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2.  Einleitung

2.1. Das Phänomen Autoregulation

Die Durchblutung von Organen ändert sich bei unterschiedlichen Perfusions­drücken nur gering, anders als die physikalischen Gesetz­mäßigkeiten in starren oder elastischen Gefäßen erwarten lassen. Dieses Phänomen wird, da es auch bei isolierten Organen oder Gefäßen zu beobachten ist, als Autoregulation bezeichnet. Auto­regulation findet jedoch nur innerhalb bestimmter Blutdruckgrenzen statt. Liegt der Perfusions­druck unter- oder oberhalb des so genannten Autoregulationsbereiches, versagt die Autoregulation und die Organperfusion folgt den Blutdruckwerten entsprechend den physikalischen Gesetzen elastischer Gefäße. Es muss daher angenommen werden, dass Auto­regulation eine aktive Eigenschaft des Organs und / oder dessen Gefäße ist und nur innerhalb bestimmter Perfusionsdruckgrenzen funktioniert. Innerhalb dieser Grenzen kann der Fluss entweder konstant bleiben oder mit der Änderung des Blutdrucks positiv oder negativ korrespondieren. Diese unterschiedliche Eigenschaft der Gefäße kann man als Effektivität der Autoregulation bezeichnen. Ein konstanter oder sogar ein steigender Blutfluss bei fallendem Perfusionsdruck weist sicher auf Autoregulations­vorgänge hin. Hingegen wird ein fallender Blutfluss unter den selben Bedingungen erst dann als autoreguliert bezeichnet, wenn das Verhältnis der Relativwerte von Fluss und Druck kleiner als eins ist, wobei die Grenzen je nach Untersucher unterschiedlich festgelegt werden [16,104,107].

Eine Verschiebung der Grenzen und der Effektivität der Autoregulation hätte nicht nur Rückwirkungen auf die Funktion des jeweiligen Organs, sondern könnte auch eine Ver­änderung der physiologischen Funktionen des Gesamtorganismus bis hin zu patho­physio­logischen Reaktionen zur Folge haben.

Eine Autoregulation kann unter anderem im Kreislauf des Gehirns, im koronaren Kreis­lauf des Herzens, im Kreislauf der Niere, der Skelettmuskeln oder im gesamten Kreislauf mehrerer Organe wie z.B. im Splanchnikusgebiet beobachtet werden [1,25,52,85,96]. Dabei bestehen Gemeinsamkeiten und Differenzen im Druckbereich und in der Effektivität. Das quantitative Gesamtresultat der Autoregulation ist die Summe der Wirkungen der einzelnen Mechanismen. Diese Mechanismen haben hinsichtlich des Autoregulations­bereiches als auch in Bezug auf die Effektivität jeweils spezifische Eigenschaften. Der Anteil und die Wirksamkeit der beteiligten Mechanismen variiert je [Seite 8↓]nach Organ und kann durch eine Vielzahl von Hormonen und parakrin freigesetzten Substanzen modifiziert werden [12,49,76,77,101].

Die Endstrecke der Autoregulation ist die glatte Muskulatur der jeweiligen Gefäße, vorwiegend der Arteriolen. Diese Muskulatur muss sich bei steigendem Druck kontrahieren bzw. bei fallendem Druck aktiv dilatieren. Das bedeutet für den jeweiligen Gefäß­widerstand oder dessen Kehrwert, Leitwert (Conductance) genannt, eine Abweichung vom passiv druckabhängigen Verhalten. Die Änderung des Perfusions­druckes und damit verbundene anderen Veränderungen wie Fluss oder Stoffwechsel muss also unmittelbar oder mittelbar die glatte Gefäßmuskulatur aktivieren bzw. deaktivieren. Bei einer mittelbar verursachten Reaktion müssen Strukturen vorhanden sein, die eine Druckänderung oder die daraus folgenden Reaktionen erfassen, um dann wiederum unmittelbar oder durch Vermittlung unterschiedlicher Mediatoren auf die glatte Muskulatur zu wirken. Dieser Vorgang ist zur Zeit Gegenstand zahlreicher Unter­suchungen.

2.2. Autoregulation der Nierendurchblutung

Die Autoregulation der Nierendurchblutung ist stark ausgeprägt und vielfach untersucht worden. Der wesentliche Autoregulationsort der Nierengefäße ist die afferente Arteriole, obwohl auch die efferente Arteriole für Teile der Autoregulation als verantwortlich gelten kann [86,105].

Mindestens zwei Faktoren beeinflussen den Tonus der afferenten Arteriole, zum einen die druckabhängige Dehnung der Gefäßmuskelzellen mit anschließender Vaso­konstriktion (=myogenen Reaktion), zum anderen der Tubuloglomeruläre Feedback (TGF). Darüber hinaus wird, ähnlich wie in anderen Organen, ein vom Stoffwechsel der Niere abhängiger Faktor vermutet [56,75]. Die druck­abhängige Dehnung der Gefäße spielt über eine Änderung des Membranpotentials der Gefäß­muskel­zellen und / oder der Einwirkung von Phospholipase C eine wesentliche Rolle. Der Tubuloglomeruläre Feedback ist Gegenstand zahlreicher Untersuchungen [22,78,99], ihm liegt folgendes Prinzip zugrunde: Die Zellen der Macula densa, einer Struktur am Glomerulum, haben Kontakt mit dem distalen Tubulus. Hier wird die Konzentration der Solute des distalen Tubulus gemessen, unter physiologischen Bedingungen ist dies in der Regel NaCl, um hierauf eventuell aufgetretene Ab­weichungen der Norm durch Tonusänderung der afferenten Arteriole auszugleichen. So bewirkt ein Anstieg von Soluten am distalen Tubulus eine Vasokonstriktion der afferenten Arteriole und verringert somit den renalen [Seite 9↓]Blutfluss. Da der Ort der Signal­erfassung nicht mit dem der Reaktion identisch ist, muss eine Verbindung zwischen der Macula densa und der afferenten Arteriole bestehen. Als Signalstoffe zwischen Macula densa und afferenter Arteriole werden u.a. folgende Kandidaten diskutiert und untersucht: Angiotensin II, NO, Prostaglandine und Thromboxane, Cytochrome P450 und Metabolite, sowie ATP und Adenosin [19,66,78,98,112]. Nach neueren Untersuchungen ist es jedoch sehr wahrscheinlich, dass Adenosin der Hauptmediator des TGF ist [88,106]. So konnte z.B. gezeigt werden, dass Adenosin aus den Macula densa Zellen freigesetzt wird und an den afferenten Arteriolen vasokonstriktorisch wirkt [3].

In der überwiegenden Zahl der Untersuchungen wird die Autoregulation der Nieren­durch­blutung durch eine spontane oder artifizielle Variation des Perfusions­druckes bei Erfassung des renalen lokalen oder globalen Blutflusses untersucht [15,19,42]. In der Regel wird der Blutdruck in Form von Stufen gesenkt oder seltener auch angehoben [29,55,56]. Die Höhe und Dauer der Druckstufen der Nierenarterie, des Renalen Perfusionsdruckes (RPP), sind dabei nicht standardisiert und unterscheiden sich zum Teil erheblich. Dies führt zu differenten Frequenzinhalten des Eingangssignals und damit zu unterschiedlichen Anworten der Durchblutung und der daraus abgeleiteten Kennwerte der Autoregulation, wie vorhergehende Untersuchungen unserer Arbeits­gruppe gezeigt haben [31]. Obwohl bei den üblichen Untersuchungen zur Autoregulation nur die statische Komponente ausgewertet und diskutiert wird, die sich erst einige Zeit nach dem Wechsel des RPP als Plateau einstellt, werden diese Ergebnisse auch von der Stufenhöhe und Dauer des Stufenplateaus beeinflusst. Der dynamischen Anteil während und direkt nach der Druckänderung blieb bislang meist unbeachtet.

Als Ergebnis der Untersuchungen mit stufenweiser Änderung des Renalen Perfusions­druckes werden Blutdruck-Blutfluss-Beziehungen (=Pressure-Flow-Relation­ship=PFR) graphisch dargestellt, wie exemplarisch in Abb. 1 aus dem Jahre 1956 gezeigt ist.


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Abb. 1: Blutdruck-Blutfluss-Beziehung isoliert perfundierter Hundenieren. Links Perfusion mit Blut, rechts Perfusion mit Blut, das Cyanid enthielt [108].

Die an der isolierten Hundeniere registrierten Druck-Fluss-Beziehungen zeigen die eben beschriebenen Reaktionen. Im rechten Teil der Abbildung kommt es nach Cyanid­gabe und damit einer Hemmung des Zellstoffwechsels zu einer Vasodilatation und zu einem linearen Anstieg des Blutflusses am isolierten Organ als Reaktion auf den Anstieg des renalen Perfusionsdruckes [108]. So konnte gezeigt werden, dass Autoregulation an die Aktivität von Zellen gebunden ist, wahrscheinlich sowohl des Nierenparenchyms als auch der renalen Gefäße.

Deshalb besteht die Notwendigkeit, diese aktiven Mechanismen zu charakterisieren. Bisher gab es kaum ein standardisiertes Untersuchungsverfahren, da a) die Art der untersuchten Tiere unterschiedlich war, b) die Untersuchungen an der isolierten Niere [Seite 11↓]oder im intakten Organismus durchgeführt wurden, c) Versuche sowohl an narkotisierten als auch an wachen Tiere gemacht wurden und d) stimulierende oder hemmende Substanzen verabreicht wurden. Es besteht bei verschiedenen Forschungen zur gleichen Thematik die Notwendigkeit, die gewonnenen Ergebnisse zu vergleichen, was sich aufgrund der genannten Verschiedenheit der sehr unter­schied­lichen Versuchsbedingungen bislang als schwierig erwies. Die in Abb. 1 dar­ge­stellten Aussagen, die Auto­regulation betreffend, sind qualitativ und subjektiv ein­deutig, dies ist jedoch der Ausnahmefall.

2.3. Bestimmung des Bereichs und der Effektivität der Autoregulation

Um die Grenzen der Autoregulation quantitativ zu bestimmen, werden verschiedene mathematische Analyseverfahren herangezogen. So wurde z.B. die PFR mit zwei Regressions­geraden gekennzeichnet, eine für den „Autoregulationsbereich“ bei höherem Blutdruckbereich, die andere für den „passiven“ Bereich im niedrigeren Druckbereich [80]. Die Anpassung (Fittung) der Regressionsgeraden erfolgte nach dem Verfahren der kleinsten Abweichungsquadrate. Der somit konstruierte Schnittpunkt sollte das „untere Limit der Autoregulation“ kennzeichnen. Die erste Gerade wird in der Verlängerung zum annähernd linear ansteigenden Blutfluss im niedrigen Druckbereich gelegt und schneidet sich mit der Geraden, die dem annähernd gleichbleibenden Blutfluss im Autoregulationsbereich folgt. Die Betrachtung einer Autoregulationskurve wie z.B. in Abb. 1 legt jedoch nahe, dass der Übergang nicht scharf an einem Punkt erfolgt. Deshalb ist diese Methode weiterentwickelt worden, so dass nun drei Geraden zur Beschreibung genutzt und damit zwei Schnittpunkte angegeben werden können [62]. Je näher diese beiden aneinanderliegen, um so abrupter ist der Übergang zwischen dem „aktiven“ und „passiven“ Teil. Diese Verfahren weisen jedoch einen erheblichen subjektiven Faktor auf. Um dem entgegenzuwirken, sind auch mathe­matische Funktionen mit der Errechnung eines Autoregulationsindexes aufgestellt worden [95]. So ist z.B. von Turkstra et al. die Druck-Fluss-Beziehung mit einer Polynom­funktion gefittet und der Wendepunkt der dritten Ableitung dieser Funktion als unterer Grenzwert der Autoregulation bezeichnet worden [98] . Dies ist mathematisch vergleichbar mit dem Vorgehen unserer Arbeitsgruppe, den Maximalwert des Leitwertes als Charakteristikum für die Lage der Autoregulationskurve im Druckbereich zu nutzen [31].

Neben der Lage der Druck-Fluss-Beziehung sollte auch das Ausmaß, also die bereits o.g. Effektivität der Autoregulation, charakterisiert werden. Der in einigen Untersuchun [Seite 12↓] gen benutzte so genannte Autoregulationsindex, der Anstieg der Regressions­geraden im höheren Druckbereich, wird in der Regel nur benutzt, um bei einem willkürlich gewählten Grenzwert das Vorliegen oder Versagen einer Autoregulation zu konstatieren. Die Ergebnisse bei vorliegender Autoregulation werden dann in einer Gruppe zusammengefasst. Das Vorgehen in unserer Arbeitsgruppe, den Anstieg des Leitwertes bei fallendem oder steigendem Druck über den jeweiligen Ausgangswert zu messen, lässt hingegen eine individuelle Charakterisierung zu [31]. Hierbei wird die Effektivität der Autoregulation als Maximum des relativen Leitwertes erfasst.

Allerdings ergibt sich bei allen diesen Verfahren die Schwierigkeit die Grenzen der Autoregulation und die Effektivität getrennt zu erfassen. So ist ein Abfall oder Anstieg der Effektivität zwangsläufig mit einer Veränderung der mit den erwähnten Methoden bestimmten Grenzen der Autoregulation verbunden.

So können zwar gleichartige Verschiebungen der Kurve nach links oder rechts noch exakt erkannt und gemessen werden (Abb. 2 a), Änderungen des Ausmaßes der Autoregulation jedoch weniger genau bestimmt werden (Abb. 2 b). Weitere zu messende Veränderungen sind unter anderem Änderungen der Größe des Auto­regulations­bereiches (Abb. 2 c), seiner Dynamik (Abb. 2 d) sowie Ver­änderungen des Fluss­niveaus bei gleichbleibendem Autoregulationsintervall (Abb. 2 e).


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Abb. 2: Grundform der Autoregulationskurve (schwarz) mit verschiedenen, im Text beschriebenen, Abweichungen (rot, blau).


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2.4.  Dynamik der Autoregulation

Der arterielle Blutdruck unterliegt im normalen Leben starken Schwankungen. Der dynamische Anteil der renalen PFR und der Autoregulation wurde jedoch in früheren Untersuchungen meist weniger beachtet. In jüngerer Zeit zeigt sich ein zunehmendes Interesse auch an dynamischen Anteilen der Auto­regulation, die unterschiedliche Aspekte aufweist [18,20,45,46,59]. So vermutet man z.B. eine ge­schwindig­­keits­abhängige Reaktion der Gefäßmuskulatur, eine Stoff­freisetzung aufgrund unterschiedlich schnellem Blutfluss innerhalb der Gefäße oder ihrer Dehnung. Zusätzlich wird eine geschwindigkeitsabhängige Stofffreisetzung von gefäßregulierenden Metaboliten, parakrinen und autokrinen Stoffen sowie Hormonen diskutiert.

Bei vorangegangenen Versuchen unserer Arbeitsgruppe sind dynamische Anteile der Autoregulation untersucht worden, indem an wachen Ratten der Blutdruck rampen­förmig mit einer unterschiedlichen Druckänderungsgeschwindigkeit (dp/dt) gesenkt und anschließend wieder auf das Ausgangsniveau angehoben worden ist [31]. Zur Auswertung sind, um auf die jeweiligen zugrunde liegenden Mechanismen der Auto­regulation schließen zu können, der absolute und relative Leitwert (Conductance) berechnet worden. Hier hat sich gezeigt, dass mit zunehmender Geschwindigkeit in den ab- und aufsteigenden Anteilen eine größere, überschießende Amplitude des Leitwertes zu messen gewesen ist, von welcher der Maximalwert ermittelt worden ist. Von diesem Wert aus kann man auf eine unterschiedliche Effizienz der Autoregulation sowie auf schnellere oder langsamere Übergänge von passiven zu aktiven Vorgängen schließen. Diese Art der Auswertung beinhaltet jedoch das Problem, dass bei einer stetig steigenden Kurve sich mit Erhöhung des Maximalwertes der Kurve meist auch der Perfusions­druckwert, bei dem das Maximum auftritt, verschiebt und selten unabhängig messbar ist.

Bei Versuchen mit schwingungsförmigen Änderungen des Blutdruckes hat sich durch Variation der Frequenz und Amplitudenhöhe der Schwingung gezeigt, dass puls­synchrone Schwingungen keinen Einfluss auf die Autoregulation haben [64]. Erst bei längerer Schwingungsdauer werden unter­schiedliche, zeitabhängige Regulations­mechanismen sichtbar. Als gesichert gelten die schnelle muskuläre Reaktion mit einer Reaktions­zeit von ca. 10 Sekunden sowie der TGF mit einer Einstellungszeit von ca. 30-60 Sekunden [20,23,30,32,100,103]. Wahrscheinlich existieren aber noch weitere Regulationen mit längeren Reaktionszeiten, die parakrin, autokrin oder über Metaboliten gesteuert sind [57].


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Unabhängig von den Wirkungen von Blutdruckschwankungen per se auf die Autoregulation stellen artifizielle Schwankungen, wie z.B. Sinusschwingungen, einen gebräuchlichen Testreiz für Regulationssysteme dar.

Ein theoretische Erwartung der Autoregulation bei sinusförmiger Änderung des Blutdruckes beschreibt Karlson [59] anhand von Abb. 3.

Abb. 3: Schematic representation of the dependence of the magnitude on
the output variable (renal blood flow) compared with the input variable (blood pressure). The degree of dynamic autoregulation is given by the admittance magnitude value.Aus [59]

Errechnet man nun von dem renalen Blutfluss den Leitwert (Leitwert=Flow/RPP), erhält man für den Bereich der passiven Vasodilatation eine Kurve, die gleichförmig mit der Ausgangskurve des Blutdruckes mitschwingt. Bei der aktiven und perfekten Autoregulation erhält man als Ergebnis eine Kurve, die gegensätzlich der Eingangs­schwingung mit der gleichen Frequenz schwingt. Dies entspricht dem oberen Teil der Zeichnung von Karlson mit dem Unterschied, dass er nicht den Leitwert, sondern den renalen Blutfluss (RBF) aufzeichnet, der eine annähernd gleiche Linie zeigt. Die Amplituden des Leitwertes würden einen Hinweis auf aktive bzw. passive Änderungen der Gefäßdiameter bei gleichen Druckänderungen geben.

Wie schon erwähnt geht man davon aus, dass die Autoregulation der afferenten Arteriolen sowohl über die Gefäßmuskulatur selbst, als auch über die Wirkung von parakrinen und humoralen Stoffen auf die Gefäßmuskulatur gesteuert wird. Durch Modifika[Seite 16↓]tion der Blutflussgeschwindigkeit und der Blutdruckschwankung lassen sich unterschiedliche Änderungen des „Circumferential Strain (CS)“ auf das Gefäß sowie des Shearstresses an der Gefäßwand erzeugen.

Ausgehend von den bisher beschriebenen Phänomenen haben wir vermutet, dass sich durch eine Kombination von langsamer rampenförmiger Änderung des mittleren renalen Perfusionsdruckes dp/dt mit einer überlagerten Sinusschwingung die Grenze zwischen aktiver und passiver Regulation erkennen lassen müsste. Die ließe sich anhand der Berechnung der Leitwerte durch einen Übergang einer Gegenschwingung (Phase~180°) in eine gleichzeitige Schwingung (Phase~0°) zeigen. Ob und inwieweit diese Reaktion von der gewählten Frequenz der Schwingungen beeinflusst wird, würde Hinweise auf beteiligte zeitabhängige Mechanismen geben und damit neben dem Testreiz Auskünfte über geschwindigkeitsrelevante Einflüsse liefern.

Holstein-Rathlou [47] hat bei konstantem Mitteldruck den renalen Perfusionsdruck bei Rattennieren mit einer Sinusschwingung überlagert und dabei sowohl die Frequenzen (f=0,005–0,2 Hz), als auch die Eingangsamplituden (A=0,4–15 mmHg) dieser Schwingungen variiert. Bei Frequenzen von f=0,01, f=0,033 und f=0,1 Hz zeigen sich Unter­schiede in den Antwortamplituden der renalen Blutflusskurven. So waren bei gleicher Perfusionsdruckamplitude unter der Frequenz f=0,033 Hz die gemessenen Amplituden des renalen Blutflusses signifikant größer als bei den Frequenzen f=0,01 sowie
f=0,1 Hz. Außerdem stellt er bei den Antwortkurven eine Schwingung gleicher Frequenz fest, die gegenläufig zu der gegebenen Perfusionsdruckschwingung verläuft. Nach Ver­größerung der Eingangs­amplitude bei 0,033 Hz auf A=15 mmHg beschreibt er eine Antwortschwingung des gemessenen Blutflusses mit einer Veränderung der Frequenz.

Diese Änderungen könnten sowohl, wie von Holstein-Rathlou angenommen, von der Frequenz und / oder der Amplitude der Druckschwankungen abhängen, als auch von der absoluten Druckhöhe des renalen Perfusionsdruckes.

Daraus ergeben sich für unsere Untersuchungen folgende Fragestellungen:


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13.05.2005