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2  Theoretischer Teil

2.1 Glas

2.1.1 Begriff, Struktur und Klassifizierung

Glas ist ein Sammelbegriff für eine kaum überschaubare Zahl von Stoffen verschiedenster Zusammensetzung. Alle haben eine Eigenschaft gemeinsam: Sie befinden sich in glasigem Zustand. Auch in der Natur werden vereinzelt glasige Stoffe gefunden, so z.B. Obsidian, das als Mineral häufig in vulkanischen Gebieten vorkommt [46].

Wissenschaftlich betrachtet ist Glas ein anorganisches Schmelzprodukt, das ohne Kristallisation abkühlt und einen erstarrten Zustand einnimmt [47]. Anders ausgedrückt: Glas kann als eingefrorene, unterkühlte Flüssigkeit bezeichnet werden [48].

Präziser ist die Definition eines Glaslexikons: Als Glas bezeichnet man danach alle Stoffe, die strukturmäßig einer Flüssigkeit ähneln, bei Umgebungstemperaturen aber auf Krafteinwirkungen rein elastisch reagieren und daher als Festkörper anzusprechen sind. Im engeren Sinne wird der Begriff Glas für alle anorganischen Verbindungen angewendet, die diese Grundeigenschaften besitzen [ 46 ].

Im Quarzglas ist jedes Siliziumatom tetraedrisch von vier Sauerstoffatomen umgeben, die durch Elektronenpaare gebunden sind. Diese SiO 4 -Tetraeder haben gemeinsame Eckpunkte (O-Atome) und bilden so ein dichtes dreidimensionales Gerüst. Im Gegensatz zum kristallinen Quarz, bei dem die Tetraeder regelmäßig angeordnet sind, liegt im Quarzglas eine regellose Anordnung vor, so daß kein geordnetes Raumnetz entsteht. Bei der Glasschmelze werden Kationen in dieses unregelmäßige Netzwerk eingelagert, wobei Alkalikationen willkürlich zwischen den Tetraedern positioniert werden, während Calicum- und Bleikationen Brücken bilden [ 48 ].

Die Grundlage der Glasbildung ist also das Netzwerk, das durch die SiO 4 -Tetraeder gebildet wird. Die Kationen, die derartige Polyeder aufbauen, werden deshalb als Netzwerkbildner bezeichnet, während die Kationen, die das Netzwerk abbauen oder verändern Netzwerkwandler genannt werden. Netzwerkbildner sind u.a. Silizium, Bor, Arsen und Phosphor, Netzwerkwandler u.a. die Alkali- und Erdalkalielemente. In Ergänzung zum ungeordneten Netzwerk nehmen nach der Zachariasenschen Hypothese die Netzwerkwandler eine zufällige, d.h. statistische Verteilung in der Glasstruktur an [ 48 ]. Die Grenzen dieser Annahme werden später noch diskutiert werden.


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Glas wird damit von den Kunststoffen abgegrenzt, die teilweise auch glasähnliches Verhalten zeigen. Zur Unterscheidung verschiedener Glasarten können verschiedene Merkmale herangezogen werden, so z.B. die chemische Zusammensetzung, der Herstellungsprozeß oder ihr Verhalten bei der Verarbeitung.

Gebräuchlich ist die Einteilung nach der chemischen Zusammensetzung von Gläsern. Danach ergeben sich vier große Gruppen, die zusammen mehr als 95 % der gesamten Glasherstellung ausmachen [ 46 ]:

Borosilikatgläser

  1. Borosilikatglas erdalkalifrei
  2. Borosilikatglas erdalkalihaltig
  3. Borosilikatglas hochborsäurehaltig

2.1.2 Borosilikatgläser

Kennzeichnend für Borosilikatgläser sind der hohe Anteil von Kieselsäure (SiO 2 ) und Borsäure als Glasbildner. In der Regel liegt der SiO 2 -Gehalt zwischen 70 - 80 %. Solche Gläser mit einem B 2 O 3 -Gehalt bis maximal 13 % besitzen eine hohe Beständigkeit gegen chemische Einwirkungen und Temperaturunterschiede. Sie finden deshalb vorwiegend Verwendung in der chemischen Industrie für Produktionsanlagen, in der Pharmaindustrie als Packmittel von Arzneimitteln sowie als belastbare Glühlampenträger.

Die Höhe des Borsäuregehaltes beeinflußt die Glaseigenschaften dahingehend, daß neben den als chemisch nahezu inert bekannten Arten auch solche Verwendung finden, die infolge andersartigen strukturellen Einbaus der Borsäure nur noch geringe chemische Resistenz zeigen. Hier sind B 2 O 3 -Gehalte von über 15 % charakteristisch. Die Borosilikatgläser werden demzufolge weiter in erdalkalifrei, erdalkalihaltig und hochborsäurehaltig unterteilt.

2.1.2.1 

2.1.2.1.1 Borosilikatglas erdalkalifrei

SiO 2 -Gehalt > 80 % und B 2 O 3 -Gehalt von 12 - 13 %. Hohe chemische Beständigkeit sowie geringste Wärmeausdehnung (3,3 ⋅ 10 -6 /K). Universalglas für chemisch-technische Anlagen, Rohrleitungen und Laborgeräte. Typischer Vertreter: Duran ® , Pyrex ®


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2.1.2.1.2  Borosilikatglas erdalkalihaltig

SiO 2 -Gehalt ca. 75 % und B 2 O 3 -Gehalt von 8 - 12 % sowie bis 5 % Erdalkalien (MgO, CaO) und Aluminiumoxid (Al 2 O 3 ). Hohe chemische Resistenz, gegenüber erdalkalifreien Borosilikatgläsern weichere Gläser mit Wärmeausdehnung von 4,0 - 5,0 ⋅ 10-6/K. Typischer Vertreter: Fiolax ®

2.1.2.1.3 Borosilikatglas hochborsäurehaltig

SiO 2 -Gehalt 65 - 70 % und B 2 O 3 -Gehalt von 15 - 25 % sowie geringe Anteile an Alkalien (K 2 O, Na 2 O) und Aluminiumoxid (Al 2 O 3 ). Verringerte chemische Resistenz, niedrigerweichend bei geringer Wärmedehnung: Verschmelzanpassung an Metalle (Wolfram-Molybdän) sowie hohe elektrische Isolation.

2.1.2.2 Alkali-Blei-Silikatgläser

SiO 2 -Gehalt 54 - 58 %, PbO-Gehalt 20 - 30 % und ca. 14 % Alkalien. Hochisolierend, hohe Lichtbrechung. Verwendung als Fußgläser in Lampen, Bildröhren und im Haushalt. Typische Vertreter: Kristallglas (PbO > 10 %), Bleikristall (PbO > 18 %)

2.1.2.3 Alkali-Erdalkali-Silikatgläser (Natron-Kalk-Gläser)

SiO 2 -Gehalt ca. 70 %, 15 % Alkalien (v.a. Na 2 O), 13 – 16 % Erdalkalien (CaO, MgO) sowie < 2 % Al 2 O 3 . Geringe Resistenz, hoher Wärmeausdehnungskoeffizient (9 ⋅ 10-6/K). Verwendung als Flachglas (Fenstergläser), Konservenglas und zur Abfüllung von Getränken (Flaschenglas).

2.1.3 Glas als Primärpackmittel in der Pharmazeutischen Industrie

Etwa seit Mitte des letzten Jahrhunderts wird Hohlglas maschinell hergestellt. Die daraus gefertigten Behältnisse wie Fläschchen, Ampullen oder Standgefäße fanden rasch Eingang in den pharmazeutischen Produktionsprozeß [46]. Heute ist Glas eine der wichtigsten Primärverpackungen von Pharmaprodukten.

Glas verdankt seine Bedeutung als Primärpackmittel für pharmazeutische Produkte einigen besonderen Eigenschaften [1]:

Glasbehältnisse stehen in direktem Kontakt mit den abgefüllten Arzneistoffen und Zubereitungen. Auch weitgehend beständige Borosilikatgläser zeigen gelegentlich chemische Wechselwirkungen über Austausch-, Abtrags- und/oder Adsorptionsprozesse. Die Adsorption von Nisin und Enterocin 4 an Kunststoffen und Glas wird eindrucksvoll in einer Studie von Joosten et al. beschrieben. Die Verluste an wirksamer Aktivität beider Bakterizide werden auf über 50 % beziffert [5].

Es ist leicht verständlich, daß deshalb an zusätzlichen Vergütungsverfahren der Glasoberfläche gearbeitet wird mit dem Ziel, Arzneistoffe in Glasbehältnissen ohne Wirksamkeitsverlust abzufüllen. Durch Beschichtung von Oberflächen mit reinem Quarz kann die hydrolytische Resistenz nachhaltig gesteigert werden. Auf der Interpack ' 99 (Messe für Pharma-Abfüll- und Verpackungsmaschinen) wurde erstmals ein mit SiO2 innenvergütetes Glasbehältnis vorgestellt (Fa. Schott: Typ I plus®). Mit Hilfe eines Beschichtungsverfahrens wird die Glasoberfläche mit einer 0,1 - 0,2 μm dünnen, reinen 100%igen SiO2-Schicht versehen. Bei Standardglas beträgt der SiO2-Gehalt zum Vergleich ca. 75 %. Die Möglichkeit von Produktdegradation und chemischen Interaktionen zwischen Präparat und Behälterglas soll dadurch vermindert werden. So soll die Abgabe von Natriumionen eines nachträglich mit einer Silikatschicht überzogenen Fiolax®-Glases (Schott Typ I plus®) um den Faktor 350 unterdrückt werden [50]. Desweiteren sollen Wechselwirkungen mit Metallionen, wie z.B. Aluminium und Calcium ausgeschlossen werden. Dadurch sei es möglich, Produkte mit hohem pH-Wert und vor allem Komplexbildner oder zur Adsorption neigende Proteinlösungen sicher zu lagern. Allerdings ist das SiO2-Beschichtungsverfahren sehr aufwendig und teuer. Es erhöht den Preis eines Vials um das 3- bis 5fache [51].

In den Bestrebungen, Glas beständiger zu machen, werden zum Teil ungewöhnliche Wege beschritten. So ließ sich die Laugen-Beständigkeit von Glasfasern mittels einer Gel-Beschichtung aus CaO-BaO-SiO2-TiO2 erhöhen. Die Glasfasern sollten zur Verstärkung von Beton eingesetzt werden [52].


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2.1.4  Glasarten der Arzneibücher

2.1.4.1 Glasarten in EuAB und DAB

Die europäischen Pharmakopöen [13] enthalten Aussagen zur Verwendung und Qualität von Gläsern im Rahmen der Arzneimittelverpackung. Demnach sind Glasbehältnisse zur pharmazeutischen Verwendung dazu bestimmt, in direkten Kontakt mit Zubereitungen zu kommen. Es werden folgende Glasbehältnisse genannt:

Die verschiedenen Qualitäten des Glases werden durch ihre chemische Beständigkeit festgelegt. Durch Prüfung der hydrolytischen Resistenz der Behältnisinnenfläche sowie des gepulverten Glases gegenüber Wasser wird eine Einteilung in vier Klassen vorgenommen.

Tabelle 1: Glasarten nach DAB/EuAB

Bezeichnung nach DAB/EuAB

Glassorte

Hydrolytische Resistenz

Pharmazeutischer Einsatz

Glasart 1

Borosilikatglas

(= Neutralglas)

hoch

alle Zubereitungen, einschließlich Parenteralia, Blut und Blutprodukte

Glasart 2

Natron-Kalk-Silikatglas*

hoch

wäßrige Zubereitungen zur parenteralen Anwendung mit einem pH < 7 (Überprüfung der Stabilität erforderlich)

Glasart 3

Natron-Kalk-Silikatglas

mittel

nichtwäßrige Zubereitungen zur parenteralen Anwendung, Pulver zur Herstellung von Parenteralia u. andere nicht-parenterale Zubereitungen

Glasart 4

Natron-Kalk-Silikatglas

gering

u.a. feste und halbfeste Zubereitungen zur nichtparenteralen Anwendung

* (mit Oberflächenbehandlung)

Glasbehältnisse mit einer größeren hydrolytischen Resistenz als derjenigen, die für die Zubereitung vorgeschrieben ist, können jederzeit benutzt werden. Entscheidend für die chemische Beständigkeit sind die chemische Zusammensetzung des Glases wie auch [Seite 22↓]seine Oberflächeneigenschaften. Hohe chemische Beständigkeit ist demnach bei Gläsern zu erwarten, deren Anteil an Siliziumdioxid sehr hoch (≥ 80 %), der Alkali- bzw. Erdalkalianteil gering (< 5%) und deren Oberfläche mit einer reinen Quarzschicht versehen ist.

2.1.4.2 Glasarten in USP

Die amerikanische Arzneibuch-Kommission teilt Glasbehältnisse zur pharmazeutischen Verwendung entsprechend den europäischen Pharmakopöen in vier Klassen ein.

Tabelle 2: Glasarten nach USP

Bezeichnung nach DAB

Glassorte

Hydrolytische Resistenz

Pharmazeutischer Einsatz

type I

borosilicate glass

hoch

alle parenteralen Zubereitungen

type II

soda-lime glass*

hoch

saure und neutrale Parenteralia, alkalische Parenteralia nach Eignungstest (Stabilitätsuntersuchung)

type III

soda-lime glass

mittel

generell nicht für parenterale Zubereitungen, Ausnahme: Nachweis der Eignung für die spezielle Formulierung

type NP

general-purpose soda-lime glass

gering

universelle Abfüllung nicht-parenteraler Zubereitungen, u.a. für orale und topische Zubereitungen

* (treated)

Die Regelungen der amerikanischen Pharmakopöe [14] für die Verwendung von Glasbehältnissen als Primärpackmittel lassen dem pharmazeutischen Unternehmer einen weiteren Handlungsspielraum hinsichtlich der verwendeten Glasarten als die europäischen Vorschriften. Während nach EuAB mit Glasart II lediglich wäßrige parenterale Zubereitungen mit pH-Werten pH < 7 bei gleichzeitiger Stabilitätsprüfung in Kontakt kommen dürfen [13], können nach USP gleichartige Produkte ohne diese Prüfung in Behältnisse der Glasart II verpackt werden. Für die Abfüllung alkalischer Parenteralia in Glasbehältnisse der Glasart II fordert USP Stablilitätsprüfungen, wohingegen nach EuAB ausschließlich die Glasart I zugelassen ist.


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2.1.5 Glasprüfung der Arzneibücher

2.1.5.1 Prüfung nach EuAB/DAB

Nach EuAB/DAB werden drei Prüfungen zur Bestimmung der hydrolytischen Resistenz vorgeschlagen. Zwei Prüfungen (A und C) bestimmen die Widerstandsfähigkeit der Behältnisinnenfläche, eine Prüfung (B) die des pulverisierten Glases. Davon müssen eine oder mehrere Prüfungen durchgeführt werden, um die geforderte Qualität des Glasbehältnisses zu bestimmen.

Prüfung A: Hydrolytische Resistenz der Behältnisinnenfläche

Zur Prüfung werden unbenutzte Behältnisse eingesetzt. Die zu prüfenden Behältnisse werden mit Wasser definierter Qualität bis zu einem festgelegten Volumen befüllt, mit Aluminiumfolie oder Neutralglas-Schalen abgedeckt und 60 min bei 121 ± 1 °C autoklaviert. Die verschiedenen Volumina werden vereinigt und gegen Methylrot-Lösung R mit 0,01-N-Salzsäure titriert. Der Verbrauch an Salzsäure je 100 ml Prüflösung führt zu einer Unterscheidung der Glasarten I und II von Glasart III.

Tabelle 3: Grenzwerte: Hydrolytische Resistenz Behältnisinnenfläche nach DAB/EuAB


Füllvolumen Prüfgut [ml]

Verbrauch 0,01 N-HCl je 100 ml Prüflösung

Glasart I und II

Glasart III

bis 1

2,0

20,0

über 1 bis 2

1,8

17,6

über 2 bis 5

1,3

13,2

über 5 bis 10

1,0

10,2

über 10 bis 20

0,80

8,1

über 20 bis 50

0,60

6,1

über 50 bis 100

0,50

4,8

über 100 bis 200

0,40

3,8

über 200 bis 500

0,30

2,9

über 500

0,20

2,2


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Prüfung B: Hydrolytische Resistenz von pulverisiertem Glas (Grießmethode)

Alle Behältnisse werden vor der Prüfung mit Wasser gespült und getrocknet. 100 g Glas werden zerbrochen und in einem Mörser fein zerstoßen. Eingesetzt werden 20,00 g des auf Sieb c zurückgebliebenen Glasgrießes, der zuvor mit Aceton gewaschen wurde. Nach Zugabe von 100,0 ml Wasser definierter Qualität wird 30 min bei 121 ± 1 °C autoklaviert. Die Prüflösung wird gleichfalls gegen Methylrot-Lösung R mit 0,01-N-Salzsäure titriert. Der Verbrauch an Salzsäure läßt eine Unterscheidung der Glasart I von Glasart II und III sowie von Glasart IV zu.

Tabelle 4: Grenzwerte: Hydrolytische Resistenz pulverisiertes Glas nach DAB/EuAB

Grenzwerte Verbrauch 0,01 N-HCl [ml] je 10,0 g Glas

Glasart I

Glasart II oder III

Glasart IV

max. 2,0

max. 17,0

max. 30,0

Prüfung C: Hydrolytische Resistenz der Behältnisinnenfläche nach Flußsäurebehandlung

Die Prüfung folgt nach Art und Umfang den Vorgaben der Prüfung A. Die zu prüfenden Behältnisse werden mit einer Mischung von Flußsäure und Salzsäure gefüllt, 10 min stehengelassen, geleert und sorgfältig mit Wasser nachgespült. Anschließend werden sie der Prüfung A unterzogen. Durch den Vergleich des Säureverbrauchs der Prüfungen A und C können die Glasarten I und II voneinander unterschieden werden. Der Verbrauch an Säure ist bei Behältnissen der Glasart II nach Prüfung C höher.

2.1.5.2 Prüfung nach USP

Die USP sieht zur Unterscheidung der Glasart von Behältnissen zwei Prüfungen vor: 1. Powdered Glass Test, 2. Water Attack at 121 °C. Der erste Test entspricht der europäischen Glasgrießmethode, der zweite entspricht der Prüfung der hydrolytischen Resistenz der Behältnisinnenfläche (Prüfung A). In beiden Prüfungen wird mit 0,02-N Schwefelsäure gegen Methylrot-Lösung titriert. Die verbrauchten Äquivalente an Säure führen zu gleicher Einteilung der geprüften Behältnisse. Im Unterschied zur Prüfung nach EuAB/DAB ist für die jeweilige Glasart eine Prüfart festgelegt. So werden die Glasarten I, III und NP mit dem „Powdered Glass Test“ geprüft. Für die Prüfung der Glasart II ist die Methode „Water Attack at 121 °C“ vorgeschrieben.


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Tabelle 5: Glasarten und Testverfahren, Grenzwerte nach USP



Glasart



Beschreibung



Test-Verfahren

Grenzwerte

Füllvolumen Prüfgut [ml]

Verbrauch 0,020 N-H 2 SO 4 [ml]

type I

borosilicate glass

Grießpulver-Methode

alle

1,0

type II

treated

soda-lime-glass

hydrolytische Resistenz der Innenfläche

bis zu 100

0,7

über 100

0,2

type III

soda-lime-glass

Grießpulver-Methode

alle

8,5

type NP

general-purpose soda-lime glass

Grießpulver-Methode

alle

15,0

2.1.6 Prüfung von Glas nach DIN und DIN ISO

Die Glasindustrie greift zur Charakterisierung von Gläsern auf eine größere Zahl an Prüfungen zur Bestimmung der chemischen Beständigkeit zurück. Neben der hydrolytischen Resistenz werden zusätzlich die Säure- und Laugenbeständigkeit überprüft. Weiterhin werden mechanische und elektrische Eigenschaften geprüft, auf die an dieser Stelle nicht näher eingegangen wird.

Am weitesten verbreitet, allgemein anwendbar und einfach durchführbar sind die genormten DIN-Prüfmethoden. Sie umfassen die Bestimmung der Wasserbeständigkeit (zwei Grieß-Titrations-Verfahren, ein Oberflächenverfahren), der Säurebeständigkeit gegenüber Salzsäure und der Laugenbeständigkeit gegenüber einer Mischlauge. Glas kann so im Anlieferungszustand (Oberflächenprüfung) oder als Werkstoff nach mechanischer Zerkleinerung (Grießverfahren) geprüft werden. Die Glasindustrie prüft ihre Produkte auf die Einhaltung eigener Spezifikationen. Diese entsprechen weitestgehend zitierten DIN-Methoden [53]. Die Deutsche Norm für Behältnisse und Zubehör für Arzneimittel (Teil 7, Gewindeflaschen aus Röhrenglas für flüssige Arzneimittel) verweist hinsichtlich der Prüfung auf die einschlägigen DIN-Normen zur Glasprüfung [54].


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2.1.6.1 Hydrolytische Beständigkeit

2.1.6.1.1 Grieß-Titrations-Verfahren bei 98 °C nach DIN ISO 719

Glasgrieß (2 g) von definierter Korngröße wird mit 50 ml Wasser 60 min im siedenden Wasserbad erhitzt. Die Prüflösung wird mit Salzsäure, c = 0,01 mol/l gegen Methylrotnatrium als Indikator titriert. Aufgrund des Säureverbrauchs bzw. der Alkaliabgabe werden die Gläser in 5 hydrolytische Klassen eingeteilt.

Tabelle 6: Wasserbeständigkeit nach DIN ISO 719, Grieß-Titrations-Verfahren

hydrolytische
Klasse

Verbrauch 0,01 N-HCl je g Glasgrieß [ml]

Basenäquivalent ber. als Na 2 O je g Glasgrieß [ μ g]

mögliche Bezeichnung

1

bis 0,10

bis 31

chemisch hoch resistent

2

über 0,10 bis 0,20

über 31 bis 62

resistentes

Glas

3

über 0,10 bis 0,20

über 62 bis 264

schwach resistentes Glas

4

über 0,10 bis 0,20

über 264 bis 620

deutlicher unbeständiges Glas

5

über 0,10 bis 0,20

über 620 bis 1085

stark unbeständiges Glas

2.1.6.1.2 Grieß-Titrations-Verfahren bei 121 °C nach DIN ISO 720

Glasgrieß (10 g) von definierter Korngröße wird von 50 ml Wasser 30 min im Autoklaven bei 121 °C ausgelaugt. Das abgegebene Alkali wird mit Schwefelsäure, c = 0,01 mol/l gegen Methylrotnatrium als Indikator titriert. Der Säureverbrauch ergibt auch hier ein Maß für die Wasserbeständigkeit. Eine Klasseneinteilung ist bei dieser Norm z.Z. nicht angegeben.

2.1.6.1.3 Oberflächen-Prüfverfahren bei 121 °C nach DIN 52339

Die Prüfung entspricht nach Art und Umfang der Prüfung A des EuAB/DAB zur Bestimmung der hydrolytischen Resistenz der Behältnisinnenfläche.


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2.1.6.2  Säurebeständigkeit nach DIN 12116

Die zu prüfende Glasoberfläche wird 6 h in Salzsäure, c ≈ 5,6 mol/l gekocht und der Gewichtsverlust in mg/100 cm² ermittelt. Die Gläser werden in 4 Säureklassen eingeteilt.

Tabelle 7: Säurebeständigkeit nach DIN 12116, Oberflächenprüfung


Säureklasse


Bezeichnung

Halber Oberflächengewichts-verlust nach 6 Stunden [mg/100 cm²]

1

säurebeständig

bis 0,7

2

schwach säurelöslich

über 0,7 bis 1,5

3

mäßig säurelöslich

über 1,5 bis 15

4

stark säurelöslich

über 15

2.1.6.3 Laugenbeständigkeit nach DIN ISO 695

Zur Bestimmung der Laugenbeständigkeit werden Glasoberflächen 3 h einer siedenden wäßrigen Lösung ausgesetzt. Die Lösung setzt sich aus gleichen Teilen Natriumhydroxid (c = 1 mol/l) und Natriumcarbonat (c = 0,5 mol/l) zusammen. Die Gewichtsverluste werden ermittelt und die Gläser in 3 Laugenklassen eingeteilt.

Tabelle 8: Laugenbeständigkeit nach DIN ISO 695, Oberflächenverfahren


Laugenklasse


Bezeichnung

Oberflächengewichts-verlust nach 3 Stunden [mg/100 cm²]

1

schwach laugenlöslich

bis 75

2

mäßig laugenlöslich

über 75 bis 175

3

stark laugenlöslich

über 175


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2.2  Laser in der Analytik

2.2.1 Entwicklung von Lasern

Vor 40 Jahren wurde der erste Laser in Betrieb genommen. Es handelte sich um einen Festkörper-Rubin-Laser, der in den Hughes Aircraft Research Laboratories in Malibu (Kalifornien, USA) im Mai 1960 entwickelt wurde. Schon ein Jahr später nahmen Wissenschaftler im Bell-Forschungslabor den ersten Gaslaser (infrarot, später sichtbar) in Betrieb, der mit einem Gemisch aus Helium und Neon arbeitete. Es folgten 1964 Argonlaser (blaugrün), CO2-Laser (mittleres Infrarot) und der Neodym-YAG-Laser (nahes Infrarot). Im Jahr 1966 wurde der erste Farbstofflaser vorgestellt. In den siebziger Jahren konnten Halbleiterlaser bei Zimmertemperatur betrieben werden und die ersten Edelgashalogen-Excimerlaser (ultraviolett) erschienen auf dem Markt. Anfang der neunziger Jahre wurden Diodenlaser mit blauer Emission vorgestellt, 1998 gelang die Entwicklung eines Röntgenlasers (Soft X-Ray-Amplifier bei 15 nm) [55].

Heute finden sich Laser in CD-Spielern und Scannerkassen der Supermärkte, Informationen werden mit Laserstrahlung übermittelt und Metalle mit Lasern geschnitten. In der Medizin behandeln Ärzte mit Lasern Hornhaut, Netzhaut und das Augeninnere. Chirurgen führen Eingriffe mit Lasern durch. Die Holographie nutzt Laser zur Darstellung von 3D-Bildern, optische Speicher und Computer benötigen Laser wie auch die Materialprüfung und technische Optik. Nicht zuletzt in der Analytik werden Laser in zunehmenden Maße eingesetzt.

Laser dienen in der chemischen Analytik als Lichtquelle oder werden zur Verdampfung von Festkörpern benutzt. Dabei sind mit dieser Technik nahezu alle gängigen spektroskopischen Methoden für den Elementnachweis gekoppelt worden [56, 57]. Während der Laser als Lichtquelle vor allem aus Kostengründen noch nicht die herkömmlichen Strahlungsquellen abgelöst hat, ist seine Eignung zur direkten Analyse von Feststoffen schon früh untersucht worden [16, 21, 22, 49, 58]. Heute ist die Laserablation fester Bestandteil der Probenahmeverfahren von Feststoffen.

2.2.2 Einsatz von Laserablation in der Analytik

Zur Elementbestimmung fester Proben wurden bis in die 60er Jahre direkte Analysenverfahren eingesetzt. Die optische Funkenspektrometrie ist z.B. in der Metallanalytik ein gängiges Verfahren. Nichtleitende Materialien wurden in der Regel zerkleinert und im Gleichstrombogen analysiert [56]. Bei speziellen analytischen Fragestellungen ist der Einsatz von Glühentladungslampen noch immer gängig [59].


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Lösungsanalytik mit spektroskopischen Methoden wurde in den letzten Jahrzehnten zunehmend nachweisstärker, so daß sich die Feststoffanalytik immer öfter derartiger Verfahren bediente. Durch wärme- und druckunterstützte Aufschlüsse mit Hilfe von Säuren lassen sich viele Feststoffe in Lösung bringen und hinsichtlich ihrer Zusammensetzung bestimmen. Die Kalibrierung solcher Verfahren ist im Vergleich zur bisherigen Feststoff-Bogenanalyse erheblich einfacher. So können z.B. die Kalibrationsstandards selbst hergestellt werden. Die Probenmatrix hat einen geringeren Einfluß auf das Analysenergebnis, weil sich Standards und Proben ähneln. Nachteilig hingegen ist der hohe Aufwand, der für die Probenvorbereitung geleistet werden muß. Bei Spurenelementbestimmungen im unteren ppm- bzw. ppb-Bereich steigt die Gefahr von Kontaminationen oder Verlusten [56].

Die Laserablation vereint die Vorteile der frühen Feststoffanalytik mit denen der Lösungsanalytik. Sie ist für Direktanalysen kompakter Materialien geeignet. Die Kombination mit verschiedenen Arten der Spektrometrie schafft vielfältige Einsatzmöglichkeiten. Gleichzeitig sind jedoch neue Schwierigkeiten bei quantitativen Bestimmungen zu bewältigen.

Die grundsätzliche Eignung der Laserverdampfung an festen Proben wurde bereits in den sechziger Jahren untersucht. Die analytischen Möglichkeiten waren jedoch durch die damals verfügbaren Feststoff-Laser begrenzt (Rubin- und Nd:YAG-Laser mit beschränkter Leistung, geringer Stabilität und Wiederholrate). Erst mit der Verbreitung stabil arbeitender Nd:YAG-Laser wurde die Laserablation auch in Kombination mit Methoden wie der ICP-MS intensiver untersucht.

Bei genügend hoher Energie (biologische Proben: ab 104 W/cm²; Gläser: ab 109 W/cm³) wird von der Festsubstanz Materie verdampft. Der Schwellenwert an Energie, ab dem Ablation stattfindet, ist von der Probenart, deren Oberflächenbeschaffenheit, der Laserwellenlänge und der Betriebsart des Lasers abhängig. Die Form und Größe der entstehenden Krater hängt wiederum stark von Leistung, Divergenz, Wellenlänge und der Fokussierung des Lasers ab.

Oberhalb des Laserkraters bildet sich eine leuchtende Laserdampfwolke, die optisch sehr dicht ist. Hier findet eine Ionisierung des verdampften Materials statt. Mit der OES an der Dampfwolke sind die analytischen Möglichkeiten beim Arbeiten unter Atmosphärendruck durch die hohe Selbstabsorption eingeschränkt. Wegen der hohen Konzentrationen an nichtverdampften Teilchen entsteht sehr viel Streustrahlung. Unter vermindertem Druck können dagegen LODs bis zu einigen 10 μg/g in festen Proben erreicht werden [60].


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In den Folgejahren wurde die Laserablation mit vielen gängigen spektroskopischen Methoden gekoppelt. Die durch den Laser auf der Probenoberfläche erzeugten Plasmen wurden entweder direkt zur Elementbestimmung benutzt oder mit einem zweiten Laserstrahl nachträglich angeregt. Untersuchungen der Elektronendichte von Plasmen, des Einflusses der Laserwellenlänge und weiterer Laserbedingungen wurden an verschiedenen Feststoffen (u.a. Stahl, Glas) durchgeführt [61, 62, 63, 64]. Die Emissionsmessungen wurden später von der Probenverdampfung getrennt (Zwei-Stufentechnik), um empfindlicher messen zu können [25]. Übersichtsartikel und Veröffentlichungen aus der Mitte der 90er Jahre dokumentieren den damaligen Stand der Technik [65, 66, 67]. Heute hat im wesentlichen nur die Kombination der Laserablation mit ICP-MS-Meßsystemen Bedeutung. Die Anwendung von LA-ICP-AES ist hingegen in den letzten fünf Jahren kontinuierlich zurückgegangen. Eine Übersicht über den Einsatz der resonanten Laser-Massenspektrometrie findet sich bei Boesl, der Einsatz von Laserverfahren in der Umweltanalytik wird von Panne zusammenfassend dargestellt [68, 69].

Die Kopplung von Laserablation mit ICP-MS stellt ein sehr leistungsfähiges Verfahren zur direkten Analytik von Feststoffen dar. Das induktiv gekoppelte Plasma mit seiner für die Anregung von Ionen günstigen Plasmatemperatur sowie die Robustheit gegenüber der Einführung des laserverdampften Materials erfüllen grundlegende Forderungen der Feststoffanalytik [56]. Gegenüber der AES sind mit der Massenspektrometrie empfindlichere Bestimmungen bei der Mehrzahl der Elemente möglich. Es können Absolutnachweisgrenzen im fg-Bereich erreicht werden. Bei verdampften Materialmengen im μg- bis mg-Bereich entspricht dies relativen LODs von ng/g bis μg/g [60]. Moderne Sektorfeldgeräte oder die Massenspektrometer der 4. Generation mit Gasentladung bieten nachweisstarke Analytik bis in den untersten Spurenelementbereich.

Als schwierig im Umgang mit Laserablation werden im wesentlichen die zum Teil erheblichen Signalschwankungen sowie die anspruchsvolle Kalibrierung angesehen. Stark schwankende Signale werden grundsätzlich auf den noch nicht vollständig verstandenen Prozeß der Materialverdampfung durch die fokussierte Laserstrahlung zurückgeführt. Nur durch interne Standardisierung können hierbei Fehler ausgeglichen werden. Schon früh wurde dieser Ansatz in die Praxis umgesetzt [70].

Die Problematik der Kalibration bei Feststoffanalytik läßt sich zum Teil durch Einsatz kommerziell erhältlicher Kalibrationsstandards lösen. Ein grundsätzlicher Ausweg ist die Eigenherstellung entsprechender Standards. Es ist jedoch zu berücksichtigen, daß viele Materialien wie Keramiken, bestimmte Metallegierungen oder biologisches Material im Labormaßstab nicht herstellbar sind. Demgegenüber sind Versuche zu beobachten, die [Seite 31↓]Kalibration mit wäßrigen Kalibrationsstandards durchzuführen und den LA-Argonstrom mit dem Aerosol in Mischkammern zu vereinigen, um den Mangel geeigneter Festkörper-Standards zu umgehen. Es stellt sich grundsätzlich die Frage, inwieweit hier die Probenmatrix auf das Meßergebnis Einfluß nimmt. Eine weitere Schwierigkeit besteht darin, einerseits trockene Aerosole (verdampftes Probengut), andererseits flüssige Standards mit Zerstäubersystemen gleichzeitig in einem Probenlauf in das Massenspektrometer einzuführen [37, 71, 72]. Frühe Versuche, Kalibrierungen über die von den Laserplasmen ausgehenden akustischen Wellen durchzuführen, haben sich in der Praxis nicht durchgesetzt [73].

2.2.3 Laserablation: Praktische Anwendungen

Beispielhaft werden an dieser Stelle Anwendungen der Laserablation der letzten Jahre aufgezählt. Gleichzeitig wird die verwendete spektroskopische Methode angegeben.


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Tabelle 9: Laserablation-Anwendungen im Überblick

Material

Methode

Laser

Jahr

Quelle

Minerale

LA-ICP-MS

Rubin 694 nm

1985

16

Metalle

LA-ICP-MS

Nd:YAG 1064 nm

1987

58

Glas, Keramik, Metalle

LA-ICP-MS

Nd:YAG 1064 nm

1989

21

Stahl

LA-ICP-OES

Nd:YAG 1064 nm

1989

22

Stahl

LA-ICP-MS

XeCl 308 nm

1991

73

Glasschmelzen

LA-ICP-MS

Nd:YAG 1064 nm

1991

39

Sedimente, Partikel, Blätter, Kiefernnadeln

LA-ICP-MS

Nd:YAG 1064 nm

1992

40

Blätter- und Pflanzenmaterial

LA-ICP-MS

Rubin

1992

41

Glas

LA-ICP-MS

Nd:YAG 1064 nm

1992

27

Böden

LA-ICP-MS

Rubin

1993

142

Metalle, Quarz

LA-MIP-OES

Nd:YAG 1064 nm

1993

28

Keramik, Quarz

LA-MIP-OES

Nd:YAG 355 nm

1993

26

Gold, Silber

LA-ICP-MS

Nd:YAG 1064 nm

1994

49

Normalglas

LA-ICP-AES

ArF 193 nm

1994

29

Tierisches Gewebe

LA-ICP-MS

Nd:YAG 1064 nm

1994

42

Stahl

LA-ICP-MS

Nd:YAG 266 nm

1995

116

Walroß-Zähne

LA-ICP-MS

Nd:YAG 532/266 nm

1995

43

Glas

LA-ICP-AES

Nd:YAG 355/266 nm

XeCl 308 nm

1996

30

Holz (Baumringe)

LA-ICP-MS

Nd:YAG 1064 nm

1996

44

Stahl

LA-ICP-MS

Nd:YAG 532 nm

1999

71

Borosilikatglas

LA-ICP-MS

Excimer laser 193 nm

1999

32

Ba-Al-Borosilikatglas

LA-ICP-MS

Nd:YAG 266 nm; Ti-Saphir-Laser 800 nm

1999

33

Ba-Al-Borosilikatglas

LA-ICP-MS

Nd:YAG 266 nm; Ti-Saphir-Laser 800 nm

1999

34

Glas

LA-ICP-MS

Nd:YAG 266 nm

1999

35

Vulkanische Gläser

LA-ICP-MS

Nd:YAG 266 nm

1999

36

Blätter

LA-ICP-MS

Nd:YAG 1064 nm

2000

45

Böden, Glas

LA-ICP-MS

Nd:YAG 266 nm

2000

37

2.2.4 Laser als Lichtquelle in der Spektrometrie

Seit mehr als einem Jahrzehnt wird versucht, Laserlicht als Anregungsmedium in der Spektrometrie einzuführen. Die bisher verwendeten Lichtquellen wie Quecksilberdampflampen, Kontinuumstrahler oder Hohlkathodenlampen bzw. EDL zeigen oftmals im Verlauf ihres Gebrauchs eine nachlassende Energieabgabe oder Streuung des Strahldurchmessers.

In der Spektrometrie werden hohe Anforderungen an Lichtquellen gestellt. Durchstimmbare Laser sind im Vergleich zu herkömmlichen Medien ideale Lichtquellen. Ihre Strahlung zeichnet sich durch hohe Monochromasie, große spektrale Energiedichte und ausgeprägte räumlich Anisotropie aus. Die Detektion der Analytatome kann durch drei verschiedene Meßprinzipien erfolgen: Absorption, Fluoreszenz oder die Messung von Ionisationsprodukten (Ionen oder Elektronen), die durch einen Ionisationsprozeß nach selektiver Anregung geschaffen werden [56, 60].


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Die Methoden der Laserelementspektroskopie lassen sich in folgende Gruppen einteilen:

  1. Laser-Atomabsorptions-Spektrometrie (LAAS)
  2. Laserinduzierte Fluoreszenzspektroskopie (LIF)
  3. Laserverstärkte Ionisationsspektroskopie (LEI)
  4. Feldionisations-Laserspektroskopie (FILS)
  5. Resonanz-Ionisations-Spektroskopie (RIS)

LAAS

In Anlehnung an die Atomabsorptionsspektrometrie (AAS) werden Absorptionsmessungen mit durchstimmbaren Lasern als Laser-Atomabsorptions-Spektrometrie bezeichnet. Statt der Hohlkathodenlampe werden Farbstofflaser oder Halbleiter-Diodenlaser als monochromatische Lichtquelle mit hoher Leistung eingesetzt [74]. Der Aufbau entspricht einem AAS-Meßplatz. Der Einsatz eines Monochromators kann entfallen, da eine Nachzerlegung der Strahlung aufgrund der hohen Monochromasie selbst bei intensiver Hintergrundstrahlung durch den Atomisator (Flamme oder Graphitofen) nicht notwendig ist.

LIF

In der Laserinduzierten Fluoreszenzspektroskopie wird zur Anregung der Elektronen ein Laserstrahl eingesetzt. Hierbei wird gegenüber gepulsten Lasern den Dauerstrichlasern der Vorzug gegeben, weil die Anregung erst dann beendet ist, wenn das Analytatom das Strahlungsfeld des Lasers verläßt. Dies ist von Vorteil bei zyklischen Anregungen, bei denen sich das Analytatom nach Anregung und spontaner Emission eines Photons erneut anregen läßt. Durch die nachfolgende Emission eines weiteren Photons kann die Nachweisgrenze erniedrigt werden. Bei gepulsten Lasern ist die Anregung auf die Länge des Laserpulses begrenzt. Frühe Untersuchungen zeigten die Leistungsfähigkeit des Verfahrens [75].

LEI

In der laserverstärkten Ionisationsspektroskopie werden die Analytatome in ein bis zwei resonanten Schritten in Zustände nahe der Ionisisationsgrenze (Rydbergzustände) angeregt, die sich durch lange Lebensdauer für spontane Übergänge auszeichnen. Die Ionisationsprodukte (Elektronen oder Ionen) werden dann mit einer geeigneten Anordnung gemessen. Vor allem in der Kombination mit analytischen Flammen (Schlitzrohrbrenner) wird die LEI benutzt. Hier werden die Elektronen mit einer Anode [Seite 34↓]detektiert, weil sie gegenüber Ionen in der atmosphärischen Flamme eine höhere Beweglichkeit zeigen. Bei gepulster Anregung liefern die Elektronenströme einen klarer definierten Meßpuls.

FILS

Bei der Feldionisations-Laserspektroskopie wird der Analyt in einer Vakuumkammer atomisiert. Durch eine spezielle Anordnung von Blenden wird ein Atomstrahl erzeugt. Dieser Atomstrahl kreuzt dann das Strahlungsfeld eines oder mehrerer gepulster Laser, die den Analyten in einem Einstufen- oder Mehrstufenprozeß in einen hohen Rydbergzustand anregen. Wird ein mit dem Laserpuls synchronisierter Spannungspuls genügender Größe an zwei den Atomstrahl einschließende Elektroden gelegt, so kann das Rydbergatom durch ein ausreichend großes elektrisches Feld ionisiert werden. Der elektrische Feldpuls dient neben der Ionisation gleichzeitig zum Absaugen der Ionen. Die Ionen treten durch ein Gitter oder durch eine Blende in der Elektrode und werden von einem Ionendetektor registriert.

RIS

Laserfelder verschieden hoher Intensität werden in der Resonanz-Ionisations-Spektroskopie zur Anregung von Atomen eingesetzt. Die Anregung kann ein- bis mehrstufig erfolgen. So können bei Elementen mit kleiner Ionisationsenergie mit hoher Lasern hoher Intensität einstufig angeregt werden. Mehrstufige Anregung wird durch die Kombination eines kurzwelligen Laser mit einem wesentlich langwelligeren Laser erreicht. Das für die Photoionisation notwendige Photon wird vor allem vom langwelligen Laser geliefert, der mit hoher Intensität betrieben wird. Die RIS-Methode kann mit einem Massenspektrometer gekoppelt werden. Sie wird als Resonanzionisations-Massenspektrometrie (RIMS) bezeichnet. Neben den einfachen Quadrupol-Massenfiltern und den Sektorfeldgeräten finden insbesondere Flugzeitmassenspektrometer Verwendung, wenn die Photoionisation mit gepulsten Lasern vorgenommen wird.


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2.3  Einsatz und Qualtitätssicherung von Glas in der Pharmaproduktion

2.3.1 Gesetzliche Grundlagen

Nach § 1 des Arzneimittelgesetzes werden grundlegende Anforderungen an ein Arzneimittel gestellt [10]. Im einzelnen sind dies Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit.

Die Qualität ist in § 4, Absatz 15 Arzneimittelgesetz definiert als die Beschaffenheit eines Arzneimittels, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird. Da der Arzneistoff in direktem Kontakt mit seiner Verpackung steht, ist der Einfluß des Verpackungsmaterials auf die Gesamtqualität offensichtlich.

In § 55, Absatz 8 Arzneimittelgesetz wird mit Hinweis auf das Arzneibuch grundsätzlich festgelegt, daß Arzneimittel nur dann in Verkehr gebracht werden dürfen, wenn ihre Behältnisse und Umhüllungen, soweit sie mit den Arzneimitteln in Berührung kommen, den anerkannten pharmazeutischen Regeln entsprechen müssen. Die Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer legt in § 10 fest, daß Arzneimittel nur in Behältnissen in den Verkehr gebracht werden dürfen, die gewährleisten, daß die Qualität nicht mehr als unvermeidbar beeinträchtigt wird [76].

Neben diesen allgemeinen Anforderungen existieren eine Reihe von Regelwerken in der Europäischen Gemeinschaft, die sich mit "good manufacturing practice" (GMP = Gute Herstellungspraxis) beschäftigen. Hier werden u.a. Fragen der Qualitätskontrolle sowie Anforderungen an die Produktion von Arzneimitteln ausführlicher behandelt. Im einzelnen handelt es sich um folgende Regelwerke:

In den Regelwerken werden Grundkonzepte zur Qualitätskontrolle beschrieben, die Teil der Guten Herstellungspraxis sind. Letztlich dienen diese Maßnahmen dazu, ein Qualitätsniveau der Produkte zu erzielen, das den Spezifikationen des Herstellers entspricht. Der Nachweis der Qualität wird über eine präzise und lückenlose Dokumentation geführt.


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Gesetzliche Grundlage für Verordnungen zum Verbraucherschutz in den USA ist der 1938 in Kraft gesetzte "Federal Food, Drug and Cosmetic Act", als Oberbehörde wird die FDA (Food and Drug Administration) eingesetzt. In diesem Rahmen wurden die "GMP-Regulations" für die ordnungsgemäße Herstellung von Arzneimitteln formuliert. Diese Regelungen werden im Bundesgesetzblatt der USA, dem sogenannten "Code of Federal Regulations" veröffentlicht und haben Gesetzeskraft. Die darin enthaltenen GMP-Anforderungen sind kurz und knapp geschrieben. Entscheidend für das heutige Verständnis ist nach wie vor die GMP-Präambel, in der Fragen und Stellungnahmen zusammengefaßt sind, die als Reaktion auf die im Jahr 1976 vorgeschlagene Überarbeitung der Arzneimittel-GMPs an die FDA übermittelt werden. Daneben gelten für die USA eine Zahl von FDA-Regelungen, die sich inhaltlich an die Forderungen der europäischen Regelungen anlehnen. Offiziell äußert sich die FDA durch die Veröffentlichung von Richtlinien, "Guides" sowie "Compliance Policy" [79]. Da die USA hinsichtlich des EG-GMP-Leitfadens bis heute lediglich den Status eines Beobachters einnehmen und die übrigen europäischen Regelungen nicht anerkennen, müssen in der Pharmaproduktion die nationalen Regelwerke der USA umgesetzt werden, um Arzneimittel auf dem amerikanischen Markt vertreiben zu dürfen [80].

Fortschritte gibt es bei der gegenseitigen Anerkennung von Prüfungen und Validierung. Der ICH-Prozeß (International Conference on the Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmacuticals for Human Use) wurde etwa 1990 initiiert, um die Anforderungen für die Zulassung von Arzneimitteln in den Wirtschaftsräumen Europa, USA und Japan anzugleichen. Es sollte ein Forum für einen konstruktiven Dialog zwischen Zulassungsbehörden und Industrie geschaffen werden, in dem Modifikationen von Anforderungen effizientere Prozesse ohne Beeinträchtigung der Arzneimittelsicherheit ermöglichen. Ziel war die Vermeidung von Doppelarbeit, Ineffizienz und Verzögerung. Für die Gebiete Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität wurden Arbeitsgruppen gebildet, die jeweils Harmonisierungsschwerpunkte festlegten. Die Schwerpunkt im Bereich Qualität waren Stabilität, Validierung, Nebenprodukte, Arzneibücher und biotechnologische Produkte. Seitdem haben die ICH-Konferenzen in Brüssel (1991 u. 1995), Washington (1993) und Yokohama (1995) deutliche Fortschritte gebracht [81]. Die Ergebnisse der Harmonisierungs-Konferenzen wurden in Guidelines der ICH veröffentlicht. Die Guidelines ICH Q2A [82] und ICH Q2B [83] setzen sich mit analytischer Validierung auseinander. Dies sind erste Schritte zur Vereinheitlichung von Prüfverfahren, die letztlich zur gegenseitigen Anerkennung von Arzneimittelzulassungen führen sollen.


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2.3.2  Qualitätskontrolle von Verpackungsmaterial

Die Bedeutung des Verpackungsmaterials für die Qualität eines Arzneimittels wird durch grundlegende Forderungen an die Qualitätskontrolle unterstrichen. So wird nach dem EG-GMP-Leitfaden in Punkt I. die Probenahme, Kontrolle und Prüfung von Verpackungsmaterial in einem Atemzug mit der Prüfung von Ausgangsstoffen, Zwischenprodukten oder Bulkware genannt [11]. Es wird darin gefordert, daß geeignete Einrichtungen, geschultes Personal und genehmigte Verfahrensbeschreibungen für die Probenahme, Kontrolle und Prüfung von Ausgangsstoffen, Verpackungsmaterial [...] zur Verfügung stehen, soweit eine gute Herstellpraxis dies erfordert. Weiterhin wird in Punkt V. des Leitfadens gefordert: Das Fertigprodukt [...] weist die erforderliche Reinheit auf, befindet sich im richtigen Behältnis und ist ordnungsgemäß gekennzeichnet [11]. Damit wird deutlich, daß bei der Produktion von Arzneimitteln nicht nur eine bestimmte Qualität des Verpackungsmaterials gefordert, sondern auch das richtige Behältnis für den jeweiligen Wirkstoff gewählt wird.

Qualitätssicherungs-Systeme stellen grundsätzlich eine Organisationsstruktur zur Verfügung, die durch Kontrolle vor, während und nach der Produktion die Einhaltung von Spezifikationen der eingesetzten Materialien, Stoffe und Verfahren gewährleistet. Spezifikationen sind allgemein entweder gesetzlich geregelt oder werden zusätzlich durch den Hersteller festgelegt.

Die Spezifikationen für primäres Verpackungsmaterial sollen nach EG-GMP-Leitfaden, Punkt 4.11. beinhalten [11]:

2.3.3 Qualitätskontrolle des Primärpackmittels Glas

Die Spezifikation von Glas als Primärpackmittel ist in den Arzneibüchern [12, 13, 14] beschrieben. Sie beschränkt sich auf die Glasart und die hydrolytische Beständigkeit. Demzufolge muß das Primärpackmittel Glas in seiner Zusammensetzung hinsichtlich der [Seite 38↓]Haupt- und Nebenbestandteile bekannt sein. Das Glas muß weiterhin einer definierten Glasart zugeordnet werden können. Die Verwendung der jeweiligen Glasart wird durch die Bestimmungen des Arzneibuchs geregelt (siehe auch Kapitel 2.1.4). Bei der Abfüllung von Arzneistoffen oder Zubereitungen in Glasbehältnisse sind vor allem folgende Forderungen zu erfüllen:

  1. Gesicherte Qualität des Glases hinsichtlich seiner Zusammensetzung
  2. Zweifelsfreie Zugehörigkeit zu einer Glasart
  3. Einhaltung der Prüfparameter (z.B. hydrolytische Resistenz) der jeweiligen Glasart
  4. Bestimmungsgemäßer Einsatz der vorgeschriebenen Glasart

Die praktische Umsetzung der o.a. Forderungen im Rahmen der Qualitätssicherung umfaßt folgende Punkte:

ad 1: Qualität des Glases, Zusammensetzung

Auditierung des Lieferanten bzw. des Originalherstellers. Dadurch Überprüfung des Herstellprozesses, Einsatz von Qualitätssicherungsmaßnahmen im Produktionsprozeß und Kontrolle der durchgeführten Prüfungen. Dokumentation durch Auditierungsberichte, Qualitätsnachweis des gelieferten Produktes durch Zertifikate des Herstellers.

ad 2.: Zuordnung der Glasart

Bisher: Prüfung der Alkaliabgabe entsprechend DAB/EuAB/USP-Prüfungen

Möglich: Feststellung der Zusammensetzung durch LA-ICP-MS und Zuordnung

ad 3.: Einhaltung von Produktspezifikationen

Bisher: Prüfung der Säure-, Laugen- und Wasserbeständigkeit nach DAB oder DIN-ISO

Möglich: Rückschlüsse aus der Prüfung der chemischen Zusammensetzung mit LA-ICP-MS

ad 4.: Einsatz der richtigen Glasart

Umsetzung von Qualitätssicherungsmaßnahmen bei der Verwendung von Glas in der Pharmaproduktion.

Die LA-ICP-MS könnte damit einerseits vom Glasproduzenten zur Qualitätskontrolle seiner Produkte eingesetzt werden. Andererseits ist auch auf Seiten der pharmazeutischen Produktion die LA-ICP-MS in der Eingangskontrolle zur Prüfung und Unterscheidung von Gläsern denkbar.


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2.3.4  Zusammenfassung: Qualitätssicherung von Glas

Der Einsatz von Glas als Primärpackmittel bei der Produktion von Arzneimitteln unterliegt einer Zahl von gesetzlichen Anforderungen. Die Umsetzung der erforderlichen Maßnahmen wird durch den Einsatz von Qualitätssicherungs-Systemen erreicht. Der Schwerpunkt der Prüfungen liegt auf der Einhaltung von Produktspezifikationen der Gläser, die sich grundsätzlich aus den Anforderungen der Arzneibücher sowie aus den Standards des Herstellers herleiten. Die Prüfung von pharmazeutisch verwendeten Gläsern kann durch die LA-ICP-MS sowohl auf Seiten des Glasherstellers, als auch auf Seiten des pharmazeutischen Unternehmers ergänzt bzw. verbessert werden.


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21.09.2004