patientinnen mit Hyperandrogenismus und Anovulation eine Insulinresistenz nachweisen, wobei ovulierende Frauen mit PCO-Morphologie oder Hyperandrogenismus nicht insulinresistent waren (Robinson S, 1993) (Sampson M, 1996).

Adipositas bzw. Fettmasse per se, Körperfettlokalisation (Ober- versus Unterkörper, gemessen an dem Verhältnis von Taille zu Hüfte) und die Muskelmasse haben alle wichtige und unabhängige Wirkungen auf die Insulinsensitivität bzw. Insulinresistenz (Yki-Järvinen H, 1983) (Bogardus C, 1985) (Caro JF, 1989). Veränderungen dieser Parameter können also zu der, mit dem polyzystischen Ovarsyndrom verbundenen, Insulinresistenz beitragen. Ehrmann et al stellten in einer Studie an 122 Frauen mit klinisch und hormonal evidentem polyzystischen Ovarsyndrom fest, dass die Typ-2 Diabetikerinnen unter ihnen im Vergleich zu denen mit normaler Glukosetoleranz signifikant adipöser (BMI 41.0 ± 2.4 versus 33.4 ± 1.1 kg/m2) waren (Ehrmann DA, 1995). Es scheint, dass Adipositas bei Frauen mit PCOS einen ausgeprägteren Effekt auf die Insulinwirkung hat, als bei der Kontrollgruppe (Holte J, 1994). Ferner ändert sich die Körperfettdistribution unter dem gesteigerten Einfluss von Androgenen (Hyperandrogenismus), es kommt vermehrt zu einer Fettansammlung im Bereich des Oberkörpers (Kissebah AH, 1992). Zentrales Körperfett hat seinerseits einen deutlichen Einfluss auf die Insulinwirkung und scheint diese noch weiter herabzusetzen (Goodpaster BH, 1999) (Després JP, 1993). Der Muskel ist das Hauptorgan für die Insulin abhängige Glukoseverwertung (DeFronzo RA, 1988). Nachdem die Androgene außerdem die Muskelmasse vermehren können (Bagatell CJ, 1996), muss beim polyzystischen Ovarsyndrom besonders auf Veränderungen der fettlosen Körpermasse geachtet werden (Dunaif A, 1989) (Dunaif A, 1992). Allerdings konnten Studien, in denen die Körperzusammensetzung anhand des hydrostatischen Wiegens gemessen und danach abgeglichen wurde, bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom auch unabhängig von den oben erwähnten Faktoren eine Insulinresistenz messen (Dunaif A, 1992) (Morales AJ, 1996).

Es gibt zwei Hypothesen, die die Assoziation zwischen dem polyzystischen Ovarsyndrom und der Insulinresistenz zu erklären versuchen:

▼ 71 

Androgene verursachen eine Insulinresistenz.

Wenn man davon ausgeht, dass sich die Glukoseverwertung hauptsächlich als Funktion der Muskulatur und nicht der gesamten Körpermasse darstellt, scheinen Frauen eine größere Insulinsensitivität als Männer aufzuweisen (Yki-Järvinen H, 1984) (Nuutila P, 1994). Auch die weiblichen Adipozyten zeigen, in isoliertem Zustand, eine höhere Insulinsensitivität als die der Männer (Foley JE, 1984). Entwickeln Frauen nun einen Hyperandrogenismus, gerät das ihnen eigene Gleichgewicht durcheinander. Dunaif et al behaupten allerdings, dass diese leichten Differenzen nicht alleine für den Grad Störung der Insulinsensitivität beim PCOS verantwortlich gemacht werden könnten (Dunaif A, 1989) (Dunaif A, 1992).

Godsland und Kollegen berichten von einer leichten Insulinresistenz, die aufgrund der Einnahme bestimmter oraler Kontrazeptiva verursacht wird. Bei Frauen, die Präparate mit Gestagenen mit einer starken androgenen Wirkung einnehmen, konnte eine Verminderung der Glukosetoleranz festgestellt werden (Godsland IF, 1992). Auch bei jungen Athleten kann nach dem Missbrauch von Anabolika die Entwicklung einer Insulinresistenz beobachtet werden (Cohen JC, 1987) (Godsland IF, 1986). Ferner konnte gezeigt werden, dass eine Androgen-Therapie bei Patienten mit aplastischer Anämie zu Glukoseintoleranz und erhöhten Insulinlevels führt (Woodward TS, 1981).

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In einem hyperinsulinämischen euklykämischen Clamp-Verfahren an transsexuellen Patientinnen vor und während der Hormontherapie mit Testosteronesthern konnten Poldermann et al feststellen, dass ihre Einnahme zu einer Insulinresistenz führt (Poldermann KH, 1994).

Sowohl in der Schwangerschaft, als auch in der Pubertät, werden unter anderem Veränderungen der Geschlechtshormonkonzentration für die physiologische Insulinresistenz verantwortlich gemacht. Auch einige Studien, die in Kapitel 4 besprochen werden, konnten während der Lutealphase des Menstruationszyklus Veränderungen der Insulinsensitivität zeigen, die mit der Progesteronkonzentration in Verbindung gebracht werden.

Über die Mechanismen, die bei Bestehen eines Hyperandrogenismus möglicherweise zu einer Induktion von Insulinresistenz bzw. einer Hyperinsulinämie führen, ist viel spekuliert worden. Untersuchungen an isolierten Fettzellen von Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom zeigen eine gestörte Insulinwirkung bezüglich der Stimulation des Glukosetransportes und der Hemmung der Lipolyse, d.h. eine verminderte Insulinsensitivität. Dabei besteht eine normale Insulinbindung und die Funktion des Glukosetransportsystems ist normal (Ciraldi TP, 1992) oder leicht vermindert (Dunaif A, 1992) (Ciraldi TP, 1997), was darauf schließen lässt, dass die Insulinresistenz beim polyzystischen Ovarsyndrom einen Defekt der Signaltransduktion involviert, wahrscheinlich auf Postrezeptorebene und ausgelöst durch die erhöhte Androgenkonzentration. Peiris et al liefern Beweise dafür, dass Androgene und erhöhte freie Fettsäuren, wie bei androgener Fettleibigkeit sichtbar, die hepatische Insulinextraktion hemmen, was in einer Hyperinsulinämie und Insulinresistenz resultiert (Peiris AN, 1987). Testosteron führt selber zu einer erleichterten Lipolyse, wodurch es zu einer größeren Menge an freien Fettsäuren kommt (Rebuffe SM, 1991). Die freien Fettsäuren scheinen wiederum die Insulin-stimulierte Glukoseaufnahme in die Skelettmuskulatur zu unterdrücken, d.h. eine Insulinresistenz hervorzurufen (Pasquali R, 1986) oder, wie die Randle-Theorie besagt, zu einer vermehrten Fettsäureoxidation in der Muskulatur zu Lasten der Glukoseverwertung (Randle PJ, 1963) [siehe Kapitel 2.2.4] zu führen. In anderen Studien wird vermutet, dass Androgene indirekt zu einer Modifikation der β-Zellsensitivität auf Glukose führen könnten (Godsland IF, 1992) (Holte J, 1994). Androgene spielen womöglich eine Rolle bei der Induktion einer Steigerung der pankreatischen Glukosesensitivität, was in verminderten Glukosekonzentrationen resultiert (Prelevic GM, 1992). Dies äußert sich womöglich wiederum in einem erhöhten Stimulus für eine Kohlenhydrataufnahme und die Ausschüttung gegenregulatorischer Hormone (Schwartz NS, 1987) und fördert die Akkumulation von abdominalem Fett und die Entwicklung einer Insulinresistenz (Marin P, 1992).

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Während es viele Studien gibt, die den Zusammenhang zwischen Hyperandrogenismus und Insulinresistenz bzw. verminderter Insulinsensitivität darstellen, ist es schwieriger zu beweisen, dass eine Herabsetzung der Androgenkonzentration die Insulinsensitivität bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom erhöht. Weder Diamanti-Kandarakis und Kollegen konnten bei diesen Patientinnen nach einer antiandrogenen Therapie eine Steigerung der Insulinsensitivität feststellen (Diamanti-Kandarakis E, 1995), noch war bei Dunaif et al eine Verbesserung der Insulinresistenz durch verlängerte Androgensuppression nach der Gabe eines GnRH-Agonist-Analogon zu beobachten (Dunaif A, 1990). Auch in einer Studie von Geffner und Mitarbeitern kam es nach einer Therapie mit GnRH zu einer kompletten Auflösung des Hyperandrogenismus, jedoch kam es zu keiner Veränderung der Hyperinsulinämie (Geffner ME, 1986). Desgleichen konnten Nagamani und Kollegen bei Frauen mit PCOS nach der vollkommenen Entfernung der Ovarien keine Verbesserung der Insulinresistenz feststellen (Nagamani M, 1986). Givens et al hingegen berichten von einer Verringerung von Acanthosis nigricans, einem klinischen Marker für Insulinresistenz, nach der Resektion eines Androgen-produzierenden Tumors (Luteom) (Givens JR, 1974). Bei Frauen mit PCOS, die weniger insulinresistent, weniger adipös oder schlank waren, konnte in einigen Studien während einer Androgensuppression oder einer Antiandrogentherapie eine Verbesserung der Insulinsensitivität festgestellt werden (Elkind-Hirsch KE, 1993) (Moghetti P, 1996). Schlussendlich haben normale Männer eine 10 bis 30fach höhere Androgenkonzentration als Frauen und zeigen dennoch keine Insulinresistenz, theoretisch wäre es allerdings möglich, dass eine große geschlechtsspezifische Differenz in der Insulinantwort auf Androgen zwischen Männern und Frauen bestünde.

Hyperinsulinämie führt zu Hyperandrogenismus.

Es gibt eine Vielzahl an Studien, die Beweise dafür liefern, dass eine Hyperinsulinämie, die mit Insulinresistenz assoziiert ist, die Androgenproduktion (hauptsächlich in den Ovarien) steigert (Nestler JE, 1989) (De Clue TJ, 1991). In vitro konnte gezeigt werden, dass Insulin neben einer Stimulation der Androgensekretion auch die der Östrogene und die von Progesteron fördert (Dunaif A, 1992) (Nestler JE, 1991), wobei anzumerken ist, dass die meisten Studien, die zu diesem Ergebnis kamen, mit supraphysiologischen Konzentrationen von Insulin gearbeitet hatten. Elkind-Hirsch und Kollegen konnten zeigen, dass die Administration von Insulin bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom die Konzentration der zirkulierenden Androgene erhöht (Elkind-Hirsch KE, 1991). In einer anderen Studie konnte bei hyperandrogenen Frauen, als Reaktion auf eine orale Glukosebelastung, eine vermehrte Antwort von Insulin und Androgenen aufgezeigt werden (Smith S, 1987).

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Unterstützt wird die zweite Hypothese durch die Tatsache, dass die Unterdrückung des Seruminsulins z.B. durch Diazoxid die Testosteronkonzentration bei adipösen Frauen mit PCOS herabsetzt (Nestler JE, 1989). Ähnlich dazu ist eine Gewichtsabnahme, die im Normalfall zu einem Herabsetzen der Insulinsekretion führt, mit einer Reduktion der Androgenlevels assoziiert (Pasquali R, 1989). Genau an dieser Stelle setzen die therapeutischen Maßnahmen, die dem Hyperandrogenismus, der in den meisten Fällen mit dem polyzystischen Ovarsyndrom einhergeht, entgegenwirken, an. Metformin steht momentan im Mittelpunkt der diesbezüglichen Forschung. Es vermindert die Insulinresistenz, die Hyperinsulinämie und den Hyperandrogenismus, wodurch es die Entstehung regelmäßiger Menses und Fertilität fördert (Velazquez EM, 1994). Bei Frauen ohne PCOS scheint die Gabe von Insulin herabsetzenden Präparaten keinen Einfluss auf die Androgenlevel auszuüben (Nestler JE, 1990). In Studien, die bei normalen Frauen die Wirkung des Insulins auf die Ovarialfunktion untersuchten, konnten, unter physiologischen Umständen, keine Veränderungen gezeigt werden (Fox JH, 1993) (Dunaif A, 1989) (Nestler JE, 1990).

Gegen die Hypothese, dass eine Hyperinsulinämie bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom einen Hyperandrogenismus hervorruft, spricht, dass Metformin nicht in allen Studien zu einer Verbesserung des Hyperandrogenismus führte (Ehrmann DA, 1997) (Acbay O, 1996) (Crave JC, 1995). Dazu kommen die Ergebnisse von Dunaif, die bei adipösen, insulinresistenten Frauen mit PCOS nach einer hochdosierten Insulininfusion verminderte statt, wie erwartet, erhöhte Androgenkonzentrationen beobachtete (Dunaif A, 1989).

Barbieri konnte in einer Reihe von in vitro Experimenten nachweisen, dass Insulin in den Thekazellen die Produktion von Androgenen stimuliert (Barbieri RL, 1984) (Barbieri RL, 1986). Dies wird wahrscheinlich durch eine Bindung des Insulins an den IGF-I Rezeptor hervorgerufen, denn IGF-I vermehrt die Androgenantwort der Thekazellen auf das luteinisierende Hormon (LH) (Bergh C, 1993). Außerdem ist bekannt, dass Insulin die hepatische Bildung des IGF-Bindeproteins-1 (IGFBP-1) hemmt und es dadurch zu einer Steigerung des freien IGF kommt, was wiederum die Androgenproduktion im Ovar fördert (Conover CA, 1992).

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Möglicherweise hat die Hyperinsulinämie auch einen direkten Einfluss auf den Hypothalamus und/oder die Hypophyse und sorgt dort für eine Steigerung der LH-Serumkonzentration, die dann wiederum indirekt die LH- abhängige ovariale Androgensynthese steigert (Dunaif A, 1997), was vermutlich in anomaler LH- und FSH-Freisetzung und demzufolge einer Oligoamenorrhoe endet.

Ein weiterer denkbarer Mechanismus, der die Interaktion zwischen Hyperinsulinämie und Hyperandrogenismus erklärt, beschäftigt sich mit dem SHBG, dem Geschlechtshormon- bindenden Globulin. Das SHBG bindet Testosteron mit einer hohen Affinität, wohingegen Östrogene zwar auch gebunden werden, doch mit niedrigerer Affinität. Eine Vielzahl von Studien weist darauf hin, dass sowohl Insulin als auch der insulinähnliche Wachstumsfaktor direkt die hepatische Produktion von SHBG inhibieren können, was zu einer vermehrten Bioverfügbarkeit des Testosterons führt (Plymate SR, 1988) (Nestler JE, 1991) (Singh A, 1990). Innerhalb der Telecom-Studie konnten Preziosi et al eine signifikante reziproke Korrelation zwischen den Nüchterninsulinwerten im Serum und den SHBG- Levels feststellen. Dies gilt sowohl für prä- als auch postmenopausale Frauen, wie auch für schlanke und übergewichtige (Preziosi P, 1993).

Eine andere diskutierte Theorie beschäftigt sich mit der genetischen Assoziation des polyzystischen Ovarsyndroms mit der Insulinresistenz. Die Insulinresistenz im PCOS entsteht wahrscheinlich sekundär zu einem Defekt auf Postrezeptorebene. Dunaif et al vermuten, dass bei ~50% der von ihnen untersuchten Frauen mit PCOS eine Störung des Enzyms vorliege, das die Tyrosinkinase des Insulinrezeptors reguliert (Dunaif A, 1995). Das gleiche Enzym ist möglicherweise für die Veränderung der P450c17-Aktivität verantwortlich, das die 17,20 Lyase-Aktivität steigert, was in einer vermehrten Androgenproduktion resultiert (Zhang L, 1995).

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Es ist nicht möglich, die beiden oben erwähnten Hypothesen getrennt voneinander zu betrachten. Geht man davon aus, dass Androgene zu einer Insulinresistenz führen können und dass Insulin seinerseits die ovariale Androgensynthese stimuliert, dann kommt es bei insulinresistenten Frauen eventuell zu der Ausbildung eines Circulus vitiosus (Moghetti P, 1996).

Abbildung 6-3: Die Beziehung zwischen den Androgenlevels und der Insulinresistenz bei Frauen mit PCOS (Livingstone C, 2002)

3.6.2.2 Therapie des polyzystischen Ovarsyndroms

Die klassische Therapie von anovulatorischen Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom und Kinderwunsch besteht in der medikamentösen Behandlung durch Gabe des antiöstrogenwirkenden Clomiphen-Zitrats (CC), das zu der Induktion einer Ovulation führt. Clomiphen-Zitrat führt bei 70- 80% der Patientinnen zu einem Eisprung, doch nur bei 33- 45% kommt es zu einer Befruchtung (The ESHRE Capri Workshop, 1997) (The ESHRE Capri Workshop, 1996).

▼ 77 

Es gibt mehrere therapeutische Ansätze des polyzystischen Ovarsyndroms, die auf die wahrscheinliche Funktion der Hyperinsulinämie bei der Entwicklung des Hyperandrogenismus und der gestörten Follikelreifung eingehen, weswegen die klassische Therapie hier nicht näher besprochen werden soll.

1. Veränderung der Ernährung

Die schnelle Entwicklung von Adipositas in der 2., 3. und 4. Dekade ist kennzeichnend für das polyzystische Ovarsyndrom (Glueck CJ, 2001). Eine starke Gewichtszunahme im Alter von 20-24 bis 32-41 Jahren führt zu einem Circulus vitiosus, aus extremer Adipositas mit steigender Insulinresistenz und dementsprechend größerer Hyperinsulinämie (Freemark M, 2001). Eine übermäßige Gewichtszunahme bei Frauen in diesen Jahren sollte die Ärzte alarmieren, einen möglichen Zusammenhang mit dem PCOS und der zugehörigen Endokrinopathie in Betracht zu ziehen (Glueck CJ, 2001), da die meisten Frauen mit PCOS adipös sind.

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Viele Studien konnten eine Verbesserung der Insulinsensitivität und des Gonadotropin- und Adrogenmetabolismus (einschließlich der P450c17-Aktivität), Verbesserung von Acanthosis nigricans und eine Wiederherstellung der Reproduktionsfähigkeit bzw. der Ovulation nach Gewichtsreduktion feststellen (Kiddy DS, 1992) (Pasquali R, 1986) (Pasquali R, 1989) (Bates GW, 1982) (Clark AM, 1995) (Holte J, 1995) (Jakubowicz DJ, 1997) (Kiddy DS, 1989). Die Mechanismen, die solchen Verbesserungen zugrunde liegen, können zum einen durch eine Herabsetzung der Insulin stimulierten GnRH-Freisetzung hervorgerufen werden, zum anderen durch eine Reduktion der direkt stimulierenden Effekte des Insulins auf das Ovar und/oder die Nebennieren und zum dritten durch eine Verminderung der Insulin induzierten Unterdrückung von SHBG und IGFBP-1. Zuletzt wurde auch die Rolle des Leptins beleuchtet, dessen Reduktion während restriktiver Nahrungseinnahme vermutlich zu der Deaktivierung der Hypothalamus-Hpophyse-Ovar-Achse führt (Poretsky L, 1999).

Nach Maggio et al ist allerdings nur eine geringe Zahl von adipösen Menschen in der Lage, auf lange Sicht eine Gewichtsabnahme durch Diät zu erreichen (Maggio CA, 1997), d.h. meist ist die Therapie des PCOS durch alleinige Kalorienreduktion nicht ausreichend.

2. Präparate, die die Insulinkonzentration herabsetzen

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Der Kaliumkanalöffner Diazoxid, sowie Somatostatinanaloga (z.B. Octreotid) können die pankreatische Insulinsekretion direkt hemmen. Ferner führen sie zu einer Reduktion der Androgenkonzentration, und Octreotid kann bei einigen anovulatorischen Frauen mit PCOS die Ovulation wiederherstellen (Nestler JE, 1990) (Prelevic GM, 1992) (Fulghesu A, 1995). Eine Langzeitanwendung dieser Präparate kann allerdings zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz führen und dadurch das Diabetesrisiko zusätzlich steigern (Lillioja S, 1993).

3. Insulinsensitizer

Das Thiazolidinedion, Troglitazon, setzt die periphere Insulinresistenz herab und wird normalerweise bei der Therapie von Typ-2-Diabetes mellitus wirkungsvoll eingesetzt (Schwartz S, 1998), wobei es zu einer Verbesserung der glykämischen Kontrolle und zu einer Herabsetzung der Insulinkonzentration kommt (Kumar S, 1996). Bei adipösen nicht-diabetischen Personen führt Troglitazon zu einer Steigerung der Glukoseverwertung und verbessert die Insulinsensitivität (Nolan JJ, 1994). Nolan und Berkowitz vermuten, dass Troglitazon die Entstehung von Typ-2-Diabetes bei insulinresistenten Individuen, einschließlich Frauen mit Gestationsdiabetes, verhindern oder hinauszögern kann (Nolan JJ, 1994) (Berkowitz K, 1996). Bei fettleibigen Frauen mit PCOS, definiert durch Hyperandrogenismus und Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe, führt die Einnahme von Troglitazon zu einer Reduktion der Insulinlevels und einer verbesserten Insulinsensitivität. Außerdem kam es bei den Frauen, die diese Therapie anwandten, zu einer Herabsetzung der Konzentration des freien Testosterons im Serum und zu einer Erhöhung der SHBG-Levels, wobei letzteres wahrscheinlich durch einen direkten Einfluss des Insulins ausgelöst wird (Dunaif A, 1996) (Ehrmann DA, 1997).

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Von Metformin, einem Biguanid, orales Antidiabetikum, das von Patienten mit Typ-2-Diabetes genutzt wird und die Blutzuckerkonzentration herabsetzen kann (Bailey CJ, 1996), weiß man, dass es bei der Therapie des PCOS wirksam ist (Iuorno MJ, 2001) [siehe Tabelle 6-1]. Allerdings sind die meisten Studien observativ und nur von kurzer Dauer, unkontrolliert, mit einer kleinen Fallzahl von Patientinnen, die nicht unbedingt auf Hyperinsulinämie getestet wurden und fast immer Adipositas aufwiesen, sodass es keine eindeutigen Beweise für seine Wirkung gibt. Metformin verbessert, sowohl in der Leber, hier hemmt es die hepatische Glukoseproduktion, als auch in den peripheren Geweben, wo es die Glukoseaufnahme und die Utilisation im Muskelgewebe steigert, die Insulinsensitivität. Durch die Zunahme der Insulinsensitivität reduziert das Metformin die Insulinresistenz, die Insulinsekretion und die Hyperinsulinämie (Dunn CJ, 1995). Außerdem reduziert Metformin bei adipösen Frauen mit PCOS die Serumleptinkonzentration (Morin-Papunen LC, 1998). Bei fettleibeigen Frauen mit und ohne polyzystisches Ovarsyndrom führt die Gabe des Biguanids zu einer Reduktion des Body-Mass-Indizes, des prozentualen Köreperfettanteils und der Leptinkonzentration. Bei den Frauen mit PCOS reduziert es zusätzlich noch die Nüchterninsulinkonzentration, das Testosteron und die LH-Levels (Kowalska I, 2001). Eine Behandlung mit Diät oder mit Metformin hat bei Frauen mit PCOS nahezu den gleichen Effekt. Einige Autoren gehen deshalb davon aus, dass der eigentliche Grund für die Verbesserung der Insulinsensitivität unter der Gabe von Metformin die dadurch induzierte Gewichtsabnahme sei. Diamanti-Kandarakis und Moghetti konnten entgegen dieser Annahme jedoch nachweisen, dass es unter Metformintherapie auch bei adipösen Frauen mit PCOS, die kein Gewicht verlieren, bzw. unabhängig vom Gewichtsverlust, zu einer Reduktion der Hyperinsulinämie und des Hyperandrogenismus kommt (Diamanti-Kandarakis E, 1998) (Moghetti P, 2000). Bei schlanken Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom kam es ebenfalls zu einer solchen Verbesserung (Nestler JE, 1998), die bei Frauen mit und ohne Gewichtsverlust vergleichbar war (Glueck CJ, 1999) (Kolodziejczyk B, 2000). In einer randomisierten Studie von Pasquali et al wurden 18 adipöse Frauen mit PCOS einen Monat lang vor der Behandlung und in den folgenden 6 Monaten Therapiedauer auf Diät gesetzt. 10 Frauen wurden mit Metformin behandelt, die verbleibenden 8 Patientinnen nahmen ein Placebo ein. Im Vergleich zu der Placebogruppe kam es in der Metformingruppe zu einer signifikanten Verbesserung des Hirsutismus, der Menstruationsregelmäßigkeit, der Glukose stimulierten Insulinsekretion und der Testosteronkonzentration (Pasquali R, 2000). Crave und Kollegen konnten keine Unterschiede zwischen den Ergebnissen der mit Placebo behandelten Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom und der Metformingruppe feststellen (Crave JC, 1995). In dieser Studie waren alle Frauen stark adipös und wiesen Hirsutismus auf, jedoch zeigten nur 15 von 24 Frauen im Ultraschall polyzystische Ovarien. Möglicherweise stellen sie eine besonders schwierig zu behandelnde Gruppe von Frauen mit PCOS dar.

Die Erhöhung der Insulinsensitivität hat eine Konzentrationsabnahme der Androgene, d.h. Gesamttestosteron, freies Testosteron, Androstendion und DHEAS (Dehydroepiandrostendionsulfat) zur Folge (Velazquez EM, 1994). Dies kann zu einer Reversion von menstrualen Störungen führen und demnach in einer erhöhten Fertilitäts- und Schwangerschaftsrate resultieren (Norman RJ, 2001) (Moghetti P, 2000). Nicht nur eine Fertilitätssteigerung ist bei PCOS-Patientinnen mit der Einnahme von Metformin assoziiert, sondern auch die Reduktion von Spontanaborten im ersten Trimenon scheint eine Folge der Metformintherapie zu sein. Glueck und Kollegen untersuchten das Metformin auch bezüglich seiner Auswirkungen auf den Schwangerschaftsausgang bei Frauen mit PCOS (Glueck CJ, 2002) (Glueck CJ, 2001) (Glueck CJ, 2002). In einer Studie wurden 72 Frauen mit Oligoamenorrhoe und PCOS mit 2.55g Metformin pro Tag behandelt und dessen Einnahme auch während der Schwangerschaft beibehalten. Unter den 84 Feten hatte es bis zum Zeitpunkt der Studie schon 63 normale Geburten ohne kongenitale Anomalien (75%) und 14 Spontanaborte im ersten Trimenon (17%) gegeben. Bei vorangegangenen Schwangerschaften dieser Frauen, damals ohne Metformin, hatten 40 von ihnen insgesamt 100 Schwangerschaften. Von diesen 100 Feten waren 34 Lebendgeburten, bei den restlichen 62 kam es im ersten Trimenon zu Spontanaborten. Bei diesen 40 Frauen kam es in der Studie zu insgesamt 46 Schwangerschaften (47 Feten), darunter 33 Lebendgeburten (70%) und 12 Spontanaborten (26%). Gestationsdiabetes entwickelte sich in 4% der Schwangeren versus 26% bei vorangegangenen Schwangerschaften ohne Metformintherapie (Glueck CJ, 2002). In einer zweiten Studie der Arbeitsgruppe um Glueck, die insgesamt 295 Frauen bzw. 328 Schwangerschaften umfasste, wurde die Rate der Spontanaborte unter der Gabe von Metformin von 65% auf 16% reduziert (Glueck CJ, 2002). Bisher hat es noch keine randomisierten, Placebo-kontrollierten, klinische Doppel-Blind-Studien gegeben, die Metformin in bezug auf Spontanaborte untersuchten, sodass die Versuchsergebnisse von Glueck mit Vorbehalt zu betrachten sind. Es sieht so aus, dass Metformin in der Schwangerschaft keine teratogenen Eigenschaften hat (Glueck CJ, 2001) (Glueck CJ, 2002) (Jakubowicz DJ, 2002), doch auch hier mangelt es an klinische kontrollierten, verblindeten Studien mit einer Fallzahl, die die Beantwortung dieser Fragestellung erlaubt.

3.6.2.3 PCOS und Diabetes

Dunaif et al. estimieren die Prävalenz, eines durch PCOS ausgelösten Diabetes anhand einer mathematischen Extrapolation von verschiedenen Daten (Dunaif A, 1997). Basierend auf der Prävalenz von Glukoseintoleranz bei Frauen der Allgemeinbevölkerung (Harris MI, 1987), der Prävalenz von IGT bei Frauen mit PCOS von 20% (Dunaif A, 1987) und der vermuteten Prävalenz von PCOS (~ 5%), kann man daraus schließen, dass die durch PCOS hervorgerufene Insulinresistenz bei prämenopausalen Frauen in ungefähr 10% der Fälle zu einem Typ-2-Diabetes mellitus führt. Die Prävalenz von undiagnostiziertem Diabetes ist bei Frauen mit PCOS ungefähr 7mal so groß wie bei normalen prämenopausalen Frauen der US-Allgemeinbevölkerung (Legro RS, 1999).

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Lewy und Kollegen untersuchten weibliche Jugendliche mit polyzystischem Ovarsyndrom und stellten schon zu einem frühen Zeitpunkt des Syndroms metabolische Störungen fest. Es kam zu einer etwa 50%igen Herabsetzung der peripheren Insulinsensitivität, hepatischer Insulinresistenz und kompensatorischer Hyperinsulinämie. Die Autoren sind der Ansicht, dass diese Beobachtungen möglicherweise ein erhöhtes Risiko eines Typ-2-Diabetes mellitus bei Jugendlichen mit PCOS voraussagen können (Lewy VD, 2001). Die American Diabetes Association, wie auch andere, stellte einen Trend zu vermehrtem Auftreten von Typ-2-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen fest, wobei häufig Mädchen davon betroffen sind, insbesondere Mädchen mit Hyperandrogenismus, Menstruationsunregelmäßigkeiten und Acanthosis nigricans (American Diabetes Association, 2000) (Libman I, 1999).

Tabelle 6-1: Therapie des PCOS

Legende: KKS kontrollierte klinische Studie, PS prospektive unkontrollierte Studie, K klinische Merkmale, HA Hyperandrogenismus, US Ultraschall, Reg regulärer Menstruationszyklus, Irreg irregulärer Menstruationszyklus, Oligo Oligomenorrhoe, Amen Amenorrhoe, M Metformin, P Placebo, CC Clomiphencitrat, D Diät, f T freies Testosteron, NI Nüchterninsulin, BMI Body-Mass-Index, O Ovulation, Sw Schwangerschaft,  unverändert durch Behandlung, vermehrt durch Behandlung, vermindert durch Behandlung,

3.7 Schwangerschaft

3.7.1  Physiologische Veränderungen des Glukosehaushaltes

3.7.1.1  Glukosetoleranz

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Die normale Schwangerschaft ist eine Stresssituation für das Gleichgewicht des Kohlenhydratstoffwechsels (Kuhl C, 1998). Es kommt zu der Entwicklung einer Insulinresistenz, die durch eine vermehrte Insulinsekretion ausgeglichen wird, wodurch Veränderungen der Glukosetoleranz verhindert werden (Ryan EA, 1985) (Buchanan TA, 1990). Die Glukoseproduktion wird um 30% gesteigert, die Insulinsensitivität erfährt einen progressiven Rückgang um 60% und, damit verbunden, kommt es zu einer 3.0-3.5fachen Steigerung der Insulinantwort bis zur 34.-36. Schwangerschaftswoche (Catalano PM, 1999).

Die Veränderungen des Kohlenhydratmetabolismus in der frühen Schwangerschaft stehen in engem Zusammenhang mit dem Zuwachs an maternalem Fettgewebe, das zu einem späteren Zeitpunkt der Gravidität und während der Stillzeit als Energiequelle zur Verfügung steht. Gravide Frauen weisen eine erhöhte Konzentration der Lipide auf. Sowohl die Fettsäuren als auch die Ketonkörper treten vermehrt auf und dienen anstelle von Glukose als Substrat für den mütterlichen Energiestoffwechsel. Dadurch kann der Glukoseverbrauch in den mütterlichen Geweben eingeschränkt und beim Feten erhöht werden (Bikas D, 1999). Denn besonders in der späten Schwangerschaft sind diese maternalen metabolischen Veränderungen wichtig, um Glukose für den fetoplazentaren oxidativen Bedarf bereitzustellen (Battaglia FC, 1978). Glukose ist nämlich die wichtigste Energiequelle des Feten, sie passiert die Plazenta durch erleichterte Diffusion (Lang U, 2002).

3.7.1.2 Insulinsekretion

Während der Gravidität wird die Insulinsekretion gesteigert, um die physiologische Insulinresistenz bzw. die verminderte Insulinsensitivität zu kompensieren (Ryan EA, 1985) (Buchanan TA, 1990). In der Spätschwangerschaft steigt der Insulinbedarf um 80% (Bikas D, 1999). Eine gesunde β-Zelle im Pankreas toleriert diesen Stress und reagiert in der Schwangerschaft mit einer Hyperplasie und Hypergranulation (Lang U, 2002). Die Mutter befindet sich, aufgrund der ständig wachsenden Nachfrage des Feten nach Energie, in einer katabolen Stoffwechsellage. So müssen sich die pankreatischen Zellen den wandelnden Verhältnissen anpassen, d.h. die Insulinsynthese und Sekretion nach dem maternalen Zustand nach Nahrungskarenz oder –aufnahme richten, was als angepasster Hyperinsulinismus beschrieben wird (Lang U, 2002).

3.7.1.3 Insulinwirksamkeit

▼ 83 

Durch den gesteigerten Energiebedarf des schnell wachsenden Feten kommt es in der Schwangerschaft zu einer Veränderung des Energiehaushaltes, der normalerweise mit einer herabgesetzten Insulinsensitivität einhergeht (Abrams B, 1999). So kommt es zu der Entwicklung einer Insulinresistenz, die sich im Regelfall kurz nach der Entbindung wieder normalisiert. Die hohen Schwangerschaftskonzentrationen von einigen Hormonen (Östrogenen, Progesteron, Kortisol, Prolaktin und humanes Plazentalaktogen) tragen sicherlich zu der verminderten peripheren Insulinwirksamkeit bei (Butte NF, 2000) (Abrams B, 1999).

Durch die Studien von Friedman et al. an schwangeren Frauen mit normaler Glukosetoleranz und Gestationsdiabetes, sowie einer nichtschwangeren Kontrollgruppe, konnten einige Defekte der Insulinsignalkaskade in der späten Schwangerschaft dargestellt werden (Friedman JE, 1999). Schwangere Frauen scheinen das Insulinrezeptorsubstrat-1 (IRS1) vermindert zu exprimieren. Dabei läuft die Downregulation während der Gravidität parallel zu der herabgesetzten Fähigkeit des Insulins, weitere Stufen der Signalkaskade zu induzieren. Dies führt in vitro zu einem Herabsetzen der Insulin stimulierten Aufnahme von 2-Desoxyglukose. Neben dem oben genannten Mechanismus zeigen Frauen mit Gestationsdiabetes noch eine Verringerung der Fähigkeit der Untereinheit des β-Insulinrezeptors zur Autophosphorylierung an Tyrosinresten. Dieser zusätzliche Defekt der Insulinsignalkaskade resultiert in einer, verglichen mit nichtdiabetischen schwangeren Frauen, 25% geringeren Glukosetransportaktivität in der Muskulatur.

In der Schwangerschaft gibt es neben dem hypophysären Wachstumshormon (GH) auch eines plazentaren Ursprungs. Im letzten Trimenon kommt es zu einer nahezu vollständigen Suppression des hypophysären Wachstumshormons durch Glukose, sodass das noch im mütterlichen Blut zirkulierende GH fast ausschließlich aus der Plazenta entstammt (Patel N, 1995). Bezüglich der Rezeptorbindung und den biologischen Eigenschaften ähneln sich die beiden sehr stark. Das plazentare Wachstumshormon wird mit dem HPL (humanen Plazentalaktogen) für die spezifischen Umstellungen des Intermediärstoffwechsels in der Schwangerschaft, besonders der gesteigerten Insulinresistenz oder der vermehrten Lipolyse, verantwortlich gemacht (Bikas D, 1999).

▼ 84 

Auch Leptin, ein von den Fettzellen produziertes Hormon, ist bezüglich eines möglichen Zusammenhanges mit den Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels bei schwangeren Frauen untersucht worden. Wegen der reichen Anzahl an Leptinrezeptoren in verschiedenen maternalen Geweben und der Erkenntnis, dass Leptin auch in der Plazenta produziert und dann sowohl in den fetalen als auch mütterlichen Kreislauf sezerniert wird (Masuzaki H, 1997), vermutet man eine physiologische und pathophysiologische Rolle in der Schwangerschaft (Holness MJ, 1999) (Henson MC, 2000), was bis dato jedoch noch nicht bewiesen werden konnte. Bei schwangeren Frauen sind die Plasmaleptinlevels signifikant höher als die der nichtgraviden Kontrollen (Masuzaki H, 1997) (Butte NF, 1997) (Schubring C, 1997). Dabei ist die Plasmakonzentration im ersten Trimester der Schwangerschaft doppelt so hoch wie die im nicht schwangerem Zustand. Im zweiten und dritten Trimester steigt sie bis auf ca. 35ng/dl an und kehrt innerhalb von 24 Stunden nach der Entbindung wieder zu dem Ausgangswert zurück (Masuzaki H, 1997). Bei Gestationsdiabetikerinnen, besonders bei denen, die mit Insulin behandelt werden, konnte eine vermehrte plazentare Expression von Leptin-mRNA beobachtet werden (Lepercq J, 1998) (Lea RG, 2000). Bei diesen Patientinnen ist die Leptinkonzentration sowohl im Plasma, als auch im Plazentagewebe erhöht. Andererseits ist die Leptinkonzentration bei Frauen mit einer leichten Form des Gestationsdiabetes im Vergleich zu Frauen mit normaler Glukosetoleranz, nach Adjustierung auf BMI und Nüchterninsulinlevel, geringer (Festa A, 1999). So betrug die Leptinkonzentration von Gestationsdiabetikerinnen (n=21) während der Schwangerschaft im Durchschnitt 21.7 ± 6.7 versus 26.2 ± 12.3ng/ml bei normalen Schwangeren (n=28). Nach der Gravidität sank das Level in beiden Gruppen signifikant ab, 17.5 ± 9.6 versus 21.5 ± 12.6ng/ml. Bei nicht-schwangeren Frauen scheint die Leptinkonzentration nicht mit der Glukosetoleranz verbunden zu sein, da sich der Level des Leptins auch bei Veränderungen der Glukosetoleranz nicht verändert (Haffner SM, 1996) (Saad MF, 1997). In einer experimentellen Tierstudie von Yamashita und Mitarbeitern kam es bei Tieren mit einer Mutation des Leptinrezeptors zu einer spontanen Entwicklung von Gestationsdiabetes während der Schwangerschaft. Interessanter Weise konnte die Entstehung eines Diabetes durch die Gabe von Leptin verhindert werden (Yamashita H, 2001). Hierbei untersuchten die Wissenschaftler die Energieaufnahme, Glukose- und Insulintoleranz und das fetale Wachstum bei graviden db/+ (heterozygot für den Leptinrezptor) und +/+ (Wild-Typ) Mäusen, die in der späten Schwangerschaft mit humanem Leptin-IgG behandelt wurden. Leptin sorgte für eine Verringerung der Nahrungsaufnahme und der Adipositas bei den schwangeren heterozygoten Mäusen, die den Veränderungen der +/+ Mäuse ähnlich waren und führte zu einer signifikanten Reduktion der Gewichtszunahme. Die maternalen Glukoselevels waren während des Glukose- und Insulinbelastungstests deutlich herabgesetzt. Ferner wurde die Insulinresistenz bei den schwangeren db/+ Mäusen durch eine verbesserte Signaltransduktion des Muskelinsulins auf dem Level des IRS-1 vermindert (Yamashita H, 2001). Noch einige andere Studien haben den Einfluss des Leptins auf den Kohlenhydratstoffwechsel untersucht und konnten feststellen, dass die Insulinsensitivität durch den Einfluss von Leptin gesteigert wird, wobei Leptin direkt die mit IRS-1 assoziierte Phosphoinositol-3-Kinase-Aktivität stimuliert (Sivitz WI, 1997) (Brazilai N, 1997).

Neuerdings wird auch das erst kürzlich entdeckte Hormon Resistin als ein möglicher, von der Plazenta herrührender, Regulator des Glukosestoffwechsels in Betracht gezogen (Sagawa N, et al., 2002) (Yura S, 2003). Resistin ist ein von den Adipozyten stammendes Hormon, von dem man annimmt, dass es die Insulinsensitivität vermindert und die Plasmaglukosekonzentration erhöht und dadurch zu der Entstehung eines Typ-2-Diabetes mellitus beiträgt (Steppan CM, 2001). Ferner scheint Resistin eine Verbindung zwischen dem Bestehen von Adipositas und der Insulinresistenz darzustellen (Flier JS, 2001). Sagawa et al. konnten Beweise dafür liefern, dass Resistin auch von der Plazenta produziert wird und somit wahrscheinlich Einfluss auf die maternale Glukoseregulation in der Schwangerschaft nimmt (Sagawa N, et al., 2002).

Die Genexpression von Leptin in der reifen Plazenta ist im Vergleich zu der im Choriongewebe während des ersten Trimesters deutlich herabgesetzt (Yura S, 1998) (Masuzaki H, 1997). Im Gegensatz dazu scheint die Genexpression des Resistins im Laufe der Schwangerschaft anzusteigen und ist bei der reifen Plazenta deutlich höher als anfangs, wie eine Northern Blot Analyse von Yura und Kollegen beweisen konnte (Yura S, 2003). Die Autoren nehmen an, dass genau diese Veränderungen in der Genexpression beider Hormone zu der Herabsetzung der Insulinsensitivität bei Frauen in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft führen (Yura S, 2003). Es wird außerdem vermutet, dass Resistin zu der Entwicklung einer Insulinresistenz beiträgt (Flier JS, 2001) und somit dem Effekt von Leptin, einer Steigerung der Insulinsensitivität (Ogawa Y, 1999), entgegenwirkt. Doch konnten sich diese Vermutungen bisher noch nicht bestätigen.

3.7.2  Gestationsdiabetes 

3.7.2.1  Pathogenese und Pathologie

3.7.2.1.1  Pathogenese und Pathologie im Allgemeinen

▼ 85 

Gestationsdiabetes wird definiert als jeglicher Grad der Glukoseintoleranz, der zum ersten Mal während der Schwangerschaft erkannt und diagnostiziert wird (Metzger BE, 1998). Die Definition gilt wenn Insulin-Therapie angewandt wird, bei der Therapie durch Diät und vor allem auch dann, wenn sich der Diabetes nach der Schwangerschaft wieder zurückbildet oder aber persistiert.

Während einer normalen Schwangerschaft wird die erhöhte Insulinresistenz durch eine Steigerung der Insulinsekretion der β-Zellen des Pankreas kompensiert. Wenn die periphere Insulinresistenz mit einer inadäquat niedrigen Insulinsekretion gekoppelt ist, kommt es zu der Entwicklung von Gestationsdiabetes, der bei 3-7% aller nicht-diabetischen Schwangeren auftritt (Kim C, 2002). Die meisten Studien geben eine Prävalenz zwischen 1 und 14% an. Die Prävalenzzahlen sind dabei abhängig von der untersuchten Population und den verwendeten diagnostischen Kriterien (American Diabetes Association, 2003) [siehe Tabelle 7-1]. Ferrara et al. verglichen in einer Querschnittsstudie die, anhand der Carpenter und Coustan- bzw. der National Diabetes Data Group (NDDG)-Kriterien, estimierte Prävalenz von Schwangerschaftsdiabetes in einer Kohorte von 28330 Frauen im Alter zwischen 14-49 Jahren, die 1996 ein Kind bekamen. Insgesamt betrug die Prävalenz von Gestationsdiabetes 3.2% (NDDG) und 4.8% (Carpenter und Coustan), wobei die Prävalenz unabhängig von dem Schwellenwert mit dem Alter anstieg (Ferrara A, 2002). Die altersangepasste Prävalenz zeigte ethnische Unterschiede. Bei Asiaten war die Prävalenz mit 5.0 (NDDG) und 7.4% (Carpenter und Coustan) am höchsten, gefolgt von Frauen spanischer Abstammung mit 3.9 und 5.6%, Afro-Amerikanerinnen mit 3.0 und 4.0% und Weißen mit der niedrigsten Prävalenz von 2.4 bzw. 3.8%. Die American Diabetes Association beschloss im Jahr 2000, die neuen Carpenter und Coustan-Kriterien mit einem niedrigeren Schwellenwert anzuwenden, wodurch die gemessene Prävalenz des Gestationsdiabetes durchschnittlich um 50% gestiegen ist. Asiatinnen haben laut dieser Studie die höchste Prävalenz von Diabetes in der Schwangerschaft, was eine Studie von Gunton und Kollegen bestätigen konnte (Gunton JE, 2001). In dieser Studie zeigten Asiatinnen trotz eines, im Vergleich zu weißen Schwangeren, signifikant niedrigeren Körpermasse-Indizes, eine höhere Diabetesprävalenz. Hinsichtlich der Ätiologie konnten keine Unterschiede nachgewiesen werden, da sich sowohl die Insulinresistenz als auch die Insulinsekretion der β-Zellen zwischen Gestationsdiabetikerinnen beider Gruppen nicht signifikant unterschieden.

Die wichtigsten Risikofaktoren für einen Gestationsdiabetes sind BMI >25kg/m2, Typ-2-Diabetes in der Familie (besonders bei Verwandten ersten Grades), Alter über 25 Jahre, Multiparität, vorangegangener Gestationsdiabetes und bereits ein makrosomes oder für das Gestationsalter großes Kind (>4000g). Als zusätzliche Risikofaktoren gelten gestörte Nüchternglukose (110-125mg/dl), vorangegangene gestörte Glukosetoleranz (2-h OGTT von 140-199mg/dl), das polyzystische Ovarsyndrom und die ethnische Zugehörigkeit (Glueck CJ, 2002). Frauen mit diesen Charakteristika sollten sich bei einer Schwangerschaft so schnell wie möglich einem Glukosetest unterziehen. Sollte bei diesen Frauen, beim ersten Test kein Gestationsdiabetes vorhanden sein, so wird empfohlen, den Test zwischen der 24. und 28. Woche zu wiederholen (American Diabetes Association, 2003).

▼ 86 

Schon die Präsenz einer Hyperglykämie (>105 mg/dl) im nüchternen Zustand ist möglicherweise mit einem erhöhten intrauterinen Sterbe-Risiko des Feten während der letzten 4-8 Schwangerschaftswochen assoziiert. Schaefer-Graf et al. untersuchten, ob es einen Zusammenhang zwischen kongenitalen Anomalien und den Ausgangswerten der Nüchternglukose bei Schwangerschaften von Gestationsdiabetikerinnen oder Frauen mit Typ-2-Diabetes mellitus gibt. Die Daten von den Kindern, die nach der 20. Schwangerschaftswoche auf die Welt kamen, wurden hinsichtlich vor der Krankenhausentlassung aufgetretener Malformationen überprüft. Die anfängliche Nüchternglukosekonzentration im Serum und die Levels des glykosylierten Hämoglobins war in den Schwangerschaften mit größeren (n=143) und kleineren (n=112) Fehlbildungen und genetischen Syndromen (n=9), im Vergleich zu den Schwangerschaften ohne Anomalien (n=3895), signifikant höher (Schaefer-Graf UM, 2000). Bei den Kindern mit größeren Fehlbildungen ist das am häufigsten betroffene Organsystem das kardiale (37.6%), gefolgt vom muskuloskeletalem (14.7%) und dem Zentralnervensystem (9.8%). Die Nüchternglukoselevels bei den Schwangerschaften, die mit kongenitalen Anomalien in multiplen Organsystemen einhergingen (16%), waren im Vergleich zu den Fehlbildungen, die nur ein Organsystem betrafen, signifikant höher. Durchschnittlich beträgt die Nüchternglukosekonzentration bei Fehlbildung multipler Organsysteme 166 ± 64mg/dl versus 141 ± 55mg/dl bei einem versus 115 ± 38mg/dl bei keinem betroffenen Organsystem. Das heißt, eine höhere Glukosekonzentration im nüchternen Zustand ist mit einem höheren fetalen Malformationsrisiko verbunden. Die angeborenen Anormalitäten der Nachkommen von Frauen mit Gestationsdiabetes oder von Frauen mit Typ-2-Diabetes betreffen die gleichen Organsysteme, die auch bei Typ-1 Diabetes mellitus in Mitleidenschaft gezogen werden (Schaefer-Graf UM, 2000).

Obwohl milde Formen von Gestationsdiabetes mit niedrigeren Nüchternglukosewerten nicht mit erhöhter perinataler Sterblichkeit assoziiert sind, ist in allen Fällen mit einem erhöhten Risiko fetaler Makrosomie zu rechnen. Neonatale Hypoglykämie, Gelbsucht, Polyglobulie und Hypokalzämie können zusätzlich den Schwangerschaftsdiabetes verkomplizieren (Kjos SL, 1999). Die antepartum Morbidität der Frauen mit Gestationsdiabetes ist weitestgehend auf ein vermehrtes Auftreten von hypertensiven Störungen begrenzt. Es gibt überzeugende Studien, die von einer Assoziation mit Präeklampsie ausgehen (Sermer M, 1998) (Joffe GM, 1998), andere, umstrittenere Studien favorisieren die Theorie der schwangerschaftsinduzierten Hypertension (Roberts R, 1998). Für Frauen mit Gestationsdiabetes gelten dafür die normalen, in den meisten Kliniken unterschiedlichen, diagnostischen Kriterien und Behandlungsmaßnahmen (Kjos SL, 1999). Auch das Auftreten von Harnwegsinfekten (bei ≥30%) und das Entstehen eines Hydramnion sind mit maternalem Gestationsdiabetes assoziiert (Chisolm GM 1992).

Schwangerschaftsdiabetes allein ist keine Indikation für einen Kaiserschnitt, trotzdem ist der Gestationsdiabetes mit einer größeren Häufigkeit operativer Entbindungen assoziiert. Die Sectiorate ist bei Gestationsdiabetikerinnen mehr als doppelt so hoch wie bei Schwangeren mit normaler Glukosetoleranz (Naylor CD, 1996) (Placek PJ, 1988) (Landon MB, 1990). Die hohe Rate an Kaiserschnitten resultiert zum einen aus dem vermehrten Auftreten fetaler Makrosomie (Conway DL, 1998), zum anderen aber möglicherweise aus der Veränderung der geburtshilflichen Handhabung, die aufgrund des ärztlichen Wissens über die Erkrankung der Mutter hervorgerufen wird (Naylor CD, 1996).

3.7.2.1.2 Glukosetoleranz

▼ 87 

Ein Gestationsdiabetes liegt definitionsgemäß vor, wenn mindestens zwei der unten genannten Grenzwerte überschritten werden. Bei einem erhöhten Wert spricht man von einer „impaired glucose tolerance“. Bisher gibt es keine allgemeingültigen Diagnosewerte, sodass gerade Grenzfälle in verschiedenen Einrichtungen unterschiedlich behandelt werden.

Tabelle 7-1: Grenzwerte zur Diagnose des Gestationsdiabetes

Diagnosekriterium

Nüchternwert

1 h OGTT

2 h OGTT

3 h OGTT

NDDG

>105 mg/dl

>190 mg/dl

>165 mg/dl

>145 mg/dl

Carpenter Coustan

> 95 mg/dl

>180 mg/dl

>155 mg/dl

>140 mg/dl

DDG

> 90 mg/dl

>180 mg/dl

>155 mg/dl

3.7.2.1.3 Insulinsekretion

Catalano et al. charakterisierten die metabolischen Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels während der Schwangerschaft in einer Fall-Kontrollstudie mit 16 Frauen. Mittels der hyperglykämisch-euglykämischen Clamp-Technik untersuchten sie die Glukoseparameter vor der Konzeption, in der 12.-14. und in der 34.-36. Schwangerschaftswoche. Sowohl in der Kontrollgruppe, als auch in der Gruppe der Gestationsdiabetikerinnen zeigte sich eine deutliche Erhöhung der Insulinantwort der ersten Phase, wobei zu bemerken ist, dass die Gestationsdiabetikerinnen (n=10) bereits vor der Konzeption höhere Werte aufwiesen als die Frauen der Kontrollgruppe (n=6), doch die Insulinsekretion während der Schwangerschaft sehr viel geringer anstieg, als die der normalen Frauen (Catalano PM, 1993). Die Gruppe der Gestationsdiabetikerinnen setzte sich aus Frauen zusammen, die bereits in der vorhergehenden Schwangerschaft an einem GDM erkrankt waren oder die aufgrund von Verwandten ersten Grades mit Typ-2-Diabetes mellitus oder gestörten Glukosetoleranzwerten in der Vorschwangerschaft unter einem stark erhöhten Risiko standen, einen Gestationsdiabetes zu entwickeln. Die andere Gruppe der Frauen stand unter keinem besonderen Risiko und hatte in vorangegangenen Schwangerschaften keine Abweichungen der Glukosenormwerte gezeigt.

▼ 88 

Frauen mit Gestationsdiabetes zeigen, im Vergleich zu normalen Schwangeren stärker erhöhte Nüchterninsulinkonzentrationen (Catalano PM, 1993) (Catalano PM, 1999) (Xiang AH, 1999).

Nach einem Schwangerschaftsdiabetes ist eine verminderte Insulinsekretion voraussagend für einen Typ-2-Diabetes mellitus (Damm P, 1992) (Metzger BE, 1993) (Buchanan TA, 1999). Hierbei wird der β-Zelldefekt bei einem kleinen Teil der Frauen möglicherweise durch Autoimmunität im Pankreas ausgelöst. Der Grund für diese Funktionsstörung ist bei der Mehrzahl der Gestationsdiabetikerinnen, die keine zirkulierenden Antikörper gegen Inselzell-Antigene aufweisen, jedoch noch immer unklar (Steel JM, 1980).

3.7.2.1.4 Insulinwirksamkeit

Durch das euglykämische Clamp-Verfahren konnten Ryan et al. bei Frauen mit Gestationsdiabetes im Vergleich zu Schwangeren mit NGT in der späten Schwangerschaft eine Sensitivitätsminderung um 40% messen (Ryan EA, 1985). In der oben bereits beschriebenen Studie konnten Catalano und Kollegen ebenfalls eine Sensitivitätsminderung während der Schwangerschaft feststellen, die sich am deutlichsten bei den Gestationsdiabetikerinnen zeigte (Catalano PM, 1993). Während einer Insulininfusion kommt es bei den Schwangeren mit Diabetes, im Vergleich zu normalen Frauen gleichen Gewichts, zu einer Herabsetzung der Suppression der hepatischen Glukoseproduktion, wodurch auf eine verminderte Insulinsensitivität hingewiesen wird (Catalano PM, 1993) (Catalano PM, 1999) (Xiang AH, 1999).

▼ 89 

Zusätzlich zeigen Gestationsdiabetikerinnen schon zum Zeitpunkt der Konzeption, im Vergleich zu schwangeren Frauen mit normaler Glukosetoleranz, eine deutlich niedrigere Insulinsensitivität, wobei die Signifikanz im Laufe der Gravidität weiter abnimmt (Catalano PM, 1994).

Xiang und Mitarbeiter zeigten in ihrer Studie eine signifikante Korrelation zwischen der Konzentration an freien Fettsäuren im nüchternen Zustand und der Glukoseproduktion in der Leber (Xiang AH, 1999). Dies lässt vermuten, dass auch bei Gestationsdiabetikerinnen freie Fettsäuren zur hepatischen Insulinresistenz beitragen.

3.7.2.2 Gestationsdiabetes und Typ-2-Diabetes mellitus

Die größte Komplikation des Gestationsdiabetes mütterlicherseits ist das lebenslang bestehende Diabetes-Risiko, das mindestens 50% höher zu sein scheint, als die Prävalenz des Typ-2-Diabetes in der Allgemeinbevölkerung (Buchanan TA, 1999). Die Zahlen bezüglich des Gestationsdiabetes und einer nachfolgenden Inzidenz des Typ-2-Diabetes variieren sehr stark. Kim et al. führten eine systematische Review von 28 Studien durch (Kim C, 2002). Die kumulative Inzidenz von Typ-2-Diabetes reichte von 2.6% (Catalano PM, 1991) bis 70% (Mohamed N, 1998) in Studien, die Frauen von 6 Wochen (Ko G, 1999) bis 28 Jahre (O´Sullivan J, 1991) postpartum begleiteten. Insgesamt scheinen Frauen verschiedener ethnischer Herkunft nach der Diagnose des Gestationsdiabetes mit der gleichen Progressionsrate einen Typ-2-Diabetes mellitus zu entwickeln. Die kumulative Inzidenz des Typ-2-Diabetes erhöht sich deutlich innerhalb der ersten 5 Jahre nach der Entbindung und scheint nach 10 Jahren ein Plateau zu erreichen, wonach sie nur noch langsam ansteigt. Der am stärksten mit Typ-2-Diabetes mellitus assoziierte Faktor ist eine erhöhte Nüchternglukosekonzentration während der Schwangerschaft, die selber wiederum von der ethnischen Abstammung beeinflusst zu sein scheint (Kim C, 2002) (Steinhart JR, 1997). Damm und Kollegen untersuchten in einer prospektiven Studie 241 dänische Frauen mit vorangegangenem Gestationsdiabetes, der mit Diät behandelt worden war, und 57 Frauen mit normaler Glukosetoleranz während der Schwangerschaft (Damm P, 1992). Bei 17.4% der Frauen mit Gestationsdiabetes entwickelte sich innerhalb der nächsten 2-11 Jahre ein manifester Diabetes (3.7% Typ-1 Diabetes, 13.7% Typ-2-Diabetes), 17% zeigten eine gestörte Glukosetoleranz. Im Gegensatz dazu kann es in der Kontrollgruppe bei 5.3% zu einer gestörten Glukosetoleranz und keine der Frauen entwickelte einen Diabetes (Damm P, 1998).

▼ 90 

Frauen, die unter dem erhöhten Risiko stehen, einen Diabetes zu entwickeln, sollten Adipositas, physische Inaktivität, und Pharmaka, die die Insulinresistenz verschlechtern können, wie z.B. Glukokortikoide, vermeiden. Um Gestationsdiabetikerinnen, die unter einem solchen erhöhten Kurzzeit-Risiko stehen, zu identifizieren und rechtzeitig die Ernährung und die Lebensweise umstellen zu können, braucht man eine engmaschige postpartale Kontrolle (American Diabetes Association, 2003). Die aussagekräftigsten Werte sind der Grad der Hyperglykämie (Metzger BE, 1993) (Damm P, 1992) (Kjos SL, 1995) (Catalano PM, 1991) (Schaefer-Graf UM, 2002), der Schweregrad β-Zelldysfuntkion während der späten Schwangerschaft (Metzger BE, 1993) (Damm P, 1992), Glukoseintoleranz und verminderte Insulinsekretion nach der Entbindung und Adipositas. Damm et al. konnten in der oben erwähnten Studie bei einer Untergruppe der Gestationsdiabetikerinnen, bei denen die Plasmainsulinwerte in der späten Schwangerschaft anhand eines OGTT gemessen wurden, zeigen, dass eine niedrige Insulinantwort ein unabhängiger Voraussagewert für eine Diabetesentwicklung ist. In dieser dänischen Studie konnten außerdem eine Entbindung von mehr als drei Wochen vor Geburtstermin und ein abnormer OGTT zwei Monate postpartal als Risikofaktoren abgegrenzt werden (Damm P, 1998) (Damm P, 1992). Auch Kjos und Kollegen gehen davon aus, dass besonders die Persistenz der Glukoseintoleranz der beste klinische Voraussagewert für einen zukünftigen Diabetes ist und empfehlen die frühe postpartale Durchführung eines Glukosetoleranztests (Kjos SL, 1995). In einer großen Kohortenstudie unterzogen sich 1636 Frauen mit Gestationsdiabetes 1 bis 4 Monate nach der Entbindung einem oralen Glukosetoleranztest mit dem Ziel, unabhängige Prognoseparameter für die Entstehung eines Typ-2-Diabetes zu bestimmen (Schaefer-Graf UM, 2002). Auch Schaefer-Graf et al. stellten fest, dass hohe Nüchterninsulinwerte in der Schwangerschaft (>121mg/dl) stark mit einer Inzidenz von Diabetes assoziiert sind. Außerdem sind Insulinpflichtigkeit während der Schwangerschaft, die Diagnose des Gestationsdiabetes vor der 19. Schwangerschaftswoche, Gestationsdiabetes in einer schon vorangegangenen Schwangerschaft und ein 1-Stunden-Glukosewert beim OGTT von >202 mg/dl die Parameter, die mit dem höchsten postpartalen Diabetesrisiko einhergehen.

Buchanan und Mitarbeiter konnten zeigen, dass die basale Glukoseproduktion in der späten Schwangerschaft bei Gestationsdiabetikerinnen, die 11-26 Monate nach der Entbindung einen Typ-2-Diabetes entwickeln, im Vergleich zu solchen, die in dieser Zeit keinen entwickeln, höher ist und dass, was die Autoren als wichtiger erachteten, eine post-Belastungs Überproduktion von Glukose, also eine Hyperglykämie, ein unabhängiger Voraussagewert für Diabetes ist (Buchanan TA, 1999). Ferner ist der Grad der Störung der β-Zellfunktion, die während eines Gestationsdiabetes auftritt, ein weiterer Parameter, der die Entstehung eines Typ-2-Diabetes als Folge von Schwangerschaftsdiabetes voraussagen kann. Dies könnte wiederum ein Indiz dafür sein, dass die Dysfunktionen des Pankreas schon zu einem frühen Zeitpunkt der Pathogenese des Typ-2 Diabetes mellitus auftreten (Buchanan TA, 1999), wie auch andere Autoren vermuten (Lillioja S, 1993) (Haffner SM, 1995).

Bei nichtschwangeren Frauen mit einem vorangegangenen Gestationsdiabetes, im Gegensatz zu den Frauen, die während der Schwangerschaft eine normale Glukosetoleranz bewahrten, wurde außerdem eine Insulinresistenz festgestellt. Diese Beobachtung lässt vermuten, dass Frauen mit Gestationsdiabetes zwei verschiedene Formen der Insulinresistenz aufweisen. Zum einen die kurzlebige, physiologische Insulinresistenz während der Schwangerschaftsmonate und zum anderen die chronischere Resistenz, die möglicherweise der Insulinresistenz anderer Typ-2-Diabetes-Risikogruppen entspricht (Buchanan TA, 1999). In postpartalen Studien von Frauen mit Gestationsdiabetes konnten Defekte der sekretorischen Insulinantwort und eine verminderte Insulinsensitivität nachgewiesen werden (Catalano PM, 1986) (Ward WK, 1985) (Ryan EA, 1995), die den typischen Abnormitäten des Glukosemetabolismus bei Typ-2 Diabetes gleichen. Folglich scheint in Frauen mit Gestationsdiabetes der metabolische Stress der Schwangerschaft eine genetisch determinierte Anfälligkeit bezüglich des Typ-2-Diabetes mellitus zu demaskieren (Catalano PM, 2003). Xiang et al. konnten zeigen, dass Frauen mit vorangegangenem Gestationsdiabetes und normaler Glukosetoleranz 6 Monate nach der Entbindung, im Vergleich zu einer spätgraviden Kontrollgruppe, eine deutlich niedrigere Insulinsensitivität aufwiesen (Xiang AH, 1999). Woraus man auf einen progredienten Verlauf, bzw. eine sukzessive Verschlechterung schließen kann.

▼ 91 

Die Veränderungen der Insulinsekretion und der Insulinresistenz bei Frauen mit vorangegangenem Gestationsdiabetes, im Vergleich zu einer Kontrollgruppe gleichen Gewichts, variieren möglicherweise in Abhängigkeit von der Konstitution der Gestationsdiabetikerinnen (schlank oder übergewichtig). Ryan und Kollegen untersuchten ehemalige Gestationsdiabetikerinnen und normale Frauen auf die Insulinwirkung und die Insulinsekretion. Sie verglichen dabei Frauen beider Gruppen mit einem BMI <24kg/m2 miteinander und stellten sie Frauen mit einem BMI >24kg/m2 gegenüber. Weder die Nüchternglukosewerte noch die Glukosetoleranz waren in der Gruppe der ehemaligen Gestationsdiabetikerinnen, also den Frauen mit einem erhöhten Risiko, später einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, verändert. Die Insulinantwort der ersten Phase war bei den Frauen mit vorangegangenem Gestationsdiabetes geringer als bei den gesunden Frauen und auch ihre Insulinsensitivität war im Vergleich zu der Kontrollgruppe herabgesetzt. Interessanter Weise zeigten die schlankeren, postdiabetischen Subjekte, eine größere Insulinresistenz als die Kontrollgruppe, wohingegen die adipösen Frauen der beiden Gruppen zwar auch eine herabgesetzte Insulinsensitivität aufwiesen, sich untereinander aber nicht unterschieden. Bei der Insulinsekretion konnte ähnliches beobachtet werden. Sowohl Insulinsekretion, als auch Insulinwirkung sind also bei ehemaligen Gestationsdiabetikerinnen und Adipösen, d.h. Gruppen, die unter einem erhöhten Typ-2-Diabetesrisiko stehen, schon vor der Entwicklung einer Hyperglykämie gestört (Ryan EA, 1995).

Die Persistenz der Insulinresistenz nach einem Gestationsdiabetes deutet darauf hin, dass die chronische Insulinresistenz irgendwie mit der β-Zelldysfunktion verbunden ist, die selber ein prominentes Merkmal des Diabetes darstellt. Sollte einer der beiden Defekte zu der Entstehung des anderen beitragen, diesen sogar hervorrufen oder sollten beide aus einer gemeinsamen biochemischen Abnormität entstanden sein, so wäre dies eine mögliche Erklärung für ihre Kopplung. Peters et al. stellten in einer epidemiologischen Langzeit-Studie fest, dass das Risiko, später einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, nach einer einzigen Diabetes-Schwangerschaft signifikant erhöht ist (Peters RK, 1996), wohingegen multiple Schwangerschaften in der Allgemeinbevölkerung nur einen sehr geringen Effekt auf das Diabetes-Risiko ausüben (Manson JE, 1992). Wodurch man als gegeben annehmen kann, dass Insulinresistenz zu der Störung der β-Zellfunktion bei Frauen mit Gestationsdiabetes beiträgt (Buchanan TA, 1999).

3.7.2.3 Intrauterine Auswirkungen des Gestationsdiabetes auf die Nachkommen

Auch auf die Nachkommen hat das Bestehen eines Diabetes während der Schwangerschaft Einfluss. So stehen diese Kinder im Vergleich zu ihren Altersgenossen unter einem höheren Risiko, Adipositas, Glukoseintoleranz und, in der späteren Jugend, Diabetes zu entwickeln. Die intrauterine Exposition zu Diabetes mellitus ist assoziiert mit einer höheren Prävalenz von Typ-2-Diabetes (Pettitt DJ, 1988), gestörter Glukosetoleranz in den Jugendjahren (Silverman BL, 1995) und mit einem Übermaß von Adipositas in den ersten 20 Lebensjahren (Silverman BL, 1991) (Pettitt DJ, 1987) (Pettitt DJ, 1983) (Catalano PM, 1994).

▼ 92 

Das Auftreten von Adipositas bei den Nachkommen diabetischer Mütter ist also nicht nur auf eine genetische Komponente zurückzuführen, sondern auch auf die Umgebung während der Fetalentwicklung. Dabelea et al. führten eine Studie an Pima-Indianern mit nichtdiabetischen Nachkommen durch. Der Body-Mass-Index der Kinder (n=62), die nach der mütterlichen Diagnose eines Diabetes geboren wurden, demnach intrauterin einem diabetischen Umfeld ausgesetzt waren, war durchschnittlich um 2.6kg/m2 (95% CI 0.9, 4.3; P= 0.003) höher als der BMI ihrer Geschwister (n=121), die vor der Diagnose geboren wurden. Im Gegensatz dazu zeigten die Kinder diabetischer Väter, die vor deren Diagnose geboren wurden keine signifikanten Unterschiede zu ihren Geschwistern, die nach der Typ-2 Diagnose des Vaters zur Welt kamen (Dabelea D, 2000).

In einer Langzeit-Studie von Silverman und Kollegen wurde festgestellt, dass die Nachkommen diabetischer Mütter häufiger eine gestörte Glukosetoleranz aufweisen. Plasmainsulin und Plasmaglukose wurden jährlich gemessen, im nüchternen Zustand und 2 Stunden nach Glukosebelastung. Im durchschnittlichen Alter von 12,3 Jahren zeigten die Kinder von diabetischen Müttern (n=112) eine signifikant höhere Prävalenz von IGT als die alters- und geschlechtsgleichen Kinder der Kontrollgruppe (19,3% versus 2,5%), zwei der Kinder hatten bereits einen Typ-2-Diabetes entwickelt (Silverman BL, 1991). Interessanter Weise war in dieser Kohorte die Prädisposition einer gestörten Glukosetoleranz mit einer maternalen Hyperglykämie assoziiert und zwar unabhängig davon, ob diese durch einen Gestationsdiabetes, einen Typ-1 oder Typ-2-Diabetes mellitus hervorgerufen worden war. Ferner war eine exzessive Insulinsekretion in utero, gemessen in der Amnionflüssigkeit, ein starker Voraussagewert für IGT in der Kindheit (Silverman BL, 1991).

Dabelea et al. untersuchten in der oben angeführten Studie neben dem Auftreten von Adipositas auch die Prävalenz von Typ-2-Diabetes bei Geschwistern, die entweder vor oder nach der Entwicklung von maternalem Diabetes geboren wurden. Sie konnten zeigen, dass innerhalb der gleichen Familie, das Risiko, in jungen Jahren an Typ-2-Diabetes zu erkranken, bei den Nachkommen der bereits diabetischen Mutter sehr viel größer ist, als das Risiko bei den Geschwistern, die vor der Diabetesdiagnose geboren wurden (Dabelea D, 2000). Nachdem die Nachkommen jeweils der gleichen Familie angehörten und demnach die gleiche genetische Prädisposition bezüglich des Diabetesrisikos hatten, lässt sich aus dieser Studie schließen, dass das unterschiedliche Risiko die Wirkung des intrauterinen Ausgesetztseins der Hyperglykämie widerspiegelt. Die metabolischen Auswirkungen einer diabetischen Schwangerschaft auf Mutter und Kind enden in einem Teufelskreis (Knowler WC, 1990). Eine junge Frau, deren Mutter während der Schwangerschaft einen Diabetes hatte, steht unter einem hohen Risiko, durch die Geburt eines Kindes mit der ausgeprägten Neigung Adipositas oder Typ-2-Diabetes zu entwickeln, den Kreis weiterzuführen (Pettitt DJ, 1996). Bei Pima-Indianern ist der größte einzelne Risikofaktor für Typ-2-Diabetes mellitus, das vorherige Ausgesetztsein gegenüber Diabetes in utero (Dabelea D, 1998). Dabelea und Kollegen teilten eine große Kohorte von Pima-Indianern der Gila River Community in drei Altersgruppen auf (5-9, 10-14, 15-19 Jahre) und betrachteten die Diabetesprävalenz in den einzelnen Gruppen. Die Prävalenz des Diabetes nahm dabei signifikant mit der Erhöhung des Gewichtes, dem größeren Geburtsgewicht und der Exposition zu Diabetes in utero zu. Bei den 10-14jährigen lag die Prävalenz von Diabetes bei einem relativen Gewicht von <90% bei 0.13, bei einem relativen Gewicht von ≥110% schon bei 3.22%. Bei einem Geburtsgewicht von 2.5-3.5kg lag die Prävalenz von Diabetes in dieser Altersgruppe bei 0.51%, bei einem Gewicht von über 4.5kg bei 3.66%. Eine intrauterine Diabetesexposition korrelierte in dieser Gruppe am deutlichsten mit einem späteren Auftreten von Typ-2-Diabetes mellitus. So lag die Prävalenz eines Diabetes bei Kindern (10-14 Jahre) gesunder Mütter bei 0.26% versus 15.56% bei Kindern diabetischer Mütter.

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Die genauen Mechanismen, die zu der Erhöhung dieses Risikos führen sind noch immer unklar. Sowohl fetale Hyperinsulinämie und kompensatorische Insulinresistenz (Heding LG, 1980) als auch gestörte Insulinsekretion (Hultquist GT, 1975) (Wilson CA, 1999) werden als mögliche Komponenten angesehen.

3.7.2.4 Gestationsdiabetes und das polyzystische Ovarsyndrom

Es wird angenommen, dass der Gestationsdiabetes eine frühe Manifestation des metabolischen Syndroms bzw. des Syndroms X darstellt (Reaven GM, 1994). Neben einer Reihe von Störungen, einschließlich Hypertonie, Atherosklerose, Adipositas, Hyperlipidämie und Glukoseintoleranz, ist die Insulinresistenz ein Hauptcharakteristikum des metabolischen Syndroms. Sie scheint das Bindeglied zwischen den einzelnen klinischen und biochemischen Merkmalen zu sein und die Verbindung zu den späten Konsequenzen des Syndroms, wie ausgeprägter Hypertension, Typ-2-Diabetes mellitus und kardiovaskulären Krankheiten, herzustellen (Reaven GM, 1994). Doch, nicht nur der Gestationsdiabetes wird mit dem metabolischen Syndrom in Verbindung gebracht. Es liegen außerdem etliche Beweise vor, die die Koexistenz des Insulinresistenzsyndroms mit dem polyzystischen Ovarsyndrom (PCOS) suggerieren (Dahlgren E, 1992) (Conway G, 1992) (Holte J, 1994).

Nicht nur wegen der möglichen klinischen Folgen, sondern vor allem wegen der Assoziation des PCOS mit dem Auftreten einer Insulinresistenz, wird vermutet, dass auch das polyzystische Ovarsyndrom und der Gestationsdiabetes miteinander verbunden sind. Anttila et al. untersuchten retrospektiv den Zusammenhang zwischen polyzystischen Ovarien und Gestationsdiabetes anhand von Ultraschallbildern der Eierstöcke von Gestationsdiabetikerinnen (n=31) und einer gesunden Kontrollgruppe (n=30). Bei 14 Frauen mit vorangegangenem Schwangerschaftsdiabetes, d.h. 44%, konnten polyzystische Ovarien festgestellt werden, dagegen wiesen nur zwei Frauen der Kontrollgruppe diese morphologischen Veränderungen auf (Anttila L, 1998). Dies Ergebnis konnte in einer weiteren Studie mit relativ geringer Fallzahl bestätigt werden. Holte et al. untersuchten 34 Frauen, die 3-5 Jahre zuvor einen Gestationsdiabetes entwickelt hatten anhand eines Ultraschalls und stellten sie einer Kontrollgruppe (n=36) gegenüber, deren Schwangerschaft unproblematisch verlaufen war. In der Gruppe der Gestationsdiabetikerinnen konnten sie bei 14 (41%) polyzystische Ovarien erkennen versus bei 1 Frau der Kontrollgruppe (3%) (Holte J, 1998). Eine größere britische Studie (91 Gestationsdiabetikerinnen versus 73 normoglykämische Frauen) von Kousta und Kollegen zeigte, dass die Prävalenz von polyzystischen Ovarien (PCO) bei Frauen mit Diabetes in der Schwangerschaft höher war als bei der Kontrollgruppe (50% vs 27%). Dabei hatten die Frauen mit PCO und Gestationsdiabetes häufiger irreguläre Zyklen als die Gestationsdiabetikerinnen mit normaler ovarialer Morphologie, jedoch wiesen die beiden Gruppen keine Differenzen zwischen den endokrinen oder metabolischen Parametern auf. Die Autoren schließen daraus, dass es eine Assoziation zwischen dem Vorhandensein von polyzystischen Ovarien und dem Schwangerschaftsdiabetes gibt, vermuten aber, dass Gestationsdiabetikerinnen metabolische Anomalitäten zeigen, die unabhängig von der ovarialen Morphologie auftreten (Kousta E, 2000). Insgesamt zeigte die Gruppe der Frauen mit Diabetes in der Schwangerschaft eine, im Vergleich zu der Kontrollgruppe, hohe Prävalenz von anormaler postpartaler Glukosehomöostase (36%) und von Merkmalen des metabolischen Syndroms wie zentraler Adipositas, Dyslipidämie und Insulinresistenz.

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Frauen mit dem polyzystischen Ovarsyndrom sind oftmals durch Insulinresistenz und Hyperinsulinämie gekennzeichnet, vermutlich stehen sie dadurch unter einem erhöhten Risiko, einen Gestationsdiabetes zu entwickeln, da die Schwangerschaft selber zu einer Erhöhung der Insulinresistenz führt. Wie bereits erwähnt, ist der Gestationsdiabetes mit einer höheren Prävalenz von polyzystischen Ovarien assoziiert. Über den Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Schwangerschaftsdiabetes und dem Bestehen des polyzystischen Ovarsyndroms bestehen verschiedene Ergebnisse. Weder Wortsman noch Turhan konnten bei Frauen mit PCOS eine erhöhte Diabetesprävalenz entdecken (Wortsman J, 1991) (Turhan NÖ, 2003), wohingegen eine andere Studie eine Zunahme des Gestationsdiabetes-Risikos feststellte (Radon PA, 1999). Mikola und Mitarbeiter führten eine retrospektive Evaluation von 99 Schwangerschaften von Frauen mit PCOS durch. Bei 20% dieser Frauen hatte sich ein Gestationsdiabetes entwickelt, in der Kontrollgruppe (n=737) hingegen nur bei 8.9%. Nach einer logistischen Regressionsanalyse schien ein Body-Mass-Index von >25kg/m2 der stärkste Voraussagewert für einen Schwangerschaftsdiabetes zu sein, wobei das polyzystische Ovarsyndrom ein unabhängiger grenzwertig signifikanter Voraussagewert blieb (Mikola M, 2001). Schon vor der Schwangerschaft sind die meisten Frauen mit PCOS insulinresistent (Glueck CJ, 2002) (Fleming R, 2002) (Moghetti P, 2000) und adipös, zwei wichtige Risikofaktoren für Gestationsdiabetes (Butte NF, 2000) (Glueck CJ, 2002). Infolge der häufig mit dem polyzystischen Ovarsyndrom assoziierten Infertilität sind Frauen mit PCOS zum Zeitpunkt der Konzeption häufig älter als die Allgemeinbevölkerung, ein weiterer Risikofaktor für Gestationsdiabetes.

Die Gabe von Metformin, einem oralen Antidiabetikum der Klasse der Biguanide, kann bei Frauen mit PCOS die Wahrscheinlichkeit eines Gestationsdiabetes bzw. eines Typ-2-Diabetes mellitus reduzieren (Glueck CJ, 2002). Die Studie von Glueck et al. schloss in einem prospektiven Teil 33 nichtdiabetische Frauen mit PCOS ein, bei denen es unter Metformintherapie zur Empfängnis kam und deren Kinder lebend goboren wurden. Von diesen Frauen nahmen 28 das Metformin auch während der Geburt. Im retrospektiven Teil wurden 39 nichtdiabetische Frauen mit PCOS und Lebendgeburten betrachtet, die kein Metformin eingenommen hatten. Beide Kohorten unterschieden sich nicht in der Größe, Gewicht, basalen metabolischen Werten, Nüchterninsulinkonzentration, Insulinresistenz oder Insulinsekretion. Von den 33 Frauen unter Metformintherapie entwickelte eine einzige einen Schwangerschaftsdiabetes (3%) versus 8 von 12 (67%) der gleichen Gruppe bei bereits durchlebten Schwangerschaften ohne Metformineinnahme. Von den 39 Frauen, ohne Metformin entwickelte sich in 14 von 60 Schwangerschaften, d.h. bei 23% ein Gestationsdiabetes. Bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom ist die Gabe von Metformin während der Schwangerschaft also mit einer 10fachen Reduktion von Gestationsdiabetes (31% auf 3%) assoziiert. Metformin ist ein Medikament, das sich in nichtrandomisierten, nichtverblindeten kleinen Studien als in der Schwangerschaft ungefährlich erwiesen hat (Glueck CJ, 2002) (Glueck CJ, 2001) (Jakubowicz DJ, 2002).

3.8  Klimakterium

3.8.1  Allgemeine Auswirkungen

Im Klimakterium erfolgt der Übergang von der vollen Geschlechtsreife zum Senium. Es ist bedingt durch das Erlöschen der zyklischen Ovarialfunktion. Die sogenannte Menopause ist definiert als der Zeitpunkt der letzen Menstruation, dem (retrospektiv) ein Jahr lang keine weitere ovariell gesteuerte uterine Blutung folgt. Im Allgemeinen tritt die Menopause zwischen dem 48. und 52. Lebensjahr auf und gliedert das Klimakterium in einen prämenopausalen und postmenopausalen Abschnitt. Die Gesamtdauer des Klimakteriums variiert, liegt aber durchschnittlich bei etwa 10 Jahren. Nach der Menopause finden sich nur noch wenige Primordialfollikel im Ovar, das damit zu keiner Ovulation mehr fähig ist. Nachdem es zu keiner negativen Rückkopplung im Hypothalamus und in der Hypophyse kommt, da weder Östrogene noch Inhibin sezerniert werden, kommt es zu einer verstärkten Ausschüttung von FSH und LH aus dem Hypophysenvorderlappen. Es entwickelt sich das Bild des hypergonadotropen Hypogonadismus. Schon in der Prämenopause kann es zu Zyklusirregularitäten (verkürzte Zyklen, Zwischenblutungen) kommen (Breckwoldt M, 1994).

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Wenn man die Zeit des Klimakteriums hinsichtlich der damit assoziierten Umstellungen des Lipid- und Glukosehaushalts betrachtet, so wird deutlich, dass diese Periode nicht nur durch die drastische Reduktion der zirkulierenden Östrogene, sondern auch mit dem Altern und den damit verbundenen Veränderungen des Lebensstiles (physische Aktivität, Diät etc.) einhergeht (Gaspard UJ, 1995). Zwei Drittel aller Frauen leiden im Klimakterium unter Beschwerden, die zumeist durch die physiologische Abnahme der Östrogene bewirkt werden. Durch den Mangel an Östrogenen kommt es zu vegetativen Störungen, die entweder direkt oder über das Zwischenhirn ausgelöst werden. Das Menopausensyndrom oder auch vegetativ-klimakterisches Syndrom tritt bei den meisten Frauen auf und besteht aus einer typischen Symptomtrias mit Hitzewallungen, Schwindel und Schweißausbrüchen. Neben diesen neurovegetativen Beschwerden treten beim Menopausensyndrom auch psychonervöse (Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Leistungsabfall, Lustlosigkeit, Stimmungschwankungen) und somatische Störungen auf. Die somatischen Veränderungen als Folge des Östrogendefizits zeigen sich nicht nur in den klassischen Zielorganen wie Uterus, Mammae, Vulva und Vagina, sondern auch am Skelett- und Gefäßsystem (Atrophie der Genitalorgane und Mammae, Adipositas, Osteoporose).

Sowohl bei Männern als auch bei Frauen nimmt die Inzidenz kardiovaskulärer Krankheiten mit dem Alter zu. Im Vergleich zu den Männern kommt es bei den Frauen jedoch zu einer überproportionalen Erhöhung der Prävalenz von Hypertonie, Hypercholesterinämie, Arteriosklerose und Myokardinfarkt (Breckwoldt M, 1994), ein Effekt, der mit Eintreten der Menopause assoziiert ist (Gordon T, 1978). Tatsächlich erhöht sich das Risiko der Frauen, an Arteriosklerose zu leiden, um das 3.4fache. Wittemann et al. untersuchten 294 prä- und 319 postmenopausale Frauen zwischen 45 und 55 Jahren bezüglich Kalkablagerungen in der abdominalen Aorta. Während 3% der prämenopausalen Frauen aortale Arteriosklerose aufwiesen, zeigte sie sich bei 12% der postmenopausalen Subjekte. Frauen mit bilateraler Oopheroektomie zeigten ein 5.5fach erhöhtes Arterioskleroserisiko. Bei Frauen mit Hysterektomie sine Adnexen konnte keine Erhöhung des Risikos festgestellt werden, wodurch sich der Zusammenhang zwischen dem Verlust der Östrogenproduktion (natürlich oder postoperativ) und der Arteriosklerose vermuten lässt (Wittemann JCM, 1989). Kardiovaskuläre Krankheiten sind die häufigste Todesursache bei Männern und Frauen. Bei Frauen führen kardiovaskuläre Vorfälle bzw. Krankheiten allerdings zu einem späteren Zeitpunkt zum Tode als bei Männern, weswegen die Wichtigkeit koronarer Herzkrankheiten in bezug auf die Morbidität und Mortalität bei Frauen häufig übersehen wird.

Der Verlust der Ovarialfunktion resultiert in der Erhöhung einer Reihe von KHK-Risikofaktoren, die ein metabolisches Syndrom hervorzurufen scheinen. Dies wirkt sich nachteilig auf die Lipide, Lipidproteine, den Glukose- und Insulinhaushalt, die Körperfettverteilung, Koagulation und die Fibrinolyse aus und führt zu einer Erhöhung der Harnsäurekonzentration, wie zu einer Verschlechterung der vaskulären Endothelialfunktion (Stevenson JC, 1996). Reaven vermutet, dass Insulinresistenz und Hyperinsulinämie die Kernrisikofaktoren sind und sich die anderen Faktoren um sie herum gruppieren (Reaven GM, 1988). Eine hohe Nüchterninsulinkonzentration im Plasma ist sowohl bei Diabetikern, als auch bei Nichtdiabetikern ein Indikator für koronare Herzkrankheiten. Es kann sein, dass das erhöhte Plasmainsulin dabei direkt atherogen wirkt oder dass es selbst Folge einer Insulinresistenz ist, die ihrerseits eine schädliche Wirkung auf verschiedene kardiovaskuläre Risikofaktoren hat (Rönnemaa T, 1991). Sie scheint ebenso verbunden zu sein mit einer Erhöhung der Triglyzeridlevels und der Reduktion der HDL (high density lipoprotein)- Konzentration (Ley CJ, 1994), sowie vermehrtem Auftreten von kleinen LDL (low density lipoprotein)- Partikeln (Krauss RM, 1991), erhöhter Konzentration von anti-fibrinolytisch wirksamen Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1, PAI-1, (Juhan-Vague I, 1991) und vermehrter androider Fettleibigkeit (Kissebah AH, 1982).

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Bei Frauen zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr kann eine signifikante Gewichtszunahme beobachtet werden. Wing et al. stellten hierbei anhand einer 3 Jahre dauernden Studie fest, dass zwischen den Frauen, die in die Menopause eintraten und jenen, die prämenopausal blieben, keine statistisch signifikanten Unterschiede bestanden (Wing RR, 1991). Andere Studien konnten ebenfalls eine, mal geringere mal größere Zunahme des Körpergewichts beobachten (Tchernof A, 1998), jedoch sind die Ursachen dafür noch nicht eindeutig geklärt. Poehlmann et al. verglichen in einer Longitudinalstudie (6 Jahre) die Energieaufnahme von prä- und postmenopausalen Frauen. Bei beiden Gruppen steigerte sich die Kalorieneinnahme um die gleiche Menge (100 kcal/Tag), doch die postmenopausale Gruppe verminderte ihre physische Aktivität, wodurch es zu einer stärkeren Gewichtszunahme kam (Poehlman ET, 1995). Wie bereits besprochen [siehe Kapitel 2.1.1.2] ändert sich bei den Frauen die Fettverteilung im Laufe ihres Lebens von gynoid zu android (Zamboni M, 1997), was mit größeren metabolischen Veränderungen und dementsprechend erhöhten Gesundheitsrisiken assoziiert ist (Björntorp P, 1993). Man geht davon aus, dass die Hormonveränderungen während des Klimakteriums zu dieser Fettverschiebung führen (Lovejoy JC, 1998). Der androide Fettverteilungstyp hat eine starke Assoziation mit atherogenen Lipoproteinen, dem Apolipoproteinprofil (Soler JT, 1989) (Lapidus L, 1984) und mit erhöhter Nüchterninsulinkonzentration (Soler JT, 1989). Basierend auf einer schwedischen Longitudinalstudie konnte festgestellt werden, dass die Vergrößerung des WHR, d.h. des Verhältnisses von der Taille zur Hüfte, bei Frauen mit einer signifikanten Steigerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität einhergeht (Lapidus L, 1984).

 

3.8.2 Auswirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel

3.8.2.1  Glukosetoleranz

Es gibt wenig Studien, die den Zusammenhang zwischen dem Glukose- und Insulinhaushalt und dem Klimakterium bzw. der Menopause untersucht haben. Matthews und Mitarbeiter konnten in einer Longitudinalstudie bei einer Reihe von Frauen im menopausalen Stadium gesteigerte Nüchternglukose- und Insulinkonzentrationen feststellen. Sie beobachteten 541, ursprünglich prämenopausale Frauen im Alter zwischen 42 und 50 Jahren über einen Zeitraum von durchschnittlich 2,5 Jahren. Nachdem allerdings auch Frauen, die sich noch in der Prämenopause befanden, ähnliche Veränderungen zeigten, muss eher auf einen allgemeinen Alterseffekt geschlossen werden (Matthews K, 1989). Die Glukosewerte oder die Insulinlevels hatten sich bei den untersuchten Frauen, die während der Studie in die Menopause eintraten (n=69), im Laufe der Zeit nicht geändert. Khaw und Barret-Connor dagegen beobachteten, dass die Nüchternplasmaglukosekonzentration bei postmenopausalen Frauen unabhängig von Alter und BMI ist, jedoch positiv korreliert mit der Serumkonzentration des Dehydroepiandrosteronsulfats und des Testosterons, sowie eine negative Korrelation mit den SHBG-Levels aufweist. Ihre Ergebnisse weisen darauf hin, dass Androgene bzw. das erhöhte Androgen/Estrogen-Verhältnis bei postmenopausalen Frauen eine Rolle bei der Glukosetoleranz und der Insulinresistenz spielen (Khaw KT, 1991).

3.8.2.2 Insulinsekretion

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In einer Querschnittsstudie von Razay et al. wurden die Glukose- und Insulinwerte prä- und postmenopausaler Frauen und Männer (n=824) zwischen 40 und 69 Jahren miteinander verglichen. Hierbei galten Frauen unter 50 Jahren (n=184) als prämenopausal und Frauen über 50 (n=210) als postmenopausal. Bei Frauen kam es, im Gegensatz zu den Männern, zu einer altersabhängigen Steigerung der Plasmainsulinkonzentration, wobei die Insulinkonzentrationen bei der älteren Gruppe der Frauen deutlich höher waren. Dieser Unterschied ist womöglich auf die Menopause zurückzuführen (Razay G, 1992) und geht mit einer Erhöhung der kardiovaskulären Risikofaktoren der Frauen einher. Eine weitere Untersuchung hinsichtlich des Effekts der Menopause auf den Kohlenhydratstoffwechsel ist von Walton und Kollegen durchgeführt worden. 66 prä- und 92 postmenopausale Frauen wurden einem IVGTT unterzogen, in dem Glukose, Insulin und C-Peptidkonzentration gemessen wurden. Nach Standardisierung bezüglich des Alters konnten keine Effekte der Menopause auf die IVGTT- Glukose oder das Insulin entdeckt werden, doch die C-Peptidantwort war in der Gruppe der postmenopausalen Frauen deutlich herabgesetzt, was auf eine verminderte Insulinsekretion schließen lässt. Diesem Defizit scheint eine herabgesetzte Elimination des Insulins entgegen zu wirken, sodass es zu keiner Veränderung der Insulinkonzentration oder der Glukosewerte kommt. Die Autoren sind der Meinung, dass es zu deutlichen Menopause assoziierten Veränderungen des Insulinmetabolismus kommt, dennoch räumen sie ein, dass in dieser Studie keine direkten Beweise für einen Effekt der Menopause auf den Kohlenhydratstoffwechsel geliefert wurden, die Ergebnisse allein auf einer mathematischen Analyse beruhen (Walton C, 1993). In einer weiteren Studie mit 86 gesunden Frauen nach der Menopause konnten im IVGTT keine Veränderungen der Glukose- oder C-Peptidparameter aufgezeigt werden, jedoch konnten Proudler und Mitarbeiter eine positive und unabhängige Verbindung zwischen dem Menopausenalter, d.h. der Zeitdauer nach der Menopause, und den Nüchterninsulinwerten entdecken, wobei keiner dieser Parameter mit dem chronologischen Alter korrelierte (Proudler A, 1992).

3.8.2.3 Insulinwirksamkeit

Sowohl die Insulinsensitivität, als auch die Insulinsekretion, sowie die Insulinelimination scheinen durch fortschreitendes Alter beeinflusst zu werden. Einige Studien berichten von einer Minderung der Insulinsensitivität (DeFronzo RA, 1979) (Chen M, 1985) (Lindheim SR, 1993), andere fanden keine Verschlechterung (Pacini G, 1988). Godsland et al. berichten von einem signifikanten Zusammenhang zwischen dem Menopausenalter, nicht dem chronologischen, und der Insulinsensitivität, bei einer kleinen Gruppe von Frauen mit scheinbar ischämischen Belastungs-EKG, jedoch angiographisch normalen Koronararterien (Godsland IF, 1995). Toth und Kollegen, die den Zusammenhang des menopausalen Stadiums und der Insulin vermittelten Glukoseverwertung mittels der hyperinsulinämischen Clamp-Technik an prä- und postmenopausalen Frauen untersuchten, konnten keine Veränderungen der Insulinsensitivität beobachten (Toth MJ, 2000). In einer Analyse der European Group for the Study of Insulin Resistance wurden Frauen mit dem durchschnittlichen Alter von 45 Jahren (n=76) mit 65-jähringen (n=88) verglichen. Mittels des euglykämischen Insulin-Clamp-Verfahrens konnten keine Unterschiede in der Insulinsensitivität ausgemacht werden, was suggeriert, dass es zu keinen abrupten Veränderungen der Insulinsensitivität zur Zeit der Menopause kommt (Iozzo P, 1999). Stevenson baut auf der oben erwähnten Studie von Walton (Walton C, 1993) auf und ist der Meinung, dass die Menopause durch die herabgesetzte pankreatische Insulinsekretion, gekoppelt mit der verminderten Insulinelimination, zu geringen Veränderungen des zirkulierenden Insulins führe, dass die Insulinresistenz aber progressiv mit dem Alter der postmenopausalen Frauen steige (Stevenson JC, 1996).

3.8.3 Hormonersatztherapie

3.8.3.1  Auswirkungen der Hormonersatztherapie im Allgemeinen

Die postmenopausale Hormonersatztherapie ist in den letzten Jahren durch neuere Erkenntnisse über ihre Effektivität und ihre Nebenwirkungen wieder in den Mittelpunkt des Interesses gerückt. Die jüngsten Beweise über Nutzen und Gefahren verlangen nach dem erneuten Überdenken ihres Einsatzes zur Prävention chronischer Zustände (Nelson HD, 2002). Die postmenopausale Östrogenersatztherapie unterscheidet sich deutlich von den Hormonen der Kontrazeptiva, da es sich dabei um natürlich vorkommende Östrogene handelt und nicht um synthetische mit variabeler systemischer Wirksamkeit und demnach unterschiedlichen Effekten (Mashchak CA, 1982). Außerdem wird die Horomone replacement therapy (HRT) zum Ausgleich eines Defizites genutzt und nicht als additiv eingesetztes Östrogen.

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In den USA benutzten im Jahre 1995 ca. 38% der postmenopausalen Frauen eine HRT (Keating NL, 1999), wobei eine vorangegangene Hysterektomie der am stärksten mit der Hormontherapie assoziierte Faktor war. 58.7% dieser Frauen hatten sich einer Hysterektomie unterzogen, im Gegensatz dazu waren es nur 19.6%, die Hormone ohne eine vorangegangene Operation einnahmen. Die Ergebnisse einer, 495 postmenopausale Frauen umfassenden, Telephonumfrage von Keating und Kollegen suggerieren, dass die HRT sehr stark mit soziodemographischen Faktoren korreliert. So zeigten sich zwischen den Frauen mit und ohne Therapie deutlichere Unterschiede hinsichtlich der Bildung und der regionalen Ansässigkeit, als hinsichtlich klinischer Faktoren wie dem Risiko, kardiovaskuläre Krankheiten zu entwickeln (Keating NL, 1999). Laut Luoto zeigen Frauen, die nach der Menopause Hormone einnehmen, Merkmale, die mit einer gesünderen Lebensweise assoziiert sind, einschließlich physischer Aktivität, Bildung und geringerer Fettaufnahme (Luoto R, 1998). Außerdem neigen Frauen mit Hormontherapie eher dazu, sich Gesundheitsvorsorgeprogrammen anzuschließen (Barrett-Conner E, 1991), weswegen die meisten Studien möglicherweise von vornherein selektieren.

Die Hormonersatztherapie nimmt eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung der menopausalen Symptome ein (Belchetz PE, 1994), wobei allgemein Unsicherheit besteht, ob sie bei Dauereinnahme zu einer Krankheitsprävention oder zu einer Lebensverlängerung führen kann (Brinton LA, 1997). Die kombinierte HRT (Progestin und Östrogen) sorgt bei Frauen präventiv für eine Herabsetzung des Risikos, unter Vaginalblutungen oder Uteruskarzinom zu leiden (American College of Physicians, 1992).

Nelson et al. veröffentlichen kürzlich einen Review, der die Ergebnisse verschiedener Studien über die Nutzen und Schäden der Hormonersatztherapie bezüglich der Prävention von kardiovaskulären Krankheiten, Thromboembolien, Osteoporose, Karzinomen, Demenz und Cholezystitis miteinander verglich. Hierbei benutzten sie alle veröffentlichten Studien über HRT, die eine Kontrollgruppe beinhalteten und die die oben erwähnten klinischen Ergebnisse beobachtet hatten. Studien mit vorangegangener Selektion, die Patienten mit einem möglichen höheren Risiko einbezogen, wurden ausgeschlossen. Nach der Meta-Analyse verschiedener Observationsstudien und der WHI (Women´s Health Initiative)- Studien kamen sie zu folgendem Schluss (Nelson HD, 2002):

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Nutzen: Prävention Osteoporose-verursachter Frakturen, Prävention von kolorektalem Karzinom

Schaden: Steigerung des Risikos, koronare Herzkrankheiten, Schlaganfälle, Thromboembolien, sowie Brustkrebs (bei HRT > 5 Jahren) und Cholezystitis zu entwickeln

In der kontrollierten randomisierten Studie der WHI erhielten 8506 Frauen konjugiertes equines Östrogen (0.625 mg/d) sowie Medroxyprogesteronazetat (2.5 mg/d), die Kontrollgruppe (n=8102) erhielt ein Placebo. Nach einer durchschnittlichen Studiendauer von 5.2 Jahren musste die Studie frühzeitig abgebrochen werden, da das Risiko-Nutzen-Profil zur Prävention von chronischen Krankheiten nicht gegeben war. Die Ergebnisse indizieren, dass die HRT als primäre Prävention der koronaren Herzkrankheit nicht begonnen oder weitergeführt werden sollte (Writing group for the Women´s Health Initiative Investigators, 2002).

3.8.3.2 Auswirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel

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Gestörte Glukosetoleranz und Typ-2-Diabetes mellitus sind häufige Gesundheitsprobleme postmenopausaler Frauen (Harris MI, 1987). Es scheint, dass postmenopausale Frauen, besonders jene mit gestörter Glukosetoleranz, von der Hormontherapie profitieren, doch die Risiken müssen besonders genau abgewogen werden (Kanaya AM, 2003). Zu Beginn der HRT scheinen koronare Vorfälle gehäuft aufzutreten (Hulley S, 1998) (Hemminki R, 2000) (Writing group for the Women´s Health Initiative Investigators, 2002). Weiterhin besteht ein dreifach erhöhtes Risiko einer Thromboembolie (Grady D, 2000) und, bei Langzeittherapie, ein höheres Risiko für das Auftreten von Brustkrebs (Writing group for the Women´s Health Initiative Investigators, 2002) (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997). Allerdings hat es bisher noch keine allgemeingültigen Aussagen in bezug auf den Kohlenhydratstoffwechsel gegeben. Einige Studien berichten von positiven metabolischen Effekten, einige können keine Effekte zeigen (De Cleyn K, 1989) (O´Sullivan J, 1995) (Spellacy WN, 1978), andere sprechen von einer Verschlechterung der Glukosetoleranz (Spellacy WN, 1972) (Buchler D, 1966). Hierbei ist die Wirkung der Präparate abhängig von der metabolischen Ausgangslage der behandelten Frauen und/oder Differenzen bei der Dosierung bzw. Zusammensetzung der Präparate und des Applikationsweges (Espeland MA, 1998).

Die Häufigkeit der Insulinresistenz nimmt mit dem Alter zu. Lindheim et al. berichten von einer Prävalenz von 44% bei postmenopausalen, nicht behandelten Frauen (Lindheim SR, 1993). Aufgrund dieser Tatsache hat man darüber spekuliert, ob eine pharmakologische Substitution von Östrogenen diese Prävalenzsteigerung verhindern kann. Im Rahmen der Rancho Bernardo Study (1984-1987) wurden ältere Menschen unter anderem auf Geschlechtsunterschiede bei den Insulinlevels und der Glukosetoleranz und die diesbezügliche Wirkung von BMI und Hormonersatztherapie untersucht (Ferrara A, 1995). 673 Männer und 849 Frauen, alle ohne bekannten Diabetes mellitus und mit einem durchschnittlichen Alter von 68 ± 9 Jahren, wurden mit Hilfe eines oralen Glukosetoleranztests untersucht. Männer zeigten, im Vergleich zu Frauen, eine signifikant höhere Nüchterninsulinkonzentration und eine niedrigere nach Glukosebelastung, wobei sich diese Werte bei beiden Geschlechtern mit steigendem Alter erhöhten. Ein Drittel der Frauen in dieser Studie befand sich unter Östrogentherapie, hauptsächlich mit konjugierten equinen Östrogenen. Frauen ohne Hormonersatztherapie wiesen Nüchterninsulinwerte auf, die sich zwischen denen der Männer und den Werten der Frauen mit HRT befanden. Die Postbelastungslevels des Insulins unterschieden sich nicht voneinander. Adjustierung der Werte auf den BMI eliminierte die geschlechtlichen Differenzen der Nüchterninsulinlevels zwischen den Frauen ohne HRT und den Männern. Die mit Östrogenen behandelten Frauen zeigten nach mathematischem Abgleich auf Störfaktoren, einschließlich des Body-Mass-Indizes, noch immer niedrigere Werte, was einen Einfluss der Geschlechtshormone auf den Insulinhaushalt suggeriert. Die Beobachtung, dass die Östrogensubstitution bei postmenopausalen Frauen, im Gegensatz zu den Frauen ohne Therapie, zu einer Herabsetzung der Nüchterninsulinwerte jedoch zu keiner Veränderung Insulinlevels nach Glukosebelastung führt, geht einher mit der Theorie von Laakso, dass die HRT die Insulinresistenz reduziert. Er ist nämlich der Meinung, dass die Nüchterninsulinkonzentration ein dem Postbelastungswert überlegener Marker für die Insulinresistenz sei (Laakso M, 1993).

Klinische Studien über die Wirkung von 17-β-Östradiol bei postmenopausalen Frauen lassen eine Verbesserung der Insulinresistenz vermuten (Notelovitz M, 1987) (Cagnacci A, 1992) (Spencer CP, 2000). Die frühen Studien zeigen zumeist eine Verschlechterung der den Kohlenhydratstoffwechsel betreffenden Werte (Buchler D, 1966) und wieder andere können keine oder nur minimale Veränderungen beobachten (Lobo RA, 2001). Auch wenn die Ergebnisse vieler Studien von einer Verbesserung der Werte berichten, kann daraus noch kein kausaler Zusammenhang gefolgert werden (Barrett-Conner E, 1991). Häufig handelt es sich um Querschnittsstudien. In der Rancho Bernardo Studie waren die Frauen mit Östrogentherapie mit größerer Wahrscheinlichkeit dünner und berichteten von Änderungen ihrer Gewohnheiten, von denen eine Minderung der Insulinresistenz erwartet wird, wie z.B. vermehrter physischer Aktivität oder verminderter Nahrungsfetteinnahme (Ferrara A, 1995).

▼ 101 

In dem PEPI-Versuch (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions trial) wurde die Wirkung verschiedener Hormonpräparate gegenübergestellt und im Vergleich zu einem Placebo hinsichtlich der kardiovaskulären Risikofaktoren bewertet (The Writing group for the PEPI Trial, 1995). Bei keiner der Therapien konnte eine Veränderung der Glukosetoleranz festgestellt werden, doch kam es bei den Frauen mit Hormontherapie im Gegensatz zu der Placebogruppe zu einer Herabsetzung der Nüchternglukosewerte (um 2-3%). Am stärksten schienen dabei die Patientinnen von der Therapie zu profitieren, die vorher die höchste Hyperglykämie und Hyperinsulinämie aufwiesen. Die 2-Stunden- Glukosewerte waren dagegen bei allen Therapiegruppen erhöht, doch nur bei den Gruppen, die mit CEE (konjugiertes equines Östrogen) und MPA (Medroxyprogesteronazetat) behandelt wurden, erreichten die Werte statistische Signifikanz. Man könnte vermuten, dass die erhöhten Postbelastungswerte der Glukose durch eine herabgesetzte Glukoseclearance zustande kommen (Espeland MA, 1998). Während sich die Glukosewerte im Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions-Versuch veränderten, konnten bei den Insulinwerten keine Unterschiede zwischen der Placebo- und den Therapiegruppen gefunden werden (The Writing group for the PEPI Trial, 1995). Auch andere Studien konnten eine Diskordanz zwischen den Glukose- und Insulinlevels beobachten (Barrett-Conner E, 1990) (Cagnacci A, 1997). Aus den Ergebnissen der PEPI- Studie lässt sich auf einen, wenn überhaupt, geringen negativen Einfluss der HRT auf den Kohlenhydratstoffwechsel schließen, der sich in den erhöhten 2-Stunden-Glukosewerten äußert. Positive Effekte, wie die Verringerung der WHR (waist to hip ratio), die in anderen Studien beobachtet wurden, konnten in der PEPI- Studie nicht festgestellt werden (Fineberg SE, 2000).

Es gibt einige Studien, die von einer Verbesserung der Insulinsensitivität unter Östrogentherapie berichten (Wilcox JG, 1997) (Kumagai S, 1993) (Lindheim SR, 1994) (Andersson B, 1997) (Li C, 2003). Entsprechend zeigte ein Östrogenentzug bei juvenilen, durch Sucrose (Rohrzucker) insulinresistent und hypertensiv gemachten Ratten eine Erhöhung der nüchternen und Glukose-stimulierten Insulinlevels (Hulman S, 1996). Der Einfluss der Östrogene ist von der Dosierung abhängig (Thom M, 1977). Lindheim und Kollegen konnten in einer klinischen Studie mit geringer Fallzahl zeigen, dass eine orale Therapie mit CEE von 0.625 mg/d die Insulinsensitivität um 25% verbessert, wohingegen eine Dosis von 1.25 mg/d zu einer Verminderung der Insulinsensitivität um den gleichen Wert führt (Lindheim SR, 1993).

Bei nicht-hysterektomierten Patientinnen setzt sich die Hormonersatztherapie aus Östrogenen und Progestogen zusammen, um Endometrialproliferationen oder einer Endometrialkarzinose vorzubeugen (Persson I, 1989). Es kann sein, dass die Gestagene zusätzlich eine negative Wirkung auf den Glukose- und Insulinstoffwechsel ausüben [siehe Tabelle Kapitel 5-1]. Nicht nur die variable Dosierung bzw. die Zusammensetzung führt zu verschiedenen Ergebnissen, sondern auch die Applikationsart ist von Bedeutung. Godsland et al. stellten zwei verschiedene Kombinationspräparate, ein orales (CEE 0.625 mg/d + zyklisches Norgestrel 0.15 mg/d) und ein transdermales (17-β-Östradiol 0.05 mg/d + zyklisches Norethisteronazetat 0.25 mg/d) gegenüber und verglichen diese mit einem Placebo. Das transdermal wirkende Medikament zeigte keine Effekte auf die Glukosetoleranz oder die Insulinkonzentration, wohingegen die orale Therapie zu einer Reduktion der initialen Insulinantwort nach Glukosebelastung führte, was dann in einer Herabsetzung der Glukoseeliminationsrate und demzufolge in einer Erhöhung der Glukosekonzentration resultierte. Durch diese Veränderungen wurde die Insulinsekretion des Pankreas verstärkt stimuliert, wodurch die Insulinantwort anstieg. Beide Therapieansätze waren mit einer gesteigerten hepatischen Insulinsaufnahme gekoppelt, was in der Gruppe mit der transdermalen Therapie durch eine erhöhte Erste-Phase-Insulinsekretion kompensiert wurde. In der oralen Gruppe konnte in der Phase der kombinierten Therapie eine Steigerung der Insulinresistenz festgestellt werden, die in der Phase der alleinigen Östrogengabe nicht zu beobachten war (Godsland IF, 1993). Ryan et al. konnten bei adipösen, inaktiven postmenopausalen Frauen sowohl unter kombinierter HRT als auch unter Östrogenmonotherapie eine erhöhte Insulinresistenz nachweisen (Ryan AS, 2002). Weder die Nüchternwerte der Glukose, noch die des Insulins wurden durch die Hormoneinnahme verändert. Frauen mit Östrogen-, sowie Frauen mit kombinierter Therapie, zeigten aber eine verminderte Glukoseutilisationsrate, die 31% bzw. 26% geringer war, als die der Frauen ohne Therapie, was als Steigerung der Insulinresistenz unter HRT zu werten ist. Auch Lobo und Kollegen verglichen zwei Präparate miteinander, ein Östrogenmonopräparat und ein kombiniertes (CEE 0.625mg/d + MPA, kontinuierlich oder zyklisch), die beide oral eingenommen wurden. Sie konnten, im Gegensatz zu der eben erwähnten Studie (Godsland IF, 1993), die negative Effekte zeigte, eine positive Wirkung der HRT beobachten. Sowohl die Nüchternglukose-, als auch die Nüchterninsulinkonzentrationen wurden durch die Therapie signifikant herabgesetzt und auch die Insulinantwort auf Glukosebelastung wurde vermindert. Nachdem die Glukoselevels nach OGTT bei der CEE-Gruppe stärker herabgesetzt waren als bei der kombinierten Gruppe, könnte man darauf schließen, dass das Progestin zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz beiträgt, die im Zusammenhang mit einer Hemmung der Insulinantwort auf Glukosebelastung einhergeht (Lobo RA, 1994). Elkind-Hirsch et al. konnten eine ähnliche Aussage machen. Sie untersuchten 6 Frauen mit vorzeitigem ovarialen Versagen (POF- premature ovarian failure), die sich einer Hormonersatztherapie unterzogen. Die durchschnittliche Insulinsensitivität wurde von 4.0 ± 0.8 ohne Hormontherapie auf 3.8 ± 0.8 mit Östradiol-Monotherapie auf 2.6 ± 0.5 (x 10-4/min/μU/ml) mit kombinierter Therapie (Östradiol + MPA) herabgesetzt, wobei nur das letztere Ergebnis zu Signifikanz gelangte (Elkind-Hirsch KE, 1993). Diese Beobachtungen unterstützen die Hypothese, dass die Störung der Insulin-vermittelten Glukoseaufnahme während der Lutealphase des Menstruationszyklus durch die vermehrte Progesteronsekretion verursacht werden. Jedoch muss beachtet werden, dass das Studienkollektiv einer Sondergruppe angehörte und die Fallzahl sehr gering war.

▼ 102 

Eine Reihe von Studien zeigt im Zusammenhang mit postmenopausaler Hormonersatztherapie eine Herabsetzung der Insulinkonzentration im nüchternen Zustand und/oder nach oraler Glukosebelastung (Cagnacci A, 1997) (The Writing group for the PEPI Trial, 1995) (Barrett-Conner E, 1990). Eine genaue Begründung dafür konnte bisher nicht gefunden werden, möglich wäre ein Zusammenhang mit dem Körperfett bzw. der Körperfettdistribution. Die Menopause ist, wie oben bereits beschrieben, mit einer Körperfettzunahme, besonders im zentralen Bereich, assoziiert. Adipöse Menschen zeigen oftmals, ob mit oder ohne Hyperglykämie, eine Hyperinsulinämie (Kissebah AH, 1982) (Bogardus C, 1985). Wallace und Jensen berichten von einem möglichen gewichtsbegrenzenden Effekt des exogenen Östrogens bei postmenopausalen Frauen (Wallace RB, 1987) (Jensen J, 1987). Durch die Einnahme von Östrogenen bzw. einer Hormonersatztherapie kommt es nicht nur zu einer Reduktion der Adipositas, sondern wird insbesondere die zentrale Fettdistribution verhindert (Barrett-Conner E, 1989) (Ferrara A, 1995) (Haarbo J, 1991) (Hammond CB, 1979) (Hanggi W, 1998) (Stampfer MJ, 1985). Dies könnte wiederum die damit assoziierte Insulinresistenz herabsetzen und in geringeren Plasmainsulinlevels resultieren. Munoz et al. schlussfolgern aus ihrer kontrollierten Querschnittsstudie (n=57), dass bei postmenopausalen Frauen das viszerale Fettgewebe eindeutig mit der Insulinsensitivität korreliert. Die Hormonersatztherapie scheint wiederum genau diese Beziehung zwischen dem viszeralen Fett und der Insulinsensitivität, sowie zwischen der fettlosen Körpermasse und der Insulinsensitivität zu beeinflussen. Die fettlose Körpermasse korrelierte bei Frauen unter Hormontherapie positiv mit der Insulinsensitivität und neigte bei Frauen ohne Therapie zu einer negativen Korrelation. Im Vergleich zu den Frauen ohne Hormonsubstitution hatten Frauen mit HRT eine niedrigere Insulinsensitivität bei geringerem viszeralen Fett und eine höhere Insulinsensitivität bei vermehrtem Körperfett im viszeralen Bereich (Munoz J, 2002).

3.8.3.3 Hormonersatztherapie und Typ-2-Diabetes mellitus

In der Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS), einer randomisierten, doppel-verblindeten, Placebo-kontrollierten Studie, wurde unter anderem der Langzeiteffekt einer kombinierten Hormonersatztherapie (CEE 0.625 mg/d + MPA 2.5 mg/d) bei 2763 Frauen mit koronarer Herzkrankheit hinsichtlich der Diabetesinzidenz untersucht. Die Frauen, die aufgrund der Zufallsverteilung unter Hormontherapie standen, zeigten ein 35% niedrigeres Risiko, einen Typ-2-Diabetes mellitus zu entwickeln. Die Risikominderung ließ sich vor allem dadurch erklären, dass die Frauen mit HRT deutlich niedrigere Nüchternglukosekonzentrationen aufwiesen, als die Frauen ohne Therapie. Faktoren, die normalerweise mit einem Diabetes assoziiert sind (hohe WHR, BMI) schienen in der HERS nicht für das Studienergebnis verantwortlich zu sein (Kanaya AM, 2003). Im Gegensatz zur PEPI-Studie, in der auch bei der HRT-Gruppe niedrigere Nüchternglukoselevels vorhanden waren (Espeland MA, 1998), konnte hier bei der HRT-Gruppe keine Veränderung gezeigt werden, jedoch kam es in der Placebogruppe zu einer signifikanten Verschlechterung der Glukosewerte. Die kumulative Inzidenz des Diabetes lag bei Frauen unter Hormonbehandlung bei 6.2% (62 von 999) im Vergleich zu 9.5% (98 von 1030) bei Frauen mit Placebo (p=0.006). Die HERS schloss unter anderem auch Frauen mit ein, die schon zu Beginn eine gestörte Glukosetoleranz aufwiesen. Während in prospektiven Bevölkerungsstudien festgestellt werden konnte, dass ca. 25 bis 29% der Personen mit IGT innerhalb von 5 bis 11.5 Jahren einen manifesten Typ-2-Diabetes entwickeln (Vaccaro O, 1999) (Shaw JE, 1999), zeigten Kanaya et al., dass es bei 25% (24/95) der Frauen mit IGT und Hormontherapie zu einem Diabetes kam, jedoch bei 37% (46/123) der Frauen ohne Hormontherapie (Kanaya AM, 2003). Eine prospektive Kohortenstudie mit 21028 Krankenschwestern von Manson et al. fand ein herabgesetztes Risiko, einen klinisch manifesten Diabetes zu entwickeln, bei den Frauen, die derzeitig unter dem Einfluss einer Hormontherapie standen im Vergleich zu jenen, die noch nie eine HRT angewendet hatten, wobei das relative Typ-2-Diabetes-Risiko bei 0.80 (95% CI =0.67, 0.96) lag (Manson JE, 1992). In einer weiteren prospektiven Kohortenstudie von postmenopausalen Frauen zwischen 50 bis 70 Jahren (n=848) zeigte sich nach einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 11.5 Jahren ein ähnliches Ergebnis (Gabal LL, 1997). Nach Adjustierung auf verschiedene Störgrößen verlor das Ergebnis seine Signifikanz, und es blieb nur eine Tendenz bestehen. Gleichzeitig vermuten Gabal und Kollegen einen möglichen Selektionsbias in ihrer, sowie anderen vorangegangenen Studien, da die Frauen, die einen Hormonersatz einnahmen, zu Beginn der Therapie seltener übergewichtig waren, als die Kontrollgruppe. Frauen, die niemals unter HRT standen, hatten durchschnittlich einen BMI von 24.8kg/m2, bei früheren Benutzerinnen lag er bei 23.7, unter momentaner Therapie bei 23.3 und unter Dauerhormonersatztherapie bei 22.9kg/m2 (P<0.001 im Vergleich zu der erstgenannten Gruppe).

Diabetikerinnen wird im Gegensatz zu gesunden Frauen seltener eine Hormonersatztherapie verschrieben (Keating NL, 1999) (Lawrenson RA, 1998) (Moorhead T, 1997). Die Gründe hierfür sind nicht klar zu definieren. Es scheint primär an der Angst über die Sicherheit der HRT hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen (Blutdruck, Serumlipide, Gewichtskontrolle etc.) zu liegen, die sowohl von den Patientinnen als auch von den Ärzten ausgeht (Davis PH, 1998). Im Rahmen des Third National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), 1988-1991 und 1991-1994, wurden diese Unterschiede dokumentiert. So standen von den Diabetikerinnen die meisten nicht unter dem Einfluss einer Hormonersatztherapie 72.1% versus 64.8% der gesunden Frauen, 19.3% vs. 18.5% waren ehemalige Benutzerinnen, und 8.6% vs. 16.7% wurden derzeitig mit Hormonen substituiert. Die Verwendung von HRT konnte sich bei den Diabetikerinnen vom ersten bis zum zweiten Evaluationszeitraum von 5.8% auf 11.6% fast verdoppeln (Troisi RJ, 2000), wohingegen die Einnahme bei den gesunden Frauen nur geringfügig von 15.9% auf 17.3% anstieg.

▼ 103 

Patientinnen mit Typ-2-Diabetes mellitus haben im Vergleich zu ihrer gesunden Alters- und Geschlechtsgruppe eine 3mal so hohe KHK- Sterblichkeitsrate (Kannel WB, 1987). Es besteht eine Reihe von Beweisen, die zeigen, dass eine HRT bei nichtdiabetischen Frauen einen positiven Effekt auf kardiovaskuläre Risikofaktoren ausübt, die auch bei Typ-2 Diabetikerinnen beobachtet werden können. Nach den Ergebnissen der HERS zu urteilen (Hulley S, 1998), gibt es zum jetzigen Zeitpunkt jedoch keine ausreichenden Beweise, dass eine HRT zur Prävention koronarer Herzkrankheiten genutzt werden sollte.

Crespo und Mitarbeiter werten Daten des Third National Health and Nutrition Examination Surveys aus und vergleichen Diabetikerinnen und Nichtdiabetikerinnen hinsichtlich ihres Lipid- und Glukosestoffwechsels und der Einnahme von Hormonen nach der Menopause (Crespo CJ, 2002). Bei den postmenopausalen Frauen mit Diabetes zeigten sich im Vergleich zu den gesunden Frauen vermehrt Dyslipidämien. Diabetikerinnen mit Hormonersatztherapie (n=84) hatten im Vergleich zu den Frauen, die noch nie oder nicht mehr unter HRT standen (n=1623), signifikant unterschiedliche Werte: Gesamtcholesterol (225 vs 241mg/dl), nicht-HDL (169 vs 188mg/dl), Apolipoprotein A (171 vs 147mg/dl), Fibrinogen (306 vs 342mg/dl), Glukose (112 vs 154mg/dl), Insulin (16.81 vs 22.6μU/ml) und GHb (6.03 vs 7.13mg/dl). Die Datenanalyse ergab insgesamt, dass diabetische und nichtdiabetische Frauen nach der Menopause, die sich derzeit einer Hormonersatztherapie unterzogen, ein besseres Lipoproteinprofil aufwiesen, als frühere HRT-Patientinnen oder Frauen ohne vorangegangene HRT. Diabetikerinnen mit HRT zeigen außerdem eine bessere glykämische Kontrolle, als Frauen ohne HRT (Crespo CJ, 2002) (Ferrara A, 2001) (Troisi RJ, 2000) (Friday KE, 2001) (Samaras K, 1999). In einer doppel-verblindeten randomisierten Placebo-kontrollierten Studie untersuchten Brussaard und Kollegen die Kurzeitwirkung einer Östrogenersatztherapie bei 40 postmenopausalen Frauen mit Typ-2-Diabetes mellitus. Bei den examinierten Frauen verbesserten sich die Werte des Kohlenhydratstoffwechsels (Brussaard HE, 1997), was die Ergebnisse der NHANES unterstützt. So waren die Insulinsensitivität in der Leber, die glykämische Kontrolle, das Lipoproteinprofil und die Fibrinolyse verbessert. Die positiven Auswirkungen der HRT bei Diabetikerinnen auf die Lipoproteinkonzentrationen, einige Koagulationsmarker und die Blutzuckerkontrolle wurde in einer weiteren randomisierten Kontrollstudie bestätigt (Manning PJ, 2001). Samaras und Kollegen konnten bei den von ihnen untersuchten Diabetikerinnen (n=14) nach einer kombinierten HRT ebenfalls eine verbesserte glykämische Kontrolle feststellen, sowie herabgesetztes Gesamtcholesterol. Außerdem kam es zu einer signifikanten Reduktion des WHR und des zentralen abdominalen Fetts. Triglyzerid-, Nüchternglukose-, Insulin-, Apolipoprotein B und Blutdruckwerte blieben unverändert (Samaras K, 1999).

In einer schwedischen Studie von postmenopausalen Frauen mit Typ-2-Diabetes mellitus, wurde die Einnahme von Östradiol begutachtet. Die hier untersuchten Diabetikerinnen (n=25) wiesen alle einen Hyperandrogenismus auf, der sich aufgrund der Therapie verringerte, was mit einer deutlichen Verbesserung der Glukosehomöostase und des Lipoproteinprofils einherging (Andersson B, 1997). Nach der Östradiolsubstitution zeigten die Patientinnen mit HRT im Vergleich zu der Placebogruppe, bei der der Wert signifikant anstieg, verminderte HbA1c-Werte, herabgesetzte Nüchternglukosekonzentration und eine um das 4fache erhöhte Konzentration des SHBG, wohingegen der Level des freien Testosterons abnahm. Hyperandrogenizität, die durch ein vermindertes Level an SHBG angezeigt wird, ist ein starker unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus (Lindstedt G, 1991) (Haffner SM, 1993), für Hypertension, kardiovaskuläre Krankheiten und Gesamtmortalität (Lapidus L, 1986). Veränderungen des SHBG wiesen eine inverse Korrelation (boarderline) mit den Veränderungen des HbA1c auf, wobei diese besonders bei den stark androgenen Patientinnen deutlich wurde.

▼ 104 

Es gibt Studien, die bei postmenopausalen Diabetikerinnen weder einen positiven noch einen negativen Einfluss der substituierten Hormone auf den Kohlenhydratstoffwechsel feststellen, unabhängig davon, ob es sich um transdermal oder oral applizierte Präparate handelt (Araujo DA, 2002). Andere können wiederum nur bei oraler im Gegensatz zu transdermaler Gabe von HRT Veränderungen des Glukosemetabolismus erkennen (Darko DA, 2001). Bisherige Studien mit Diabetes-Patientinnen hinsichtlich der Auswirkungen einer kombinierten Hormonersatztherapie, sei es mit 17 β-Östradiol oder equinem konjugierten Östrogen und einem Progestogen, zeigten keine negativen Effekte auf den Kohlenhydratstoffwechsel (Luotola H, 1986) (Owens D, 2000) (Manwaring P, 2000), doch mangelt es an weiteren Studien (Palin SL, 2001).

Die North American Menopause Society (NAMS) veröffentlichte im Jahr 2000 einen Artikel, der die derzeitig übereinstimmende Meinung in bezug auf die Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen mit Typ-2-Diabetes mellitus darstellt. Hiernach könne keine einheitliche Empfehlung für den Einsatz der HRT gemacht werden, da es einer, auf jede einzelne Patientin abgestimmte, Risiko-Nutzen-Abwägung bedarf, die von verschiedenen persönlichen Risikofaktoren (Adipositas, Hypertension, Dyslipidämie etc.) beeinflusst würde. Komme es zu einer Empfehlung, so könne der größte Nutzten aus transdermalen Östrogenpräparaten, niedrig dosierten oralen Östrogenen und Progesteron- statt Progestin- und/oder Norandrogenpräparaten gezogen werden, wobei es gerade auf diesem Gebiet noch weiterer Studien bedarf (The North American Menopause Society, 2000).


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18.01.2008