Zusammenfassung

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Der pRB/E2F-Signalweg ist ein wichtiger Schlüsselpunkt für die Wachstumskontrolle in Säugerzellen und in vielen Tumoren sind Komponenten des Signalwegs dereguliert. E2F3, als einer der Schlüsselpartner von pRB, spielt eine wichtige Rolle bei der Wachstumskontrolle und Tumorprogression. Durch die Nullmutation von E2F3 in Mausembryonalen Fibroblasten (MEFs) und Mäusen konnte gezeigt werden, dass E2F3 essentiell für das zelluläre Wachstum ist und in der Maus organspezifisch sowohl als Tumorsuppressor als auch Onkogen agieren kann. Jedoch sind dafür die zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht genau geklärt. Möglicherweise tragen verschiedene Signalwege, die durch den Verlust von E2F3 dereguliert werden, zu den Defekten bei. Der TGFβ1-Signalweg ist ein wichtiger Regulator des Zellwachstums und ebenfalls in vielen Tumoren mutiert. TGFβ1 selbst hat sowohl tumorsuppressive als auch tumorprogressive Eigenschaften, wobei verschiedene Faktoren beeinflussen können, wie sich die TGFβ1-Aktivität auf die Tumorentwicklung auswirkt.

In dieser Arbeit wurde zum ersten Mal eine direkte Verbindung zwischen E2F3-Expression und TGFβ1-Signalwirkung untersucht und es konnte gezeigt werden, dass sich E2F3 und TGFβ1 gegenseitig beeinflussen können. Durch den Verlust von E2F3 werden Tgfb1 und die TGFβ1-regulierten Gene PAI-1, p21, Vimentin und Fibronectin in MEFs dereprimiert. Darüber hinaus werden MEFs und humane Lungenkarzinomzellen durch den Verlust von E2F3 gegenüber TGFβ1 sensibilisiert und reagieren verstärkt auf TGFβ1-induzierte Prozesse wie Wachstumsarrest, EMT und Genexpression. Somit wird E2F3 nicht nur durch TGFβ1 reguliert, sondern kann damit auch auf TGFβ1 und die TGFβ1-Signalwirkung Einfluss nehmen, was für die Tumorprogression weit reichende Auswirkung haben kann.

Im Hinblick auf die tumorsuppressiven Eigenschaften von E2F3 konnte durch den Vergleich von murinen medullären Schilddrüsentumoren mit unterschiedlichem metastatischem Potential neue E2F-Zielgene identifiziert werden. Analysen von humanen Struma nodosa-Biopsien und metastatischen medullären Schilddrüsentumoren ergaben, dass die in den Mäusen gefundenen Gene künftig auch als humane Metastasemarker Verwendung finden können.


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28.01.2009