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4  Ergebnisse

Es wurden Gewebeproben von 83 Brustkrebspatientinnen untersucht. Ein Teil der Patientinnen (n = 41) hatte im Anschluss an die Operation eine adjuvante Chemotherapie erhalten, der andere (n = 42) nicht. Entsprechend wurde die Kohorte in 2 Gruppen eingeteilt. Die Tumoreigenschaften (Tumorgröße, Hormonrezeptorstatus für Östrogen und Progesteron und Histologisches Grading) und die klinischen Parameter (Menopausaler Status und Lymphknotenstatus) wurden durch das Institut für Pathologie und Pathologische Anatomie der Technischen Universität München erfasst. Durch die Frauenklinik der Technischen Universität München wurden über eine durchschnittliche Zeitspanne von 61 Monaten (1-139 Monate) in regelmäßigen Zeitabständen komplette klinische Nachfolgeuntersuchungen durchgeführt (Harbeck et al., 1999b).

In den mikroskopischen Präparaten dieser Mammakarzinome wurde mittels der immunhistochemischen Alkalische-Phosphatase-Anti-Alkalische-Phosphatase-Methode die Expression des YB-1 Proteins im Tumorgewebe (YB-1 / Tumor) und im Tumor-assoziierten benignen Brustepithelgewebe (YB-1 / Epithel) nachgewiesen. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, der Frage nach der Expression von YB-1 in primären Brustkrebsgeweben nachzugehen und zu untersuchen, ob Korrelationen bestehen zwischen der Stärke und / oder dem Muster der Expression von YB-1 und der Länge der krankheitsfreien Überlebenszeit, dem Ansprechen auf Chemotherapie und der Ausprägung eines Phänotyps höherer Malignität.

4.1 YB-1 Überexpression in Tumorgewebe und benignem Epithel

Neben den 83 Gewebeproben von Patientinnen mit Brustkrebs wurden auch in 12 Gewebeproben, die jeweils während einer reduktiven Mammoplastie gewonnen worden waren, die YB-1 Expressionen untersucht. Diese Fälle dienten als Kontrolle, um die YB-1 Expression in normalem Brustgewebe zu bestimmen. Nach der immunhistochemischen Färbung mittels der APAAP-Methode fand sich bei allen 12 Proben normalen Brustgewebes keine YB-1 Expression. Dies stimmt überein mit vorherigen Beobachtungen (Bargou et al., 1997) und bekräftigt, dass in nicht-malignem Brustepithel keine YB-1 Expression zu beobachten ist.

Von den 83 Brustkrebs-Gewebeproben, die jeweils während entweder einer modifizierten radikalen Mastektomie oder einer Brust-erhaltenden Operation mit Tumorresektion gewonnen worden waren, konnte in 63 Proben (76%) eine Expression von YB-1 (immunoreaktive Wertung > 0) nachgewiesen werden. In einigen Fällen war darüber hinaus auch eine YB-1 Überexpression im nicht-malignem Brustepithel, das an den Tumor angrenzt, zu finden. Diese Tatsache war Anlass zu einer näheren Untersuchung des Verhältnisses der YB-1 Expression im Tumor (YB-1 / Tumor) und der YB-1 Expression im umgebenden Brustgewebe (YB-1 / Epithel). 28 Gewebeproben bestanden jedoch nur aus Tumorgewebe und zeigten keinerlei normales Brustepithel. Diese Proben konnten nicht in die Untersuchung einbezogen werden.

Bei den anderen Proben, bei denen man sowohl das Tumorgewebe als auch das umgebende normale Brustgewebe beurteilen konnte, wurde auf eine Verteilung der YB-1 Expression im Tumor bzw. benignen Epithel geachtet. 35 Proben wiesen eine YB-1 Überexpression sowohl im Tumor als auch im peritumoralen Brustepithelgewebe auf. In 11 Proben konnte keine YB-1 Expression gefunden werden, d.h., YB-1 war weder im Tumor noch im normalen Gewebe nachzuweisen. In 7 Schnitten konnte eine hohe YB-1 Expression im Tumor festgestellt werden, eine Expression des Proteins im Tumor-angrenzenden Gewebe war jedoch nicht zu finden. Lediglich in 2 Gewebeproben war eine hohe Expression von YB-1 im den Tumor umgebenden normalen Brustepithelgewebe verbunden mit einer Nicht-Expression im Tumor selbst.

Um Zusammenhänge zwischen diesen Ergebnissen besser herausstellen zu können, wurde die immunhistochemische Auswertung durch statistische Analysen vervollständigt. Dabei konnte festgestellt werden, dass die immunoreaktive Wertung (Produkt des Prozentsatzes der YB-1-positiven Zellen mit Skalenwert der Färbungsintensität) für YB-1 im Tumor signifikant höher lag als für YB-1 im normalen Epithel (P < 0,001). Weiterhin konnte festgestellt werden, dass die YB-1 Expression im Tumorgewebe und im umgebenden Epithel signifikant höher lag als die YB-1 Expression in den Kontrollen normalen Brustgewebes (P < 0,001 für YB-1 / Tumor und P = 0,009 für YB-1 / Epithel). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass für den Brustkrebs eine neue Untergruppe gefunden werden konnte. Diese Gruppe weist sich durch eine YB-1 Überexpression sowohl im Tumor selbst als auch im Tumor-assoziierten normalen Brustepithelgewebe aus.


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4.2 YB-1 Überexpression führt zu klinischer Medikamenten-Resistenz

Eine der beiden Kohorten, die in der Auswertung getrennt beurteilt wurden, war die Gruppe der 41 Patientinnen, welche jeweils nach ihrer Operation eine adjuvante systemische Chemotherapie erhalten hatten. Bei 36 dieser 41 Patientinnen (88 %) wurde während der Tumorresektion bzw. Mastektomie eine Lymphknotenbeteiligung festgestellt. Diese Tatsache war neben weiteren etablierten histomorphologischen Parametern wie Tumorgröße, histologisches Grading und Hormonrezeptorstatus ein entscheidendes Kriterium für die Durchführung einer postoperativen Chemotherapie. Der YB-1 Nachweis mittels der APAAP-Methode ergab in dieser Gruppe folgendes Ergebnis: in 21 der 41 Gewebeproben war die immunoreaktive Wertung für die YB-1 Expression im Tumor niedrig (immunoreaktive Wertung < 4), während in 20 Proben eine starke YB-1 Expression im Tumor zu finden war (Tabelle 2).

Tabelle 2: YB-1 Expression im Brustkrebs der Patientinnen mit postoperativer Chemotherapie

  

Patientinnen mit postop.

Chemotherapie (n = 41)

YB-1/Tumor

niedrig

hoch

21 (51 %)

20 (49 %)

YB-1/Epithel

niedrig

hoch

11 (39 %)

17 (61 %)

YB-1/Tumor und Epith.

beide Faktoren niedrig

einer oder beide hoch

10 (29 %)

25 (71 %)

Aufgrund regelmäßiger Nachsorgeuntersuchungen (Harbeck et al., 1999b) konnte auf die 5-Jahres-Rezidivrate geschlossen werden. Bei dieser Rückfallrate zeigen sich je nach YB-1 Expression im Tumor Unterschiede: So erlitten bei jenem Patientinnen-Kollektiv, das durch eine niedrige YB-1 Expression im Tumor gekennzeichnet ist, 3 der 21 Patientinnen ein Rezidiv. Dies ergibt eine 5-Jahres-Rezidivrate von 39 %. Im Gegensatz dazu erlitten von den 20 Patientinnen, die in ihren Tumoren eine starke YB-1 Überexpression aufweisen, in den ersten 5 postoperativen Jahren 7 (was einer Rückfallrate von 68 % entspricht) ein Rezidiv. Diese Unterschiede weisen eine grenzwertige Signifikanz von P = 0,071 auf (Abbildung 2). Bemerkenswert ist die Tatsache, dass sich die große Mehrheit der Rezidive bei den Patientinnen mit starker YB-1 Expression, nämlich 6 von 7, in den ersten 1 1/2 Jahren nach der Operation ereignet haben. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine starke YB-1 Expression im Tumor bei jenen Brustkrebs-Patientinnen, die eine postoperative adjuvante Chemotherapie erhalten haben, assoziiert ist mit einer Resistenz gegen Chemotherapeutika, was zu einem Versagen der medikamentösen Therapie führt.


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Abbildung 2 : Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens bei Patientinnen mit postoperativer Chemotherapie in Abhängigkeit von der YB-1 Expression in den Tumorzellen; Von 21 Patientinnen, bei denen nur eine niedrige YB-1 Expression in den Tumorzellen gefunden werden konnte, erlitten 3 ein Rezidiv (rote Kurve), während bei 20 Patientinnen mit einer hohen YB-1 Expression im Tumor (schwarze Kurve) 7 Rezidive im Beobachtungszeitraum auftraten (p = 0,071)

Bei einer zweiten Analyse wurden Untersuchungen durchgeführt, die sowohl die YB-1 Expression im Tumor (YB-1 / Tumor) als auch im angrenzenden Gewebe (YB-1 / Epithel) berücksichtigen (Tabelle 2). Einige der Proben konnten nicht in diese Untersuchung einbezogen werden, da sich nur Tumorgewebe auf dem Objektträger befand, jedoch kein normales Brustgewebe. Bei 10 der Gewebeproben der Patientinnen mit postoperativer Chemotherapie zeigte sich nur eine niedrige Expression von YB-1 sowohl im Tumor als auch im den Tumor umgebenden Epithel. In dieser Gruppe konnte im Beobachtungszeitraum bisher kein Rezidiv festgestellt werden. 25 der Gewebeproben wiesen eine starke YB-1 Expression sowohl in den Tumorzellen als auch im benignen Tumor-benachbarten Gewebe auf. Von diesen 25 Patientinnen erlitten im Nachbeobachtungszeitraum 9 ein Rezidiv. Dies entspricht einer Rückfallrate von 66 %, der als Vergleich eine Rückfallrate von 0 % gegenübersteht. Dabei handelt es sich um einen statistisch signifikanten Unterschied von P = 0,037 in den Rückfallraten (Abbildung 3). Diese Daten weisen darauf hin, dass das Ansprechen auf eine postoperative Chemotherapie sehr gut ist, wenn in den Brustkrebszellen und in den normalen Brustepithelzellen, die den Tumor umgeben, eine niedrige YB-1 Expression gefunden werden kann.


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Abbildung 3 : Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens bei Patientinnen mit postoperativer Chemotherapie in Abhängigkeit von der YB-1 Expression in den Tumorzellen und im Tumor-angrenzenden benignen Brustepithel; von 10 Patientinnen mit einer niedrigen Expression erlitt keine ein Rezidiv (rote Kurve) und von 25 Patientinnen mit einer hohen Expression von YB-1 (schwarze Kurve) erlitten 9 ein Rezidiv (p = 0,037)

Weitere statistische Untersuchungen mit den Daten der mit Chemotherapie behandelten Patientinnen zeigten eine Korrelation der YB-1 Expression im Tumor-assoziierten normalen Brustepithelgewebe mit der Überlebenszeit ohne Krankheits-Rückfall. Diese Korrelation wies eine Signifikanz von P = 0,046 auf. Es konnte festgestellt werden, dass ein hochsignifikanter Zusammenhang besteht zwischen der YB-1 Expression in den Tumorzellen und der Expression dieses Proteins im den Tumor umgebenden benignen Brustepithel (P = 0,001). Nur eine von 13 Patientinnen, deren Tumoren eine starke YB-1 Expression zeigten, wiesen keine Expression im Tumor-angrenzenden normalen Gewebe auf. Von 10 Patientinnen, welche mit postoperativer Chemotherapie behandelt wurden und bei denen sich eine niedrige YB-1 Expression sowohl im Tumor selbst als auch im benignen Epithelgewebe fand, erlitt keine Patientin bisher ein Rezidiv. Dies veranschaulicht, dass die prognostische Aussagekraft der YB-1 Expression deutlich erhöht wird, wenn die Expression dieses Proteins sowohl in den Tumorzellen als auch in den normalen peritumoralen Epithelzellen kombiniert betrachtet wird.

Zusammenfassend lassen sich für die Gruppe der Patientinnen mit postoperativer Chemotherapie folgende Schlüsse ziehen: Eine YB-1 Überexpression im Tumorgewebe oder im angrenzenden Brustepithel deutet auf eine Resistenz gegenüber Chemotherapeutika hin, was eine schlechte Prognose hinsichtlich der krankheitsfreien Überlebenszeit zur Folge hat. Eine niedrige Expression dieses Proteins sowohl im Tumor selbst als auch im angrenzenden normalen Epithel hingegen bietet eine gute Prognose im Hinblick auf das Ansprechen auf eine Chemotherapie und somit auf das krankheitsfreie Überleben. Eine hohe YB-1 Expression stellt daher einen negativen Marker für das Ansprechen einer postoperativen systemischen Chemotherapie dar.

4.3 YB-1 Überexpression bestimmt Tumor-Aggressivität

Die andere der beiden Kohorten, die bei der Auswertung getrennt beurteilt wurden, war die Gruppe der 42 Patientinnen, die nach ihren Operationen keine adjuvante systemische Chemotherapie [Seite 29↓] erhalten hatten. Bei den Operationen wurde bei 98 % der Patientinnen keine Lymphknotenbeteiligung festgestellt, so dass dies neben den anderen oben erwähnten histomorphologischen Parametern das entscheidende Kriterium gegen die Behandlungsoption postoperative Chemotherapie war.

Die immunhistologische Untersuchung der Brustkrebsgewebeproben dieser 42 Patientinnen hinsichtlich der Expression des YB-1 Proteins ergab folgende Ergebnisse (Tabelle 3): bei 10 der Patientinnen war eine niedrige YB-1 Expression in den Tumorzellen zu beobachten, während bei 32 der 42 Patientinnen das Protein im Tumor stark exprimiert war. Die Auswertung der Rückfallraten der Patientinnen im Hinblick auf die Stärke der YB-1 Expression im Tumor zeigte, dass bei den 10 Patientinnen mit niedrigem immunoreaktivem Wert die 5-Jahres-Rezidivrate 0 % beträgt, d. h., bei keiner der 10 Patientinnen ist die Krankheit zurückgekehrt. Im Gegensatz dazu haben von den 32 Patientinnen, die einen hohen immunoreaktiven Wert aufwiesen, 12 im Beobachtungszeitraum ein Rezidiv erlitten. Dies entspricht einer Rückfallrate von 30 %. Zwischen diesen beiden Gruppen besteht folglich ein statistisch signifikanter Unterschied von P = 0,011.

Tabelle 3: YB-1 Expression im Brustkrebs der Patientinnen ohne postoperative Chemotherapie

  

Patientinnen ohne postop.

Chemotherapie (n = 42)

YB-1/Tumor

niedrig

hoch

10 (24 %)

32 (76 %)

YB-1/Epithel

niedrig

hoch

21 (50 %)

6 (78 %)

YB-1/Tumor und Epith.

beide Faktoren niedrig

einer oder beide hoch

8 (20 %)

32 (80 %)

Weitere Auswertungen in der Gruppe der Patientinnen ohne postoperative Chemotherapie ergaben, dass bei keiner der Patientinnen, die in den Tumorzellen eine niedrige YB-1 Expression aufwiesen, eine hohe Expression dieses Proteins im Tumor-assoziierten benignen Brustepithel zu finden war. Wie auch schon in der Gruppe der Patientinnen mit postoperativer Chemotherapie, zeigte die kontinuierliche Betrachtung der YB-1 Expression in den Tumorzellen und im Epithel eine hohe prognostische Signifikanz. So konnte im Nachbeobachtungszeitraum bei den 8 Patientinnen, deren YB-1 Expression sowohl im Tumor selbst, als auch im umgebenden Epithelgewebe einen niedrigen immunoreaktiven Wert aufwies, kein Rezidiv entdeckt werden. Dagegen erkrankten aus der Gruppe der Patientinnen, deren Gewebeproben im Tumor und im benignen Gewebe oder nur in einer der beiden Bereiche eine hohe YB-1 Expression zeigten, 30 % der Patientinnen erneut in den ersten 5 postoperativen Jahren (P = 0,038).

Diese Ergebnisse lassen folgende Vermutung zu: eine hohe YB-1 Expression im Brustkrebs bestimmt einen aggressiveren Phänotyp dieses Malignoms und führt daher häufiger zu Rezidiven als bei Patientinnen mit einer niedrigen YB-1 Expression, obwohl bei 98 % aller ohne Chemotherapie behandelten Patientinnen zum Zeitpunkt der Operation kein Befall der Lymphknoten festgestellt werden konnte. Eine eventuelle spätere Metastasierung mit der Ausprägung eines aggressiveren Phänotyps des Brustkrebses könnte durch eine YB-1 Expression induziert werden. Somit stellt auch bei den Patientinnen ohne postoperative Chemotherapie die Expression des YB-1-Proteins einen negativen prognostischen Marker hinsichtlich der krankheitsfreien Überlebenszeit nach der Operation dar.

4.4 YB-1 Lokalisation ohne Einfluss auf Therapieerfolg

Ein wichtiges Ziel dieser Arbeit bestand darin festzustellen, ob es ein Muster gibt hinsichtlich der Lokalisation des YB-1 Proteins im Brustkrebs. Weiterhin war von großer Bedeutung, ob eine Abhängigkeit besteht zwischen der Lokalisation des Proteins und seinem prognostischen Aussagewert. So zum Beispiel, ob eine nukleäre Lokalisation von YB-1 hinsichtlich der Ausbildung einer Multidrug Resistenz eine entscheidendere Rolle spielt als eine andere Lokalisation.

Zu diesem Zweck wurde ein gezieltes Augenmerk auf den Lokalisationsort der Färbung in den Zellen gerichtet (Abbildung 4).


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Abbildung 4: Immunhistochemischer Nachweis von YB-1 mittels der Alkalische-Phosphatase – Anti-Alkalische-Phosphatase Methode. Die Abbildung zeigt deutlich, dass das rote Signal, welches YB-1 bei dieser Methode gibt, in unterschiedlichen Lokalisationen zu finden ist. Abbildung 4a zeigt eine zytoplasmatische YB-1 Lokalisation, während in der Abbildung 4b YB-1 im Nukleus lokalisiert ist. Die Abbildung 4c zeigt eine Negativkontrolle – eine Gewebeprobe, die bei einer reduktiven Mammoplastie gewonnen wurde und keine YB-1 Expression enthält. Daher ist auch keine Rotfärbung zu sehen.

Die hauptsächliche Lokalisation der YB-1 Expression im Tumorgewebe stellte das Zytoplasma dar (Abbildung 4a), in dem sich bei 62 % aller Gewebeproben eine YB-1 Überexpression zeigte (Tabelle 4). In 11 % der Fälle konnte YB-1 auch im Kern (Abbildung 4b) der Tumorzellen gefunden werden. 48 % der Tumorgewebeproben wiesen eine YB-1 Expression in der Membran der Tumorzellen auf.

20 % aller Gewebeproben wiesen keinerlei YB-1 Expression im Tumor auf. In 19 % der YB-1 positiven Tumoren war das Protein nur im Zytoplasma zu finden, während es in 3 % nur im Kern und in 11 % nur in der Membran der Tumoren zu erkennen war. Dies zeigt, wie auch schon die oben erwähnten Daten, dass YB-1 im Tumor hauptsächlich im Zytoplasma zu finden ist.


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Tabelle 4: Aufteilung der YB-1 Lokalisation im Tumor; am häufigsten war YB-1 im Zytoplasma lokalisiert, d.h. bei 62 % der Gewebeproben konnte YB-1 im Zytoplasma gefunden werden, während nur bei 11 % der Proben YB-1 im Nukleus zu finden war

 

insg. positiv

Zytopl.

62 %

Nukleus

11 %

Membran

48 %

Nur insgesamt 11 % aller Proben wiesen eine positive YB-1 Expression im Nukleus auf. Somit fand sich ein niedrigerer Prozentsatz für eine YB-1 Lokalisation im Nukleus als bei vorherigen Untersuchungen (Bargou et al.; 1997).

In 80 % bzw. 82 % der Fälle, in denen eine YB-1 Expression in Membran bzw. Nukleus zu finden war, konnte ebenfalls eine Färbung im Zytoplasma festgestellt werden. Die YB-1 Expression im Zytoplasma scheint eine Ausgangsrolle für eine entsprechende Lokalisation in Membran bzw. Nukleus zu spielen. Diese Vermutung wird unterstützt durch die Tatsache, dass bei keiner Probe eine YB-1 Expression im Zytoplasma des Tumors fehlte, wenn sowohl Nukleus als auch Membran ein Signal für das Protein aufwiesen.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass kein Muster in der Lokalisation der YB-1 Expression in den Tumorzellen zu erkennen ist. Auffällig ist nur, dass eine YB-1 Lokalisation im Zytoplasma in der Mehrzahl der Fälle zu finden war.

Die Verteilung der YB-1 Lokalisationen im Tumor-benachbarten benignen Brustepithelgewebe wurde unter den gleichen Gesichtspunkten ausgewertet (Tabelle 5).

In 60 % der Gewebeproben konnten jedoch keinerlei YB-1 Expression im benignen peritumoralen Gewebe nachgewiesen werden. Ein Grund dafür war auch, dass einige Proben nicht zur Auswertung herangezogen werden konnten, da sie kein ausreichend großes Areal an Tumor-umgebenden Gewebe aufwiesen. 38 % der Gewebeproben wiesen eine positive Zytoplasmalokalisation des YB-1 Proteins auf. Bei nur 4 % der Proben konnte YB-1 im Kern der Epithelzellen gefunden werden und bei 18 % in der Membran.

Tabelle 5: Verteilung der YB-1 Lokalisation im benignen Epithel; am häufigsten war YB-1 auch hier im Zytoplasma lokalisiert, d.h. 38 % der Proben zeigten sich positiv für YB-1 im Zytoplasma, während nur 4 % der Proben positiv für YB-1 im Nukleus waren

 

insg. positiv

Zytopl.

38 %

Nukleus

4 %

Membran

18 %

Bei 95 % bzw. 75 % der YB-1 Expression in Membran bzw. Nukleus stellte sich YB-1 ebenfalls im Zytoplasma dar. Somit stellt auch im peritumoralen Epithelgewebe das Zytoplasma den Hauptort der YB-1 Lokalisation dar.

Auch im Tumor-assoziierten benignen Brustepithelgewebe lässt sich kein bestimmtes Muster hinsichtlich der Lokalisation des YB-1 Proteins erkennen. Auffallend ist jedoch auch hier der große Anteil der Zytoplasma-Lokalisationen, während ein nur sehr geringer Anteil des YB-1 im Nukleus zu finden war.

Bei den Vergleichen der YB-1 Lokalisationen mit den Überlebenszeiten der Patientinnen konnten keine signifikanten Zusammenhänge zwischen einer bestimmten Lokalisation des Proteins und dem Ansprechen der postoperativen Chemotherapie und somit der krankheitsfreien Überlebenszeit gefunden werden. Auch konnte in der Gruppe der Patientinnen ohne postoperative Chemotherapie kein signifikanter Zusammenhang zwischen einer bestimmten YB-1 Lokalisation und der Ausprägung eines aggressiveren Phänotyps des Brustkrebses nachgewiesen werden.

Die Tatsache, dass eine nukleäre YB-1 Expression in der Mehrzahl der Fälle mit einer hohen zytoplasmatischen YB-1 Expression einhergeht, deutet darauf hin, dass eine hohe zytoplasmatische YB-1 Expression einem nukleären Transport von YB-1 vorausgeht.


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4.5 YB-1 korreliert mit Hormonrezeptorstatus und Tumorfaktoren

Ebenfalls von großem Interesse bei der Auswertung der YB-1 Expressionen in den Gewebeproben der Brustkrebspatientinnen war eine mögliche Korrelation zwischen der Stärke der YB-1 Expression im Tumor bzw. im peritumoralen benignen Brustepithelgewebe und etablierten prognostischen Faktoren. Die entsprechenden histomorphologischen Parameter (Tabelle 1) wie Lymphknotenstatus, Tumorgröße, Histologisches Grading, Hormonrezeptorstatus für Östrogen und Progesteron wurden am Institut für Pathologie und Pathologische Anatomie der Technischen Universität München zusammengetragen. Weiterhin wurde die Expression der biologischen Tumorfaktoren uPA und PAI-1, sowie deren Quotient uPA / PAI-1 ermittelt.

Bei dem Vergleich der YB-1 Expressionen in den Gewebeproben mit den oben erwähnten histomorphologischen Tumoreigenschaften, die etablierte prognostische Marker darstellen, wurde festgestellt, dass es keine Korrelationen gibt zwischen der Expression des YB-1 Proteins im peritumoralen benignen Brustgewebe und allen genannten Faktoren. Auch die Expression von YB-1 im Tumor konnte in keinen Zusammenhang gebracht werden mit den etablierten prognostischen Faktoren Lymphknotenstatus, Tumorgröße und histologisches Grading. Es konnte jedoch eine signifikante negative Korrelation (p = 0,007) festgestellt werden zwischen der YB-1 Expression im Tumor und dem Hormonrezeptorstatus. 16 der Patientinnen wiesen einen negativen Hormonrezeptorstatus auf, während bei 67 der Patientinnen Rezeptoren für Östrogen oder Progesteron gefunden werden konnten (Tabelle 6).

Tabelle 6: YB-1 / Tumor und Hormonrezeptorstatus; bei 16 Patientinnen war der Hormonrezeptorstatus negativ, während er bei 67 Patientinnen positiv war; im Mittel lag die immunoreaktive Wertung bei einem negativen Rezeptorstatus mit einer Signifikanz von p = 0,007 höher als bei einem positiven

  

Hormonrezeptor

negativ

Hormonrezeptor

positiv

insgesamt

YB-1 / Tumor

negativ

positiv

1

15

16

51

17

66

insgesamt

 

16

67

83

Es stellte sich heraus, dass die immunoreaktive Wertung für YB-1 im Tumor bei einem negativen Hormonrezeptorstatus im Mittel höher lag als bei einem positiven Hormonrezeptorstatus. Während bei einem negativen Rezeptorstatus (N = 16) die Wertung eine Spanne von 5 bis 11 mit einem Mittelwert von 8 einnahm, betrug der Mittelwert der immunoreaktiven Wertung für die YB-1 Expression im Tumorgewebe Hormonrezeptor-positiver Patientinnen (N = 67) 4, mit einer Spanne von 1 bis 8. Dieser Unterschied weist eine Signifikanz von p = 0,007 auf. Betrachtet man jedoch die Rezeptoren der beiden verschiedenen Hormone einzeln in ihren Zusammenhängen zur YB-1 Expression, so lässt sich keine signifikante Korrelation finden zwischen der YB-1 Expression im Tumor und dem Status für Östrogenrezeptoren. Es zeigt sich aber eine grenzwertig signifikante Assoziation zwischen der YB-1 Expression in den Tumorzellen und dem Status für Progesteronrezeptoren (p = 0,074).

Die Expression der biologischen Tumorfaktoren uPA und PAI-1, sowie deren Quotient (Tabelle 7) wurde mit der YB-1 Expression im Brustkrebs und im Tumor-benachbarten benignen Brustepithel verglichen. Dabei konnte keine Korrelation gefunden werden zwischen der YB-1 Expression im normalen Brustepithel und den biologischen Faktoren uPA oder PAI-1. Auch der Vergleich zwischen dem Quotienten uPA / PAI-1 und der YB-1 Expression im benignen Epithel zeigte keinerlei Zusammenhänge. Ebenfalls war ein signifikanter Zusammenhang zwischen der YB-1 Expression im Tumor und der Expression des Faktors PAI-1 nicht erkennbar. Dagegen jedoch konnten grenzwertig signifikante Korrelationen zwischen der Expression von YB-1 im Tumor und uPA (p = 0,066) und zwischen YB-1 und uPA / PAI-1 (p = 0,058) festgestellt werden. Ein stark signifikanter Zusammenhang (p < 0,001) besteht zwischen der Expression von uPA und PAI-1.


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Tabelle 7: Expression von uPA und PAI-1 gesamt sowie getrennt für Fälle ohne und mit postoperativer Chemotherapie

 

Insges.

Pat.

ohne postop.

Chemotherapie

Pat.

mit postop.

Chemotherapie

UPA

niedrig

hoch

50 %

50 %

56 %

44 %

43 %

57 %

PAI-1

niedrig

hoch

68 %

32 %

74 %

26 %

60 %

40 %

uPA/PAI-1

niedrig

hoch

42 %

58 %

49 %

51 %

34 %

66 %


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18.02.2004