[Seite 13↓]

1  Einleitung u. Problemstellung

Für die Herstellung von Arzneimitteln durch die Pharmazeutische Industrie wurde in den letzten Jahren zunehmend Glas als Primärpackmittel eingesetzt. Weltweit werden heute zahlreiche Arzneimittel produziert, die mit Glas in Berührung stehen. Glas stellt somit neben Kunststoffen eines der wichtigsten Packmittel für Arzneistoffe und Zubereitungen dar [1]. Das Behältnis einschließlich des Verschlusses steht in direkter Berührung mit dem arzneilichen Inhalt. Sein Herstellungsmaterial muß so gewählt werden, daß keine schädlichen Wechselwirkungen zwischen beiden eintreten [2]. Pharmazeutisch verwendete Gläser sollten gegenüber abgefüllten Arzneistoffen oder Arzneizubereitungen inert sein.

In der Praxis werden Weithalsflaschen für zähe Flüssigkeiten, Enghalsflaschen für niedrigviskose Flüssigkeiten, Weithalsgläser für Salben und Röhrchen zur Aufnahme von Tabletten eingesetzt. Ampullen, Injektions- und Infusionsflaschen sind für sterilisierte Lösungen bestimmt und stellen Sonderformen der Enghalsflaschen dar [2].

Glas neigt in der Regel zur Abgabe von Alkali an Lösungen, was zur Erhöhung des pH-Wertes führt. Dies wurde in einer Studie mit Glasflaschen des Typs II und III bestätigt [3]. Unverträglichkeiten mit zahlreichen Wirkstoffen, z.B. Fällung von Alkaloidbasen, Abscheidung von Oxiden aus Salzlösungen sowie Ester- und Glycosidspaltungen können die Folge sein [4]. Weiterhin führen Adsorptionen an Glasoberflächen zu einem Verlust an Wirkstoff. Joosten et al. wiesen nach, daß die Bakterizide Nisin und Enterocin 4 über 50 % weniger Aktivität nach Absorption an Glas und Kunststoffen zeigten [5]. Weiterhin wird über die Abgabe von Schwermetallionen, insbesondere von Bleiionen aus Bleiglas, berichtet [6, 7, 8, 9].

Arzneimittel müssen gemäß § 1 des Arzneimittelgesetzes nach den Grundsätzen der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit hergestellt werden [10]. Die Qualitätssicherungs-Systeme der Pharmazeutischen Industrie sollen nachvollziehbare Produktionsprozesse garantieren. Dabei werden die verwendeten Packmittel ebenso in die Qualitätssicherung einbezogen wie Ausgangs- und Arzneistoffe [11]. Vor Verwendung eines Packmittels muß sichergestellt sein, daß nur die vorgeschriebenen Arzneistoffe bzw. deren Zubereitungen in Gläser bestimmter Qualität abgefüllt werden.

Glas wird nach der Menge der abgegebenen Alkali-Ionen in unterschiedliche Güteklassen eingeteilt. Die Pharmakopöen schreiben für die Abfüllung bestimmter Arzneiformen Gläser definierter Güteklassen vor. So dürfen beispielsweise Injectabilia nur in Behältnisse [Seite 14↓]abgefüllt werden, deren hydrolytische Oberflächenresistenz die Forderungen für den Glastyp I bzw. die Resistenzgruppe A des Deutschen Arzneibuchs entsprechend DIN 52 328 erfüllt [12, 13]. Die US-Pharmakopöe schreibt Typ I - Glas für die Abfüllung von Parenteralia vor, verbietet aber Typ II - und Typ III - Gläser nicht ausdrücklich. Der Einsatz von Gläsern, die nicht dem Typ I entsprechen, ist allerdings nur bei nachgewiesener Eignung (Stabilitätstests) im jeweiligen Einzelfall zulässig [14]. Die Prüfung der Glasart sowie ihr bestimmungsgemäßer Einsatz ist somit unverzichtbarer Bestandteil eines Produktionsprozesses.

Die hydrolytische Resistenz von Gläsern wird im wesentlichen durch ihre Zusammensetzung bestimmt. Während Natron-Kalk-Gläser aufgrund ihres relativ hohen Alkaligehaltes in der Regel der Glasart III zugerechnet werden, sind Borosilikatgläser mit höherem Silikatgehalt und deutlich geringerem Anteil an Alkali den Glasarten I u. II zuzuordnen [12]. Ist die Zusammensetzung eines Glases bekannt, kann eine Einordnung bezüglich seiner chemischen Resistenz getroffen werden. Die Kenntnis der Zusammensetzung eines Glases ließe so Rückschlüsse auf die vorliegende Güteklasse zu.

Nach deutschen bzw. europäischen Arzneibüchern [12, 13] wird die hydrolytische Resistenz eines Glases gegenüber frisch destilliertem Wasser durch Titration der Alkalität bestimmt. Durch das Herauslösen mineralischer Substanzen aus dem Glas erhöht sich der pH-Wert der Prüflösung. Der Verbrauch an 0,1N-HCl ist ein Maß für die Widerstandsfähigkeit des Glases gegen Abgabe von Alkali-Ionen. Je nach Resistenz wird das Glas in eine bestimmte Güteklasse eingeteilt. Die Prüfung umfaßt die teilweise Zerstörung des Glases sowie eine naßchemische Bestimmung (Glasgries-Methode, Säure-Base-Titration).

Pharmazeutisch verwendete Gläser müssen vor Ihrem Einsatz in der Produktion von Arzneimitteln hinsichtlich ihrer Eignung geprüft werden. Da in den letzten Jahren das Auslagern von Abläufen innerhalb industrieller Fertigungsprozesse zunehmend Bedeutung gewonnen hat, wird inzwischen auch die Prüfung von Packmitteln auf den Zulieferer übertragen (outsourcing). Durch Zertifikate des Zulieferers wird dokumentiert, daß definierte Qualitätsnormen eingehalten werden. Die Auditierung, d. h. die Überprüfung der Zulieferer durch den Pharmazeutischen Unternehmer mit Hilfe von Inspektionen, stellt sicher, daß logistische und produktionstechnische Abläufe vor Ort bestimmungsgemäß umgesetzt werden. Damit wird die Konformität der durchgeführten Arbeiten mit allgemeinen Vorgaben (z.B. Gesetzen) oder speziellen Anforderungen (z.B. internen Anweisungen, Produktionsstandards) festgestellt. Durch einen Auditierungsbericht wird das Ergebnis der Inspektion innerhalb eines QS-Systems [Seite 15↓]dokumentiert [15].

Die von den Arzneibüchern vorgeschlagenen Verfahren zur Identitätsprüfung pharmazeutisch verwendeter Gläser sind in der Regel zeitaufwendig, der Bedarf an Prüfmaterial ist erheblich. Die Prüfung derartiger Gläser hinsichtlich ihrer Zusammensetzung mit Hilfe der Laserablation-ICP-Massenspektrometrie (LA-ICP-MS) ist vergleichsweise schneller und einfacher durchführbar. Zur Untersuchung sind nur wenige Gramm an Probenmaterial erforderlich, wobei die Proben direkt ohne weitere Probenvorbereitung eingesetzt werden können.

Im Rahmen dieser Arbeit sollte eine Methode zur Untersuchung von pharmazeutisch verwendeten Gläsern hinsichtlich ihrer chemischen Zusammensetzung mit Laserablation-ICP-MS entwickelt werden. Die Bestimmung der Glaszusammensetzung sollte sowohl qualitativ als auch quantitativ möglich sein. Umfangreiche Messungen an verschiedenen Proben und Standards sollten die Möglichkeiten und Grenzen der Methode ausleuchten. Desweiteren sollte versucht werden, einzelne Schichten einer Glasprobe durch Aufnahme transienter Signale zu untersuchen. Nach den erhaltenen Ergebnissen sollte eine Zuordnung zu einer Glassorte getroffen werden. Mit Hilfe multivariater Datenanalyse sollte zum Abschluß geprüft werden, ob anhand der vorliegenden Daten eine statistisch abgesicherte Klassifikation verschiedener Gläser möglich ist.

Mit Hilfe der Laserablation ist es grundsätzlich möglich, Feststoffe durch Laserbeschuß spontan zu verdampfen. Dabei wird mit Lasern verschiedenster Charakteristik auf eine Probe geschossen und in der Regel knapp über der Probenoberfläche ein Plasma gezündet. Die hohe Temperatur des Plasmas verdampft das Probenmaterial schlagartig. Durch Kopplung mit gängigen Meßsystemen wie ICP-AES oder ICP-MS kann die Zusammensetzung der verdampften Probe bestimmt werden.

Laserablation wurde 1985 erstmals von Gray eingesetzt und mit einem ICP-AES-Verfahren gekoppelt [16]. Seitdem hat sich Laserablation als einfach einsetzbares Probenahmeverfahren für schwer zugängliche Feststoffe etabliert. Zunächst wurde dieses Verfahren als wenig brauchbar für quantitative Bestimmungen eingeschätzt. Gründe dafür waren mangelhafte Präzision und unzureichende Wiederholbarkeit der Ablations-Vorgänge [17, 18, 19]. Inzwischen werden durch Einsatz von Referenzmaterial, Normierung und internen Standards quantitative Meßergebnisse erzielt, die dem in der Massenspektrometrie von Lösungen erreichten Niveau entsprechen. Ein Übersichtsartikel von Durrant gibt den aktuellen Stand der Entwicklung wieder [20].

In den Anfangsjahren der Laserablation wurden vorwiegend metallische und anorganische Werkstoffe untersucht [16, 21, 22, 23, 24, 25]. In den letzten Jahren wurde [Seite 16↓]die Eignung der Laserablation für Materialien aus Glas oder Keramik gezeigt [26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39]. Daneben wurden auch organische Proben untersucht. So ist die Zusammensetzung von z.B. Manganknollen, Blättern und Baumschnitten mit Laserablation quantitativ bestimmt worden [40, 41, 42, 43, 44, 45]. In der Pharmazeutischen Industrie hat die Laserablation bisher keine weite Verbreitung erfahren.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 3.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
21.09.2004