Diskussion

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4.1  Physiologische Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Leben einer Frau

Die physiologischen Veränderungen in den verschiedenen Stadien des Lebens einer Frau führen bei normaler Zellfunktion nicht zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz, was anhand der hyperbolischen Beziehung, die zwischen der Insulinsensitivität und der Insulinsekretion besteht, erklärt wurde (Bergmann RN, 1989). Bei normaler Körperfunktion bleibt also das Produkt aus Insulinsensitivität und Insulinsekretion konstant, sodass die vorübergehenden Veränderungen des Stoffwechsels keine Folgen haben. Jedoch kann es, z.B. bei Bestehen einer genetischen Prädisposition, Adipositas oder anderen, den Kohlenhydratstoffwechsel negativ beeinflussenden, Faktoren, zu einer Entgleisung der Glukosetoleranz und damit zu der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus kommen.

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Während der Pubertät kommt es normalerweise nicht zu einer Veränderung der Glukosetoleranz, jedoch wirken sich die veränderten Insulinwerte merklich auf den Kohlenhydratstoffwechsel aus. Im Allgemeinen entsteht eine Sensitivitätsminderung von 30% (Bloch CA, 1987). Mädchen sind dabei signifikant insulinresistenter als Jungen (Moran A, 1999). Die temporäre Insulinresistenz wird durch eine gesteigerte Sekretion von Insulin ausgeglichen. Diese deutliche Insulinsekretionssteigerung zeigt sich zwischen Tannerstadium 2 und Stadium 5, wobei sie schon in Stadium 5 wieder abklingt und zu den Ausgangwerten zurückfindet (Potau N, 1997). Mädchen weisen im Vergleich zu Jungen insgesamt höhere Insulinkonzentrationen auf, deren Maximum zwischen Tanner 4 und 5 erreicht wird (Lorini R, 1996). Man vermutet, dass die Insulinsensitivität mit der Wachstumsgeschwindigkeit gekoppelt ist, die bei den Mädchen höher ist und früher einsetzt, als bei den gleichaltrigen Jungen, wodurch die stärkere Abnahme der Insulinsensitivität bzw. die höhere Insulinkonzentration während der weiblichen Pubertät hervorgerufen zu werden scheint (Hindmarsh P, 1988).

Genau wie die Insulinsensitivitätsabnahme führt die Insulinresistenz zu einer kompensatorischen Sekretionssteigerung. Durch die nachfolgende Hyperinsulinämie kommt es zur Abnahme des IGFBP-1 und demzufolge zu einer Zunahme des freien IGF-1, was wiederum das Wachstum fördert. Die Insulinresistenz während der Pubertät wirkt hauptsächlich auf den Glukosestoffwechsel, doch auch der von Insulin stimulierte Proteinmetabolismus wird beeinflusst, wobei sich die Hyperinsulinämie fördernd auf die anabolen Stoffwechselvorgänge auswirkt (Caprio S, 1999). Möglicherweise ist die physiologische Erhöhung der Insulinkonzentration bei den Mädchen auch für die Eizellentwicklung während der Pubertät wichtig. Die Eizellen, die zur vollen Reifung gelangen, unterliegen einem Regulationssystem, an dem unter anderem Insulin und IGF-1 beteiligt sind (Markstrom E, 2002) und das im Weiteren näher erläutert wird.

Während des Menstruationszyklus kommt es zu deutlichen Veränderungen der Geschlechtshormonkonzentrationen. Ob es parallel dazu bzw. aufgrund dessen zu Abweichungen der Glukosehomöostase kommt, konnte bisher noch nicht eindeutig geklärt werden. Nachdem bei Typ-1 Diabetikerinnen während der Lutealphase eine Verschlechterung der glykämischen Kontrolle, das heißt erhöhtes HbA1c, gemessen werden konnte (Moberg E, 1995), wobei die Mechanismen, die dazu führen, noch immer unklar sind, rechnete man auch bei gesunden Frauen mit einer Verschlechterung der Glukose- bzw. Insulinwerte.

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Bei keiner der an gesunden Frauen durchgeführten Untersuchungen konnte eine Verschlechterung der Glukosetoleranz festgestellt werden, doch gibt es ungefähr eine gleiche Anzahl an Studien, die von einer Verschlechterung der Insulinsensitivität oder der Glukoseverarbeitung während der Lutealphase berichten, wie auch von solchen, die keine Effekte aufzeigen konnten. Die unterschiedlichen Ergebnisse sind wahrscheinlich durch den ungleichen Versuchsaufbau beeinflusst worden. In keiner der Studien, die mit einem euglykämischen, hyperinsulinämischen Clamp-Verfahren durchgeführt wurden, konnten Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels nachgewiesen werden. Bei dieser Untersuchungsmethode bestehen gleichbleibende Glukose- und Insulinlevels, d.h. eine andauernde aufgezwungene Hyperinsulinämie. Dadurch werden unter Umständen Veränderungen einer wichtigen Komponente der Insulinwirkung, nämlich der Transferrate von Insulin aus dem Plasma in die Extrazellulärflüssigkeit, aufgehoben (Ader M, 1994), was die Werte verfälschen würde. Interessanter Weise konnte in einer Studie zwar eine signifikant herabgesetzte Insulinsensitivität in der zweiten Zyklushälfte beobachtet werden (Escalante Pulido JM, 1999), jedoch kam es zu keiner statistisch signifikanten Steigerung der Insulinsekretion. In anderen fand sich allerdings, wie erwartet, eine vermehrte Sekretion (Ezenwaka EC, 1993) (Valdes CT, 1991). Für die normale Funktion des Hypothalamus-Hypophyse-Ovar-Regelkreises scheint eine Schwellenkonzentration von Insulin von Bedeutung zu sein, was für eine Steigerung der Insulinkonzentration in der Lutealphase spräche. Sowohl in vitro, als auch in vivo konnte gezeigt werden, dass Insulin die Wirkung von Gonadotropinen bezüglich der Induktion der Steroidhormonproduktion im Ovar potenziert (Willis D, 1996) (Poretsky L, 1994) (Nahum R, 1995) (Caubo B, 1989) (Simone DA, 1993), aber auch die basale Hormonproduktion steigern kann (Caubo B 1989). In den Granulosezellen wird dieser Effekt wahrscheinlich durch eine Erhöhung der LH-Rezeptorzahl hervorgerufen, da Insulin zusammen mit FSH die ovariale LH-Bindungskapazität erhöht (Adashi EY, 1985) (Davoren JB, 1986).

Auch in der Schwangerschaft kommt es zu Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels, die bei gesunden, nicht vorgeschädigten Frauen, aufgrund der hyperbolischen Beziehung nach Bergmann, nicht zu einer Entgleisung der Glukosewerte führen. Glukose ist die wichtigste Energiequelle des Feten (Lang U, 2002), weshalb es in der Schwangerschaft zu einer Umstellung des mütterlichen Stoffwechsels kommt, um Glukose für den erhöhten Bedarf bereitzustellen (Bikas D, 1999). Bei gesunden Schwangeren kommt es zu einer Steigerung der Glukoseproduktion um 30%. Weiterhin kommt es zu einer Hyperplasie und Hypergranulation der pankreatischen β-Zellen (Lang U, 2002) und damit zu einer vermehrten Insulinsekretion, die den um bis zu 80% gesteigerten Bedarf an Insulin ausgleicht (Bikas D, 1999). Parallel zu dem immensen Energiebedarf des Feten kommt es zu einer Herabsetzung der Insulinsensitivität (Abrams B, 1999). Schwangere Frauen exprimieren dabei vermindert das Insulinrezeptorsubstrat-1, was zu mangelnder Fähigkeit des Insulinrezeptors zur Autophosphorylierung führt (Friedman JE, 1999). Die Insulinresistenz wird normalerweise durch eine gesteigerte Insulinsekretion ausgeglichen. Der Mehrbedarf an Insulin durch Sensitivitätsminderung ist dabei bei graviden Frauen größer, als in der Pubertät, sodass es bei gleichzeitigem Auftreten von Risikofaktoren leichter zu Glukoseintoleranz kommen kann. Während es bei den prädisponierten Jugendlichen häufiger gleich zu der vollen Ausprägung eines Typ-2-Diabetes kommt, tritt in der Schwangerschaft oftmals vorübergehend ein Gestationsdiabetes auf, der sich nach der Entbindung wieder zurückbildet, jedoch das Risiko, in der Folgezeit einen manifesten Diabetes zu entwickeln, deutlich erhöht.

Über die physiologischen Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels, die mit dem Klimakterium auftreten, sind, ähnlich der vagen Aussagen bezüglich der Veränderungen während des Menstruationszyklus und ganz im Gegensatz zu den nachgewiesenen Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels in Pubertät und Schwangerschaft, unterschiedliche Aussagen getroffen worden. Einige Autoren konnten nur altersbedingte Veränderungen der Glukosetoleranz feststellen (Matthews K, 1989), andere fanden eine Korrelation, die darauf hinweist, dass die veränderten Hormonkonzentrationen nach der Menopause für die Entwicklung einer Insulinresistenz und/oder einer erhöhten Glukosetoleranz verantwortlich sind (Khaw KT, 1991). Nach der Menopause konnte in einigen Studien eine erhöhte Plasmainsulinkonzentration festgestellt werden, die mit einem erhöhten Risiko, kardiovaskuläre Krankheiten zu entwickeln, einhergeht und die mit den hormonellen Umstellungen verbunden zu sein scheint (Razay G, 1992). Hierbei wurde interessanter Weise keine Sekretionssteigerung des Insulins beobachtet, d.h. die C-Peptidkonzentration war unverändert, sodass vermutet wird, dass der erhöhte Level wahrscheinlich durch eine verminderte Insulinelimination hervorgerufen werde (Walton C, 1993) (Proudler A, 1992). Was Veränderungen der Insulinsensitivität betrifft, so gibt es auch hier keine eindeutigen Ergebnisse. Allerdings ist zu beachten, dass der Aufbau der Studien nicht in jedem Falle als optimal zu bewerten war. In einer Studie z.B. wurden prämenopausale Frauen in der Lutealphase mit postmenopausalen Frauen verglichen, wobei keine Sensitivitätsminderung festgestellt werden konnte (Toth MJ, 2000). Geht man nun von der Möglichkeit aus, dass die Insulinsensitivität in der Lutealphase herabgesetzt wäre (Valdes CT, 1991), so würde auch die Vergleichsgruppe verminderte Werte zeigen, und das Ergebnis wäre verfälscht. Eine große Studie (n=957) konnte feststellen, dass, obzwar die Insulinsensitivität bei postmenopausalen Frauen stetig abnimmt, nur eine Korrelation zum Alter der Frauen besteht, jedoch nicht zum Klimakterium (Iozzo P, 1999). Auch die Insulinresistenz scheint progressiv mit dem Alter zu steigen, jedoch ohne eine direkte Assoziation zu den hormonellen Veränderungen der Frau in der Zeit des Klimakteriums (Stevenson JC, 1996).

4.2 Mögliche Ursachen für die Veränderungen 

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Weder die Mechanismen, noch die Gründe für die physiologischen und pathologischen Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels, die im Leben einer Frau auftreten bzw. auftreten können, konnten bisher eindeutig benannt werden. Im Folgenden sollen die in den einzelnen Kapiteln bisher angesprochenen möglichen Ursachen noch einmal kurz dargestellt werden.

Die Entwicklung von Insulinresistenz und/oder Insulinsekretionsstörung, die bei starker Ausprägung zu einem Entgleisen des Glukosemetabolismus bzw. der Glukosetoleranz und damit zu einem Typ-2-Diabetes führen können, hat eine genetische Komponente. Da bisher noch kaum ein Insulinresistenz- oder Diabetesgen entdeckt werden konnte, geht man aber davon aus, dass nicht-genetische Faktoren eine sehr wichtige, wenn nicht sogar entscheidende, Rolle spielen (Poulsen P, 1999). Wahrscheinlich sind Mutationen der Gene, die für die Insulinrezeptorsubstrate (IRS-1, IRS-2) codieren, mit der Entwicklung einer Insulinresistenz bzw. eines Typ-2-Diabetes mellitus assoziiert (Kadowaki T, 2000), hingegen ist ein Polymorphismus des Gens für den PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated recoptor γ) mit einem geringeren Diabetesrisiko verbunden (Altshuler D, 2000). Trotz mangelnder Beweise für Gene, die direkt mit der Entstehung von Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels verbunden sind, wird eine genetische Prädisposition durch das familiär gehäufte Auftreten (Warram JH, 1990) und die ausgesprochen hohe Konkordanzrate bei monozygotischen Zwillingen (Zimmet PZ, 1992) deutlich. Bei der Entstehung des MODY (maturity-onset diabetes of the young) ist eine genetische Prädisposition erwiesen, wobei von einer autosomal dominanten Vererbung ausgegangen wird, der neuerdings eine deutliche Heterogenizität zugesprochen wird (Frayling TM, 2003) (Kim SH, 2003).

Weiterhin hat die genetisch determinierte, ethnische Abstammung einen deutlichen Einfluss auf den Kohlenhydratstoffwechsel. Pima-Indianer zeigen das größte Risiko, eine gestörte Glukosetoleranz oder einen Diabetes zu entwickeln (Knowler WC, 1978).

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Sowohl die Fetalentwicklung, als auch höheres Alter, scheinen den Blutzuckerhaushalt nachhaltig zu beeinflussen. Intrauterine Exposition zu Diabetes mellitus sorgt für ein höheres Risiko, einen Diabetes oder Fettleibigkeit, die selbst das Risiko potenziert, zu entwickeln (Dabelea D, 2000). Allgemein verändert sich die Insulinwirkung mit dem Alter, doch scheint nicht das Alter per se den Kohlenhydratstoffwechsel zu beeinflussen, sondern die mit dem Alter auftretenden Veränderungen (Imbeault P, 2003). Der Faktor mit der stärksten Korrelation ist die physische Fitness (Wang JT, 1989), die direkten Einfluss auf die Insulin stimulierte Glukoseverarbeitung ausübt (Eriksson KF, 1997) und die zunächst parallel zum Alter abnimmt und ab dem 60. Lebensjahr meist deutlich vermindert ist. Die mangelnde physische Aktivität ist keineswegs erst im Alter mit Veränderungen der Glukosetoleranz verbunden, sondern besonders in Jugendjahren sehr stark mit Insulinresistenz, Insulinsensitivitätsminderung und erhöhten Insulinkonzentrationen assoziiert. So kann eine Erhöhung der sportlichen Betätigung maßgeblich zur Prävention einer Glukosetoleranzstörung und daraus folgend einem Typ-2-Diabetes mellitus beitragen (Tuomilehto J, 2001) (Manson JE, 1991).

Veränderungen des Körpergewichts, der Körperfettdistribution und des gesamten Fettsäurestoffwechsels scheinen im Allgemeinen großen Einfluss auf die Entwicklung von Kohlenhydratstoffwechselstörungen zu nehmen. Sowohl in der Pubertät, als auch in der Schwangerschaft, kommt es zu einer Erhöhung des Körpergewichts. Neben der Entstehung einer Insulinresistenz kommt es während der Pubertät nämlich zu einer deutlichen Steigerung des BMI, was einen möglichen Zusammenhang mit der herabgesetzten Insulinsensitivität suggeriert (Johnson MS, 2001). Außerdem bedarf es eines bestimmten Levels an Körperfett, damit bei Mädchen die Pubertät einsetzen kann (Frisch RE, 1980). Nachdem aber das Gewicht, wie auch die Geschlechtshormone, nach der Pubertät weiter erhöht bleiben, der Kohlenhydratstoffwechsel jedoch nur temporär verändert ist, wird davon ausgegangen, dass der BMI keinen, von anderen Faktoren unabhängigen, Einfluss darauf hat (Potau N, 1997).

Auch dem vor wenigen Jahren entdeckten Hormon Leptin, das von den Adipozyten produziert wird, wird ein möglicher Einfluss auf die Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels während der Pubertät zugesprochen. Dabei wird vermutet, dass es für die Auslösung der Pubertät von essentieller Bedeutung ist (Garcia-Mayor RV, 1997). Insgesamt spricht gegen seinen wichtigen Einfluss auf die Insulinwerte, dass Leptin direkt mit dem Körperfett korreliert, sodass es, diesem gleich, auch nach der Pubertät nicht absinkt. Bei schwangeren Frauen kommt es zu einer deutlichen Steigerung der Leptinlevels im Plasma (Butte NF, 1997), die nach der Entbindung wieder absinken. Die physiologische bzw. pathophysiologische Rolle ist bisher noch vollkommen unklar. Bei nicht-schwangeren Frauen scheint das Leptin einerseits nicht mit Veränderungen der Glukosetoleranz assoziiert zu sein (Haffner SM, 1996), andererseits gibt es Untersuchungen, die belegen, dass es durch Leptin zu einer Steigerung der Insulinsensitivität kommt (Brazilai N, 1997). Des Weiteren scheint Leptin ein wichtiger Regulationsfaktor des fetalen Wachstums zu sein (Smith JT, 2003). Das fetale Gewicht scheint dabei direkt mit der Leptinkonzentration zu korrelieren. Allerdings werden weitere Untersuchungen hinsichtlich der Bedeutung von Leptin in der Schwangerschaft, sowohl für die Mutter, als auch für das Kind, benötigt, um die bisherigen Theorien zu bestätigen.

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Resistin, normalerweise von den Adipozyten produziert, wird auch von der Plazenta gebildet und als möglicher Regulator des Kohlenhydratstoffwechsels in der Schwangerschaft gewertet (Yura S, 2003). Generell scheint es zu einer Herabsetzung der Insulinsensitivität zu führen (Steppan CM, 2001). Im Laufe der Schwangerschaft nimmt seine Konzentration zu und es wird vermutet, dass sich Leptin und Resistin im Endeffekt negativ beeinflussen und somit zu der temporären Störung der Insulinwirksamkeit führen (Yura S, 2003).

Ferner spielt die sogenannte Randle-Theorie (Randle PJ, 1963) womöglich eine Rolle bei der Entwicklung der Insulinresistenz zur Zeit der Pubertät. Es wird vermutet, dass das in der Pubertät sezernierte Wachstumshormon zu vermehrter Lipolyse führe und demnach zu erhöhten freien Fettsäuren, die dann in der Muskulatur zu Lasten der Glukoseoxidation verstoffwechselt würden (Arslanian SA, 1994). Bei schwangeren Frauen kommt es zu einer Erhöhung der Lipidkonzentration, der Ketonkörper, sowie der freien Fettsäuren. Man geht davon aus, dass sie anstelle der Glukose als Substrate für den maternalen Energiestoffwechsel dienen damit vermehrt Glukose über die Plazenta für die fetale Ernährung bereitgestellt werden kann (Bikas D, 1999). Jedoch scheint die erhöhte Glukosekonzentration, die zu einer Steigerung der Insulinsekretion führt, direkt in den fetalen Kreislauf aufgenommen zu werden, sodass die Randle-Theorie in der Schwangerschaft nicht zu belegen ist. Der Verlust der Ovarialfunktion führt bei Frauen im Klimakterium zu einer Veränderung der Lipidkonzentrationen, es treten vermehrt Triglyzeride auf. Hierdurch kommt es möglicherweise zu einer Steigerung der Lipolyse und damit zu einer Erhöhung der Konzentration an freien Fettsäuren, die dann anstelle der Glukose oxidiert, was eine Insulinresistenz hervorrufen könnte. Dies spräche für die Randle-Theorie und eine direkt durch das Klimakterium bedingte Veränderung des Kohlenhydratstoffwechsels.

Die meisten Studien, die den Zusammenhang zwischen dem Lipidstoffwechsel und der Insulinresistenz untersuchten, konnten eine deutliche Korrelation zwischen der Körperfettdistribution und der Insulinwirkung feststellen. Generell ist ein erhöhter Body-Mass-Index ein die Insulinsensitivität beeinflussender Faktor, der auch schon in der Kindheit und Pubertät für Entgleisungen des Glukosehaushaltes sorgen kann. Die Fettverteilung besitzt bei Adipösen, aber auch bei Schlanken großen Einfluss auf die Insulinwirksamkeit. So konnte festgestellt werden, dass in der Pubertät eine positive Korrelation zwischen dem viszeralen Fett und dem Nüchterninsulin besteht. Der Ansatz von abdominalem, subkutanen Fett führt zu einer Beschleunigung der Zunahme der Insulinkonzentration während der Wachstumsphase, doch scheint er keinen Effekt auf die Veränderungen der Insulinsensitivität zu haben (Huang TT, 2002). Während der Schwangerschaft scheint es im Allgemeinen nicht zu Veränderungen der Fettdistribution zu kommen, sodass die physiologischen Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels, zumindest in dieser Zeit, nicht direkt damit in Verbindung gebracht werden können. Im Klimakterium hingegen kommt es zu deutlichen Umverteilungen des Körperfetts. Das Fett wird vermindert in der gluteofemoralen Gegend angesetzt und lagert sich nun primär zentral an, somit wird die WHR erhöht (Wing RR, 1991). Eine erhöhte WHR oder zentrale Adipositas ist mit Störungen der Insulinwirkung assoziiert und gilt als Risiko für Insulinresistenz (Kissebah AH, 1982). Die postmenopausale Fettverlagerung kommt primär durch die mangelnde Östrogenkonzentration zustande, was einen indirekten Einfluss der Geschlechtshormone auf den Kohlenhydratstoffwechsel suggeriert.

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Während sich nach der Menopause und in den einzelnen Phasen des Menstruationszyklus primär die Geschlechtshormonkonzentrationen verändern, kommt es in den anderen beiden Phasen, der Pubertät und der Schwangerschaft, zu multiplen hormonellen und metabolischen Abweichungen, was sich in deutlicheren Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels bemerkbar macht und gegen den alleinigen Einfluss der Geschlechtshormone auf den Kohlenhydratmetabolismus spricht. Betrachtet man die physiologischen Konzentrationsveränderungen der Geschlechtshormone zu bestimmten Zeiten im Leben einer Frau, so kann man eine Korrelation beobachten. Ob es sich dabei allerdings um eine direkte Korrelation handelt oder, mit größerer Wahrscheinlichkeit, eine indirekte über andere Faktoren, wie z.B. den Fettstoffwechsel, die Fettdistribution oder die Wachstumsfaktoren, kann nicht mit Sicherheit gesagt werden. In der Pubertät verschlechtern sich die Insulinwerte parallel zu der Steigerung der Geschlechtshormonkonzentration. Während sich die Insulinsensitivität nach der Pubertät wieder normalisiert, bleiben die Geschlechtshormone erhöht (American Diabetes Association, 2000), was gegen eine direkte Verbindung zwischen den Sexualhormonen und den temporären Veränderungen der Insulinwirksamkeit in dieser Zeit spricht. Sowohl in der Lutealphase des Menstruationszyklus, als auch in der Schwangerschaft kommt es zu einer Erhöhung des Progesterons, dem Gelbkörperhormon. Während der Schwangerschaft kommt es erwiesener Weise zu einer Herabsetzung der Insulinsensitivität also einer Insulinresistenz, die unter anderem mit der erhöhten Gestagenkonzentration in Verbindung gebracht wird (Butte NF, 2000). Nachdem viele Studien, die zyklische Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels untersuchten, zu unterschiedlichen Ergebnissen kamen, nicht alle konnten in der lutealen Phase eine Insulinsensitivitätsminderung feststellen, kann jedoch nicht davon ausgegangen werden, dass die erhöhte Progesteronkonzentration während der Gravidität maßgeblich für die metabolischen Umstellungen verantwortlich ist. In dieser Zeit kommt es zu großen hormonellen Veränderungen. So sind unter anderem die Konzentrationen der Östrogene, des Progesterons, Kortisols und Prolaktins erhöht, was ursächlich zu den Abweichungen des maternalen Kohlenhydratstoffwechsels beiträgt (Butte NF, 2000). Sowie sich diese Hormone post partal wieder erholen, kommt es auch zu einer Normalisierung der Insulinsekretion und Insulinsensitivität, die in den meisten Fällen schon 6 Wochen nach der Entbindung eintritt. Es macht also den Anschein, dass die Geschlechtshormone, deren direkter Einfluss in der Pubertät für gering gehalten wird, in der Schwangerschaft eine wichtigere Rolle spielen. Über die, mit der Menopause einhergehenden, Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels konnten bisher keine allgemeingültigen Aussagen getroffen werden, die auf einen direkten Einfluss der verminderten Östrogenkonzentration schließen lassen.

Im Hinblick auf den Zusammenhang zwischen den Geschlechtshormonen und dem Insulin, gilt es als äußerst wahrscheinlich, dass Insulin mit dem Geschlechtshormon bindenden Globulin negativ korreliert (Preziosi P, 1993). In vivo und in vitro konnten inhibitorischere Effekte des Insulins auf die hepatische SHBG-Produktion festgestellt werden (Plymate SR, 1988) (Peiris AN, 1993) (Fendri S, 1994). Eine Insulinresistenz oder eine Hyperinsulinämie, gehen demnach mit verminderten SHBG-Levels einher. Sowohl Insulin, als auch der IGF können die hepatische Produktion von SHBG hemmen (Singh A, 1990). Dadurch kommt es zu einer erhöhten Konzentration an freiem Testosteron, da dies von dem Globulin mit einer deutlich höheren Affinität gebunden wird, als die Östrogene. Vermindertes SHBG wird bei Frauen als Voraussagewert für Typ-2-Diabetes gewertet (Haffner SM, 1993).

Das z.T. insulinantagonistisch wirkende Wachstumshormon scheint für die temporären Veränderungen der Insulinwerte während der Pubertät verantwortlich zu sein. In der Peripubertät kommt es, wahrscheinlich induziert durch die erhöhte Geschlechtshormonkonzentration, zu der vermehrten Ausschüttung von STH, das parallel zum Ende der Pubertät und parallel zu der sich nun wieder erholenden Insulinwirksamkeit absinkt (American Diabetes Association, 2000). Auch in der Schwangerschaft scheint das Wachstumshormon einen Einfluss auf den Kohlenhydratstoffwechsel auszuüben. In dieser Zeit kommt es zur plazentaren Bildung eines Wachstumshormons, das im letzten Trimenon fast vollkommen das hypophysäre GH ersetzt. Die beiden Hormone ähneln sich sehr stark in Wirkung und Aufbau, sodass mittlerweile von einer Einflussnahme auf die metabolischen Veränderungen, wie z.B. Steigerung der Insulinresistenz und vermehrte Lipolyse, ausgegangen wird.

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Auch das Somatomedin (IGF-I) wird in der Pubertät vermehrt sezerniert. Insulin korreliert negativ mit dem IGFBP-1, das selber negativ mit dem IGF-I korreliert, weshalb es durch die Insulinresistenz bzw. Hyperinsulinämie in dieser Zeit zu einer Erhöhung des biologisch aktiven IGF-I kommt und damit zu einer Förderung des Wachstums (Caprio S, 1999). Außerdem besteht in der Pubertät eine positive Korrelation zwischen den IGF-I Levels und den Lipidoxidationsraten (Arslanian SA, 1994), die in dieser Zeit erhöht sind, was nach der Randle-Theorie möglicherweise mit der Entwicklung einer Insulinresistenz verbunden ist .

Was die eindeutigen metabolischen Veränderungen in der Schwangerschaft und die vermuteten in der Lutealphase des Menstruationszyklus bzw. in der Postmenopause betrifft, so kann man davon ausgehen, dass das Wachstumshormon in diesen Phasen keinen Einfluss auf die Insulinresistenz oder Insulinsekretion hat, da sich die Konzentrationen des Hormons nicht verändern. Beim Auftreten von pathologischen Zuständen, wie dem polyzystischen Ovarsyndrom, scheint das IGF-I allerdings eine wichtige Position bei der Entwicklung der Insulinresistenz einzunehmen (Druckmann R, 2002).

Das Ovar scheint einem Regulationsmechanismus zu unterliegen, der mit Insulin in Beziehung gebracht werden kann. Poretsky und Kollegen sprechen von einem Regulationssystem, das sie „insulin-related ovarian regulatory system“ nennen und das die folgenden Komponenten beinhaltet: Insulin, IGF-I und IGF-II, die dazugehörigen Rezeptoren, IGF-Bindeproteine (IGFBP 1-6) und die IGFBP- Proteasen (Poretsky L, 1999). Viele Vorgänge innerhalb des Systems sind noch immer unklar, und es bestehen große Differenzen zwischen in vitro- und in vivo- Studien.

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Während der weiblichen Fetalentwicklung kommt es zur Produktion von mehren Millionen Eizellen, die zum großen Teil noch vor der Geburt durch Apoptose zugrunde gehen. Mehr als 99,9 % der bestehenden Eizellen gelangen nicht zur Ovulation. Diejenigen, die zur vollen Reife gelangen, unterliegen einem Regulierungssystem verschiedener Überlebensfaktoren (Billig H, 1996). Bei ovulierenden Frauen konnten neben FSH, LH, Progesteron und Östrogen Faktoren wie das Wachstumshormon, Insulin, IGF-I und ein epidermaler Wachstumsfaktor (EGF- epidermal growth factor) entdeckt werden, die an diesem Regulierungssystem beteiligt sind (Markstrom E, 2002). Es konnte eine Reduzierung der Follikelatresie als Folge von unterdrückter Apoptose der Ovarialfollikel durch Insulin und IGF festgestellt werden (Chun SY, 1994) (Hsueh AJ, 1994), was zu der Annahme führt, dass Insulin direkt oder indirekt in den Ovulationsprozess involviert ist (Morley JE, 1998).

Insulin erweitert seine eigene Wirkung, die von IGF und den Gonadotropinen möglicherweise durch eine Up-Regulierung der Typ-1 IGF- und Gonadotropinrezeptoren, sowie der Hemmung der IGFBP-1-Produktion in der Leber und dem Ovar. Diese Up-Regulation konnte von einigen Wissenschaftlern bei Frauen mit PCOS nachgewiesen werden (Samoto T, 1993) (Nagamani M, 1990). Bei Insulinresistenz und Hyperinsulinämie kann dieser Wirkungskreis eine fortdauernde Verstärkung der ovarialen Effekte von Insulin und IGF (Poretsky L, 1999) hervorrufen, da Insulin dann nicht über seinen eigenen Rezeptor, sondern über IGF- Rezeptoren wirkt.

Abbildung 4-1: Beziehung der Komponenten des ovarialen Regulationssystems (Poretsky L, 1999).

4.3 Iatrogene Handhabung 

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Die Kenntnis der physiologischen und pathophysiologischen Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Leben einer Frau gewinnt für den Frauenarzt immer mehr an Bedeutung. So scheint eine deutliche Interaktion zwischen der Insulinwirksamkeit und dem weiblichen Reproduktionssystem zu bestehen, die sowohl in Hinblick auf die Diagnostik, als auch hinsichtlich der Therapie von Krankheiten und Krankheitszuständen untersucht wurde und eine Reihe von neuen Erkenntnissen hervorgerufen hat.

In den letzten Jahren hat sich die steigende Prävalenz von Typ-2-Diabetes mellitus zu einem Kernproblem der Weltgesundheit entwickelt, das unter anderem stark mit der immensen Zunahme an Adipositas korreliert. So soll die Gesamtzahl der Diabetiker mit Typ-2-Diabetes von etwa 135 Millionen (1995) auf 300 Millionen im Jahre 2025 ansteigen, wobei ein Großteil der Steigerung in Asien zu sehen sein werde, da sich dort die Veränderungen der Lebensgewohnheiten am prägnantesten auswirke (Seidell JC, 2000). Es gibt heute erheblich mehr Personen, die unter dem erhöhten Risiko stehen, eine gestörte Glukosetoleranz oder einen manifesten Diabetes zu entwickeln, als noch vor wenigen Jahren. So ist es für den Praktiker wichtig zu wissen, welche Personen unter einem solchen Risiko stehen und, noch wichtiger, welche Veränderungen möglicherweise durch eigene therapeutische Maßnahmen ausgelöst werden können.

Schon junge Mädchen müssen gut beobachtet werden. Eine verlängerte Pubertätszeit provoziert vermutlich die Entstehung von Diabetes. Schwarze Kinder, die früher in die Pubertät eintreten als weiße, jedoch zur gleichen Zeit die Pubertät abschließen (Sun SS, 2002), und das Vorkommen von Pubertas praecox gehen womöglich mit einem erhöhten Risiko, schon in jungen Jahren einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, einher (Goran MI, 2001). Eine schnelle Gewichtszunahme im Alter zwischen 20 und 24 Jahren (und zwischen 32 und 41) (Glueck CJ, 2001), sowie Menstruationsunregelmäßigkeiten in den ersten Jahren nach der Menarche (Avvad CK, 2001), sind kennzeichnend für das polyzystische Ovarsyndrom, das in fast allen Fällen mit einer Insulinresistenz assoziiert ist und ebenfalls für eine Erhöhung des Diabetesrisikos sorgt. Studien, die den Zusammenhang zwischen Menstruationsunregelmäßigkeiten und dem Auftreten von Typ-2-Diabetes mellitus untersuchten, konnten in ihren Ergebnissen keine eindeutige, von anderen Faktoren unabhängige, Verbindung aufzeigen. So konnte zwar eine Assoziation zwischen beiden Situationen dargestellt werden, doch werden Zyklusstörungen durch eine Reihe von Faktoren verursacht, wie z. B. das polyzystische Ovarsyndrom und/oder Adipositas, die ihrerseits mit einer erhöhten Diabetesprävalenz einhergehen (Weiss DJ, 1994) (Cooper GS, 2000) (Solomon CG, 2001), sodass es wahrscheinlicher ist, dass nicht das alleinige Auftreten von Menstruationsunregelmäßigkeiten, sondern vielmehr die Ursache dieser Störung direkt mit einem Typ-2-Diabetes verknüpft ist.

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Oftmals werden Zyklusstörungen bei Mädchen mit oralen Kontrazeptiva behandelt. Die Frage, ob hormonale Kontrazeption selbst Störungen der Glukosewerte und Insulinwirksamkeit auslösen kann, ist von großer Wichtigkeit, um das vorhandene Gleichgewicht nicht weiter zu stören. In den ersten Jahren nach der Einführung der oralen Kontrazeptiva, kam es in vielen Untersuchungen zu Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels. Es wurden sowohl erhöhte Insulin- und Glukoselevels, als auch vermehrtes Auftreten von gestörter Glukosetoleranz, höhere Lipidkonzentrationen und höhere Blutdruckwerte festgestellt, wobei es in den meisten Fällen nach Absetzen der Therapie zu einer Verbesserung der Werte kam (Gaspard UJ, 1990). Keine der in den letzten 10 Jahren durchgeführten epidemiologischen Studien konnte eine signifikante Erhöhung der Diabetesinzidenz erkennen, die durch hormonale Kontrazeptiva ausgelöst wurde. Selbst bei Frauen, die zu Beginn der Therapie eine gestörte Glukosetoleranz aufwiesen, kam es nicht zu einer Steigerung des Diabetesrisikos (Duffy TJ, 1984). Es kann sein, dass es aufgrund der anfänglichen negativen Auswirkungen der hochdosierten Präparate bei diesen großen Studien zu einer Selektierung der Studienobjekte kam und demnach zu einer Unterschätzung der wirklichen Prävalenz. Die meisten Frauen zeigten ein niedriges Risikoprofil, sie waren verhältnismäßig jung und hatten ein höheres Bildungsniveau, was seinerseits mit einer niedrigeren Prävalenz von Adipositas einhergeht, außerdem befanden sich wenig ehemalige Gestationsdiabetikerinnen unter ihnen.

Die zusätzliche Gabe von synthetisierten Östrogenen resultiert häufig in einer signifikanten Steigerung der Glukosetoleranz, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz und gesteigerter Insulinantwort auf Glukosebelastung, doch scheint dies klinisch keine weiteren Auswirkungen zu haben. Einige Studien konnten eine Konzentrationssteigerung des Somatotropins nach der Einnahme hoch- und niedrigdosierter hormonaler Kontrazeptiva feststellen (Kuhl H, 1985). In der Pubertät wird die gesteigerte Wachstumshormonkonzentration als wahrscheinlichste Ursache für die Insulinresistenz und die Sensitivitätsminderung angesehen, ein Mechanismus, der auch im Zusammenhang mit der Einnahme oraler Kontrazeptiva und den metabolischen Veränderungen denkbar wäre. Die Gestagenpräparate führen häufiger zu einer Steigerung der Insulinsekretion und demnach der Insulinkonzentration, doch bestehen nur Vermutungen über die klinischen Konsequenzen. Ob Gestagen-Monopräparate bei Risikopatientinnen wie Gestationsdiabetikerinnen ohne Probleme angewendet werden können bleibt umstritten. Bei einer Gruppe von latinen Frauen kam es, nach der Einnahme dieser Präparate, möglicherweise durch Vorspiegelung einer weiteren Schwangerschaft und dadurch Induktion einer Insulinresistenz (Kjos SL, 1998), zu einem erhöhten relativen Risiko, einen Diabetes zu entwickeln, der bei Gestationsdiabetikerinnen, die kombinierte orale Kontrazeptiva einnahmen, nicht beobachtet werden konnte. Wodurch der oben vermutete Zusammenhang zwischen der Insulinwirksamkeit und den Geschlechtshormonen, sowohl während des Menstruationszyklus, als auch in der Gravidität weitere Bestätigung fände. Bei der Therapie mit kombinierten Präparaten scheint primär die östrogene Komponente für Veränderungen der Insulinsensitivität verantwortlich zu sein, doch sorgt der Gestagenanteil wahrscheinlich für eine Steigerung der Insulinhalbwertszeit (Godsland IF, 1992). Auch wenn die Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels eine Signifikanz aufzeigen, bleiben die klinischen Folgen unklar. Denkbar wäre eine Assoziation zu dem Syndrom X, das sowohl mit einer Insulinresistenz, als auch einer Dyslipidämie, sowie erhöhtem Blutdruck einhergeht und das kardiovaskuläre Risiko, sowie das Risiko, einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, erheblich steigert. Bei Diabetikerinnen gilt, dass die hormonelle Verhütung nur bei überwachten und gut eingestellten Frauen indiziert ist, eine deutlich formulierte Kontraindikation gibt es nicht mehr. Zu beachten ist allerdings, dass bei Patientinnen mit vaskulären Schädigungen die Gabe von Ovulationshemmern kontraindiziert ist, da sie das Risiko, unter Komplikationen zu leiden, erhöhen (American Diabetes Association, 2002).

In den letzten Jahren ist die Zahl der kinderlosen Frauen über 35 Jahren kontinuierlich gestiegen (Maroulis GB, 1991), wobei die Ursachen wahrscheinlich eher in der derzeitigen, im Vergleich zu früher deutlich späteren Familienplanung zu suchen sind, als in einer erhöhten Prävalenz tatsächlicher Infertilität. Bei etwa 75% der Frauen mit Anovulation ist das polyzystische Ovarsyndrom für die Infertilität verantwortlich zu machen (Hull MG, 1987). Das Syndrom zeichnet sich im Allgemeinen durch Hyperandrogenismus und chronische Anovulation aus und ist in den meisten Fällen mit einer Insulinresistenz und dem Auftreten von Adipositas und polyzystischen Ovarien gekoppelt. Die deutliche Assoziation zwischen verminderter Insulinsensitivität, gesteigerter Insulinsekretion und dem Krankheitsbild hat die Diskussion um die Bedeutung des Kohlenhydratsstoffwechsels der Frau und seinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit weiter gefördert.

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Die Prävalenz einer Glukoseintoleranz liegt bei Frauen mit PCOS zwischen 35 und 40% (Legro RS, 1999), wobei die Frauen, bei denen das Syndrom mit Adipositas gekoppelt ist, unter einem sehr viel höheren Risiko stehen. Die Verbindung von Adipositas und Insulinresistenz scheint bei diesen Frauen einen viel größeren Einfluss auszuüben, als bei schlanken. Durch den gesteigerten Einfluss der Androgene kommt es zu einer vermehrten Fettansammlung im abdominalen Bereich, d.h. einer erhöhten WHR (Kissebah AH, 1992), die wiederum positiv mit der Insulinresistenz korreliert. Man geht davon aus, dass sich Veränderungen der Insulinwirksamkeit und Hyperandrogenismus bei Frauen mit PCOS gegenseitig bedingen. Im Allgemeinen vermutet man, dass orale Kontrazeptiva, die eine stark androgene Wirkung besitzen (Godsland IF, 1992), die erhöhte Progesteronkonzentration in der Schwangerschaft, der Progesteronüberschuss der Lutealphase des Menstruationszyklus, sowie das gesteigerte Verhältnis von Androgenen zu Östrogenen nach der Menopause, die Entwicklung einer Insulinresistenz, d.h. die Herabsetzung der Insulinsensitivität, induzieren können. Außerdem führt die Einnahme von Anabolika bei männlichen Athleten (Cohen JC, 1987) und die Testosteronsubstitution bei transsexuellen Patientinnen (Poldermann KH, 1994) zu einer Insulinresistenz, was diese These unterstützen würde. Allerdings hat man noch immer wenig Anhaltspunkte für den pathophysiologischen Mechanismus. Tatsächlich scheint es nicht nur einen Mechanismus für ihre Interaktion zu geben. Denn die als ziemlich sicher geltende Assoziation mit der zentralen Fettdistribution tritt hauptsächlich bei Frauen mit dem polyzystischen Ovarsyndrom und im Klimakterium auf. In beiden Fällen besteht ein besonders großer Unterschied zwischen der Konzentration der weiblichen und der männlichen Hormone.

Die umgekehrte Interaktion ist beim polyzystischen Ovarsyndrom wahrscheinlich der wichtigere Mechanismus. So wird bei einer bestehenden Hyperinsulinämie, hervorgerufen durch die Insulinresistenz, das IGFBP-1 gehemmt, wodurch es zu einer vermehrten Konzentration an freiem IGF-I kommt, dass in Anwesenheit von LH die ovariale Steroidproduktion steigert. Ferner kommt es zu einem Herabsetzen des SHBG, sodass mehr freies Testosteron im Körper der Frau zu finden ist und es bei vielen Frauen zu Zeichen eines Androgenüberschusses, wie Hirsutismus, Menstruationsstörungen, Akne und Infertilität kommt.

Für den Frauenarzt ist die Kenntnis dieses Zusammenhangs wichtig. Bei Mädchen mit frühzeitig einsetzender Pubarche und/oder Menarche, scheinen diese Anomalitäten Vorläufer eines später einsetzenden PCOS zu sein (Ibanez L, 2000). Auch irreguläre Menstruationszyklen in den ersten postmenarchalen Jahren sind mit dem PCOS assoziiert (Avvad CK, 2001). So können durch eine geeignete früh einsetzende Therapie der Androgenüberschuss und das Auftreten von Infertilität verringert und womöglich das bei diesen Jugendlichen, durch die deutliche Veränderung der damit einhergehenden Insulinwirksamkeit, gesteigerte Diabetesrisiko eingedämmt werden. Bei Kindern und Jugendlichen sind häufig Mädchen, insbesondere solche mit Hyperandrogenismus, Menstruationsstörungen und Acanthosis nigricans, von einem Typ-2-Diabetes mellitus betroffen (American Diabetes Association, 2000). Doch nicht nur die Risikosteigerung von Diabetes wird mit dem Syndrom in Verbindung gebracht, Frauen mit PCOS scheinen ferner unter einem signifkant erhöhten Risiko zu stehen, kardiovaskuläre Störungen zu entwickeln und einen Myokardinfarkt zu erleiden. Viele Faktoren, die mit dem PCOS einhergehen sind außerdem Merkmale des Syndroms X bzw. Insulinresistenzsyndroms (Holte J, 1994). Für den praktischen Arzt ist es demnach sehr wichtig, das polyzystische Ovarsyndrom und seine metabolischen Merkmale zu diagnostizieren. Er sollte sich vergegenwärtigen, dass es bei Patientinnen mit PCOS und Anovulation nicht nur um die Therapie des Hyperandrogenismus und damit eine Fertilitätssteigerung geht, sondern dass besonders die Prävention von mit dem Syndrom assoziierten kardiovaskulären Störungen von großer Wichtigkeit für die dauerhafte Gesundheit der betroffenen Frauen ist.

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Der therapeutische Ansatz hinsichtlich des polyzystischen Ovarsyndroms hat sich in den letzten Jahren geändert. Heute geht es nicht mehr nur um die Reduktion des Hyperandrogenismus, unabhängig von der bestehenden Insulinresistenz, sondern genau diese pathophysiologische Verknüpfung zwischen den beiden Merkmalen wird ausgenutzt. Über eine Veränderung der Ernährung, damit einer Reduktion des Gewichts (besonders bei Adipösen) kann die Insulinresistenz und dadurch der Hyperandrogenismus gesenkt werden (Jakubowicz DJ, 1997). Möglicherweise geschieht dies, zusätzlich zu den oben erwähnten Mechanismen, über eine Herabsetzung der Insulin stimulierten GnRH-Freisetzung, sodass die LH-Ausschüttung gesenkt und die Androgenproduktion vermindert angeregt wird. Somatostatinanaloga, sowie der Kaliumkanalöffner Diazoxid, führen zu einer Hemmung der Insulinsekretion und damit zu einer Herabsetzung der Androgenkonzentration (Fulghesu A, 1995), wobei beide bei Langzeiteinnahme zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz führen und dadurch das Diabetesrisiko steigern können, was sie für die Dauertherapie des Syndroms ungeeignet macht. Troglitazon (Thiazolidinedion) hingegen kann die periphere Insulinresistenz herabsetzen und die reproduktiven Fähigkeiten von Frauen mit PCOS steigern (Dunaif A, 1996) ohne bei Langzeittherapie zu weiteren Schäden zu führen. Dem Biguanid, Metformin, ist in letzter Zeit die größte Aufmerksamkeit geschenkt worden, denn es konnte bewiesen werden, dass es unter der Therapie sowohl zum Wiedereinsetzen der Ovulation, als auch zu vermehrten Schwangerschaften kommen kann. Eine Therapie mit Metformin kann den Hyperandrogenismus senken und zu einer Induktion der Fertilität führen. Außerdem scheint es auch die bei Patientinnen mit PCOS im ersten Trimenon der Schwangerschaft häufiger auftretenden Spontanaborte verhindern zu können (Glueck CJ, 2002).

Besonders am Krankheitsbild des Gestationsdiabetes wird die Assoziation zwischen dem Kohlenhydratstoffwechsel und den metabolischen Veränderungen im Leben einer Frau deutlich. Ist das Pankreas nicht in der Lage, den physiologischen Mehrbedarf an Insulin durch eine gesteigerte Insulinsekretion zu decken, kommt es zu der Entstehung eines Gestationsdiabetes, was eine erhöhte Gefahr für Mutter und Kind bedeutet, sodass die frühe Diagnose von großer Wichtigkeit für die Gesundheit beider ist. Frauen mit deutlichen Risikofaktoren, wie einem Body-Mass-Index >25kg/m2, gehäuftem familiären Auftreten von Diabetes mellitus besonders in der nahesten Verwandtschaft, Alter über 25 Jahre, Multiparität, vorangegangenem Gestationsdiabetes und bereits einem makrosomen oder für das Gestationsalter großen Kind (>4000g) oder Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren wie gestörter Nüchternglukose (110-125mg/dl), vorangegangener gestörter Glukosetoleranz (2-h OGTT von 140-199mg/dl), PCOS und Zugehörigkeit zu einer ethnischen Risikogruppe (z.B. Pima-Indianern) sollten sich bei einer Schwangerschaft so schnell wie möglich einem Glukosetoleranztest unterziehen (American Diabetes Association, 2003). Schon die Nüchternglukosekonzentration im Serum zu Beginn der Schwangerschaft, sowie der Level des HbA1c weisen eine signifikante Korrelation mit dem fetalen Malformationsrisiko auf (Schaefer-Graf UM, 2000). Die Nüchternglukosekonzentration ist nicht nur direkt mit dem fetalen Risiko assoziiert, sondern besitzt vor allem die stärkste Voraussagekraft in bezug auf die maternale Hauptkomplikation des Gestationsdiabetes, den Typ-2-Diabetes mellitus (Kim C, 2002). Das Mittel der Wahl zur Prävention eines Gestations- oder Typ-2-Diabetes mellitus ist bei Adipösen die strikte Kalorienreduktion, auf die im Normalfall eine Herabsetzung des BMI folgt, wodurch es zu einer Reduktion der Insulinresistenz und damit einer Senkung des Insulinbedarfs und der Hyperinsulinämie kommt, was die Werte des Kohlenhydratsstoffwechsel verbessert. Bei Frauen mit polyzystischem Ovarsyndrom, die im Allgemeinen ein gesteigertes Diabetesrisiko aufweisen, wurde probeweise die Therapie mit Metformin, die bei der Behandlung des Syndroms zu guten Ergebnissen führte, eingesetzt, um einen Gestationsdiabetes zu verhindern. Der nicht randomisierte, teils prospektive, teils retrospektive, Studienaufbau lässt allerdings keinen definitiven Schluss zu, doch scheint sich die Inzidenz des Gestationsdiabetes bei Frauen mit PCOS unter Metformintherapie signifikant zu verringern (Glueck CJ, 2002). Man nimmt an, dass Metformin keine teratogenen Eigenschaften besitzt (Jakubowicz DJ, 2002), wobei es auch hier an randomisierten, verblindeten Studien mangelt, die angesichts der ethischen Grundsätze schwer vertretbar sind. Nimmt man die herabgesetzte Inzidenz von Gestationsdiabetes bei Frauen mit PCOS unter Metformintherapie als erwiesen an, so wäre interessant zu erfahren, ob das Mittel, das zur Senkung der Insulinresistenz führt, auch bei anderen Risikopatientinnen zur Verhinderung eines Schwangerschaftsdiabetes führen könnte, um somit den nachfolgenden Circulus vitiosus zu durchbrechen. Risikofaktoren wie Adipositas oder das PCOS können zu Gestationsdiabetes führen, wodurch es zu einer intrauterinen Diabetesexposition des Feten kommt, was wiederum das Auftreten von Adipositas und Insulinresistenz beim Kind fördert und damit auch das Risiko auf einen Gestationsdiabetes bei den weiblichen Nachkommen. Sowohl Mutter, als auch Kind stehen nach einem Gestationsdiabetes unter einem gesteigerten Risiko im Laufe der Jahre, einen Typ-2-Diabetes mellitus oder das Syndrom X zu entwickeln, die beide mit einem gesteigerten KHK-Risiko einhergehen.

Die Hormonersatztherapie ist in letzter Zeit sehr kritisch betrachtet worden, denn es konnte gezeigt werden, dass es bei Langzeittherapie zu einer Erhöhung des Brustkrebsrisikos und dem vermehrten Auftreten von Thromboembolien kommen kann und im ersten Jahr nach Therapiebeginn zu einer höheren Inzidenz von Herzinfarkten. Sowohl Patientinnen, als auch Ärzte sind aufgrund der neuen Erkenntnisse verunsichert, denn bisher galt die HRT als Mittel der Wahl zur Prävention von Osteoporose und zur Behandlung der klinischen Symptome der Menopause. So liegt es im Ermessen des Arztes die individuellen Risikofaktoren seiner Patientinnen abzuwägen, eine Therapie zu verschreiben, fortzuführen oder abzubrechen. Wenig Studien mit postmenopausalen Frauen berichten von einer Verschlechterung der Glukosetoleranz oder den Insulinwerten unter Hormontherapie. Im Gegenteil scheint die Östrogensubstitution positive Effekte auf den Kohlenhydratstoffwechsel auszuüben. Besonders bei Frauen mit höheren Nüchternglukose oder –insulinausgangswerten kommt es zu einer deutlicheren Verbesserung, als bei Frauen, die keine Störungen aufweisen (Kanaya AM, 2003).

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Der Einfluss der Östrogene auf die Insulinwirksamkeit oder die Glukosetoleranz scheint von der Dosierung der Präparate abhängig zu sein. In der Mehrzahl der Studien führten niedrig dosierte Östrogenmonopräparate oder kombinierte HRT scheinbar zu einer Verbesserung der Nüchterninsulin- und Glukosekonzentration. Ein Mechanismus, der als Ursache für die Verbesserung der Werte angenommen wird, schließt die Körperfettdistribution mit ein. Durch die Östrogensubstitution wird die vermehrte Ansammlung von Fett im zentralen Bereich des Oberkörpers, d.h. eine Zunahme der WHR, die mit der Menopause assoziiert ist und positiv mit der Insulinresistenz korreliert, verhindert (Ferrara A, 1995).

Womöglich werden die positiven Ergebnisse, was die Effekte der HRT auf den Kohlenhydratstoffwechsel betrifft, in vielen Studien durch eine ungewollte Selektierung hervorgerufen. In den meisten Studien wurden die Daten von großen Kohorten analysiert, wobei die Frauen, die unter Hormontherapie standen, von vornherein ein geringeres Risikoprofil aufwiesen. Sie waren oftmals aktiver und dünner als die Frauen der Kontrollgruppen, hatten ein höheres Bildungsniveau und ernährten sich gesünder (Luoto R, 1998). Auch wenn es bei Diabetikerinnen wahrscheinlich nicht zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz durch die Einnahme eines Hormonersatzes kommt, sondern im Gegenteil oftmals eine Verbesserung der HbA1c-, Nüchternglukose und Insulinwerte beobachtet werden kann (Crespo CJ, 2002), wird ihnen aufgrund anderer individueller Risikofaktoren, wie Adipositas, Hypertension und Dyslipidämie, seltener eine Hormonersatztherapie verschrieben (Troisi RJ, 2000).

Abschließend lässt sich sagen, dass es eine starke Verknüpfung zwischen dem weiblichen Reproduktionssystem und dem Kohlenhydratstoffwechsel gibt, deren Interaktion durch die unterschiedlichsten Faktoren beeinflusst wird. So sollte sich der Gynäkologe beim Umgang mit Kontrazeption, Hormonersatztherapie, Therapie des polyzystischen Ovarsyndroms und in Lebensphasen, wie Pubertät, Schwangerschaft oder Klimakterium bewusst sein, dass Veränderungen des Reproduktionssystems und der Geschlechtshormone (z.B. ausgelöst durch die Pubertät oder das PCOS) auch deutliche metabolische Veränderungen nach sich ziehen können. Weder eine Behandlung mit niedrig dosierten oralen Kontrazeptiva, noch eine Hormonersatztherapie scheinen bei normalen, sowie Risikopatientinnen, eine klinisch signifikante Veränderung des Kohlenhydratstoffwechsels hervorzurufen. Eine enge Zusammenarbeit der Frauenärzte mit Internisten oder fachübergreifende therapeutische Maßnahmen sind jedoch wichtig, um die stetig steigende Prävalenz von Typ-2-Diabetes mellitus, Adipositas, Syndrom X und daraus folgenden koronaren Herzkrankheiten herabzusetzen. So ist die Erkennung der Risikopatientinnen essentiell, um eine präventive Medizin gestalten zu können.


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18.01.2008