Schröder, Christoph: Selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme als humanes Modell für Orthostatische Intoleranz

Kapitel 1. Einleitung

1.1 Stehen: eine physiologische Leistung.

Die Fähigkeit aufrecht zu Stehen und sich auf zwei Beinen fortzubewegen ist eine der herausragenden Leistungen, die zur Evolution des Menschen beigetragen haben. Eine Vielzahl kardiovaskulärer Adaptationen machen die aufrechte Haltung erst möglich, indem sie dem hydrostatischen Druck entgegenwirken und eine ausreichende zerebrale Perfusion sicherstellen. Die Rolle dieser Anpassungsmechanismen wird bei deren Versagen deutlich. Eine Reihe von Erkrankungen kann dazu führen, dass betroffene Patienten nicht oder nur kurz Stehen können, oder die aufrechte Position von erheblichen Symptomen begleitet wird. Zu diesen Erkrankungen zählen unter anderem neurokardiogene Synkopen, Orthostatische Intoleranz und Autonomes Versagen. Während auf die beiden erstgenannten Erkrankungen im Folgenden ausführlich eingegangen werden wird, ist das Autonome Versagen durch eine ätiologisch ungeklärte Degeneration der peripheren, postganglionären sympathischen und parasympathischen Neurone gekennzeichnet. Diese seltene Erkrankung ist durch einen ausgeprägten Blutdruckabfall im Stehen charakterisiert, der im Gegensatz zur Hypotension während neurokardiogener Synkopen nicht von vegetativen Beschwerden wie Übelkeit oder Blässe begleitet wird. Erkrankungen, die mit einem eingeschränkten Stehvermögen einhergehen, lassen sich anhand der Anamnese, einer eingehenden körperlichen Untersuchung, biochemischer und funktioneller Test differenzieren. Zu den funktionellen Tests gehört neben dem aktiven Stehen im Rahmen eines Schellongtests auch die Kipptischuntersuchung, bei der die Patienten passiv orthostatisch belastet werden.


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1.2 Orthostatische Intoleranz

Definition und Häufigkeit. Orthostatische Intoleranz ist ein Syndrom unbekannter Ätiologie. charakterisiert durch einen symptomatischen überschiessenden Herzfrequenzanstieg im Stehen, Die Definition der Orthostatischen Intoleranz beinhaltet einen Herzfrequenzanstieg im Stehen von über 30 Schlägen/min bei fehlender orthostatischer Hypotonie in Verbindung mit hyperadrenergen Symptomen im Stehen, die seit mehr als sechs Monaten bestehen. Typischerweise findet sich ein Anstieg der Plasma-Noradrenalin-Konzentration auf über 600 pg/ml im Stehen. Dies wurde von einigen Autoren als weiteres diagnostisches Kriterium vorgeschlagen. Orthostatische Intoleranz kann damit von anderen Störungen des autonomen Nervensystems, wie Autonomem Versagen oder neurokardiogenen Synkopen, abgegrenzt werden. Orthostatische Intoleranz ist eine häufige Erkrankung, die hauptsächlich junge Frauen betrifft und mit Einschränkungen der Lebensqualität und beträchtlicher Morbidität einhergeht. Orthostatische Intoleranz ist die häufigste Diagnose in Zentren, die auf Erkrankungen des autonomen Nervensystems spezialisiert sind. Wegen der unspezifischen Symptome werden viele Erkrankungsfälle vermutlich nicht diagnostiziert oder als psychosomatische oder psychiatrische Störungen verkannt. Eine hohe Dunkelziffer ist wahrscheinlich. Es wird geschätzt, dass ungefähr 500.000 US-Amerikaner von Idiopathischer Orthostatischer Intoleranz betroffen sind. Schätzungen für Deutschland liegen nicht vor. Das Fehlen eines umfassenden Verständnisses der Pathophysiologie, sowie die unspezifischen Symptome haben dazu beigetragen, dass verschiedene Synonyme für Orthostatische Intoleranz existieren, daneben gibt es eine Überlappung mit zahlreichen anderen Syndromen (Tabelle 1). Bisherige Therapieansätze können die Beschwerden nur unzureichend beeinflussen.


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Tabelle 1. Bezeichnungen für Syndrome, die mit Idiopathischer Orthostatische Intoleranz entweder synonym sind (#) oder überlappen (§). (modifiziert nach und )

 

Chronic orthostatic intolerance #

Orthostatic tachycardia syndrome #

Postural orthostatic tachycardia syndrome #

Postural tachycardia syndrome #

Hyperadrenergic postural hypotension §

Sympathotonic orthostatic hypotension §

Mitral valve prolapse syndrome §

Soldier´s heart §

Vasoregulatory asthenia §

Neurocirculatory asthenia §

Irritable heart orthostatic anemia §

Chronic fatigue syndrome §

Hyperdynamic beta-adrenergic state §

 

Pathophysiologie. Die pathophysiologischen Mechanismen, die zu der exzessiven adrenergen Stimulation des Herzens im Stehen führen, sind in den letzten Jahrzehnten intensiv untersucht worden. Trotzdem bleibt das Verständnis der Pathophysiologie der Orthostatischen Intoleranz weiterhin unvollständig. Das liegt vermutlich auch daran, dass es sich bei der Orthostatischen Intoleranz nicht um eine klinische Entität, sondern ein Syndrom handelt. Es wird allgemein davon ausgegangen, dass heterogene Ursachen der Erkrankung zugrundeliegen können. Daneben ist zu beachten, dass es auch sekundäre Formen der Orthostatischen Intoleranz gibt, z.B. nach Bettlägerigkeit oder nach einem Aufenthalt in der Schwerelosigkeit. In einigen Fällen scheint eine Überlappung mit dem Chronischen Müdigkeitssyndrom und der Fibromyalgie zu bestehen. Diese Arbeit wird sich im Folgenden auf die Idiopathische Orthostatische Intoleranz beschränken und sekundäre Formen ausser Acht lassen.

Als mögliche pathophysiologische Mechanismen der Orthostatischen Intoleranz sind ein vermindertes intravaskuläres Volumen, vermehrtes venöses Pooling, humorale Vasodilatatoren,


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eine autonome Denervation und eine erhöhte beta-Adrenorezeptor-Sensitivität genannt worden. In einer Teilgruppe von Patienten kompensiert die orthostatische Tachykardie ein vermehrtes venöses Pooling oder eine Hypovolämie. Dabei scheint in einigen Fällen eine inkomplette oder distale autonome Neuropathie zugrunde zu liegen. Diese Hypothese wird gestützt durch erhöhte Reaktionsbereitschaft von Fussvenen gegenüber dem vasokonstriktiven Effekt von Noradrenalin und eine gesteigerte Latenz autonomer Oberflächenpotentiale am Fuss. Die bei manchen Patienten beschriebene paradoxe Kombination aus Hypovolämie und verminderter Renin-Aktivität im Plasma wird als möglicher Hinweis auf eine autonome Denervation der Nieren gewertet. Hinweise auf eine autonome Innervationsstörung finden sich jedoch nur in einem kleinen Teil der Patienten. Dagegen sind Zeichen einer erhöhten Sympathikusaktivität selbst in liegender Position häufig. Dazu zählen eine erhöhte Ruheherzfrequenz und ein stärkerer Blutdruckabfall nach pharmakologischer Blockade sympathischer Ganglien. Orthostatische Symptome in Abwesenheit von Hypotonie im Stehen scheinen durch eine erhöhte zerebrale Vasokonstriktion bedingt zu sein, die zumindest teilweise durch das sympathische Nervensystem vermittelt wird. Die erhöhte sympathische Nervenaktivität im Liegen und erhöhte Noradrenalin-Konzentrationen in Ruhe und im Stehen sind weitere Hinweise auf einen höheren Sympathikotonus bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz. Andererseits ist der Noradrenalin-Spillover im Liegen und Stehen im Vergleich zu Gesunden nicht erhöht und die sympathische Nervenaktivität im Stehen eher erniedrigt. Dies deutet darauf hin, dass bei Idiopathischer Orthostatischer Intoleranz die gleiche Menge an Noradrenalin eine stärkere Wirkung entfaltet. In der Tat führt die Gabe des nichtselektiven beta-adrenergen Agonisten Isoproterenol zu einer im Vergleich zu Gesunden gesteigerten Tachykardie. Dies wurde als Zeichen einer gesteigerten Sensitivität postsynaptischer beta-Rezeptoren interpretiert. Eine andere Erklärung für die gesteigerte Noradrenalin-Wirkung bei Orthostatischer Intoleranz ist eine verminderte Wiederaufnahme von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt. Eine neuere Studie hat gezeigt, dass die systemische Elimination von radioaktiv markiertem Noradrenalin bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz vermindert ist. Auf diese Weise führt die gleiche Menge an Noradrenalin zu einer verstärkten und verlängerten Wirkung. Eine Untersuchung an einer Familie mit einer genetischen Form der Orthostatischen Intoleranz konnte zeigen, dass Störungen in der Noradrenalin-Clearance durch eine Störung des Noradrenalin-Wiederaufnahme-Transporters (Norepinephrine Transporter, NET) bedingt sein kann. Shannon und Mitarbeiter beschreiben ein

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monozygotes Zwillingspaar mit Orthostatischer Intoleranz, bei dem durch physiologische, biochemische und pharmakologische Untersuchungen eine verminderte Noradrenalin-Wiederaufnahme nachgewiesen werden konnte, die auf einer Punktmutation im Noradrenalin-Transporter-Gen beruht. Trizyklische Antidepressiva sind Substanzen, die unter anderem die Noradrenalin-Wiederaufnahme hemmen. Typische Nebenwirkungen sind orthostatische Beschwerden und Tachykardie. Dysfunktion des Noradrenalin-Transporters könnte ein häufiger Befund bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz sein. Diese Hypothese wird durch die verminderte Sensitivität gegenüber der Noradrenalin-freisetzenden Wirkung von Tyramin bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz gestützt. Ob allerdings eine Dysfunktion der Noradrenalin-Wiederaufnahme alleine ausreichend ist, um zu Orthostatischer Intoleranz zu führen ist bislang unklar.

1.3 Neurokardiogene (vasovagale) Synkope

Häufigkeit. Synkopen unklarer Ursache führen zu 1-3 % der Vorstellungen in Notaufnahmen und 6 % der Krankenhauseinweisungen. Neurokardiogene Synkopen sind mit 50 - 66 % die häufigste Ursache. Daneben spielen kardiale, neurologische und metabolische Ursachen eine Rolle. Häufig ist eine eindeutige Klärung der zugrundeliegenden Ursache nicht möglich.

Klassifikation. Neurokardiogene Synkopen sind durch einen relativen oder absoluten Blutdruckabfall durch arterioläre Vasodilatation bedingt, der in unterschiedlichem Ausmass mit relativer oder absoluter Bradykardie einhergehen kann. Verschiedene Synonyme werden benutzt, darunter vasovagale Reaktion, neurokardiogene Synkope und Reflexsynkope. Neurokardiogene Synkopen können aufgrund der letztendlichen hämodynamischen Veränderungen als vasodepressorisch, bradykard oder gemischte Typen klassifiziert werden. Andere Einteilungen beruhen auf den vermuteten Auslösemechanismen (zentral, postural oder situativ) oder klinischen Charakteristika bzw. Ansprechen auf Therapie (maligne, wiederholt oder refraktär). Diese Arbeit beschränkt sich im Folgenden auf posturale neurokardiogene Synkopen.

Pathophysiologie. Trotz intensiver Forschung bleibt die genaue Pathogenese der posturalen neurokardiogenen Synkope weiterhin unklar. Für die Aufrechterhaltung einer ausreichenden zerebralen Perfusion spielen kardiovaskuläre Reflexe eine herausragende Rolle. Der hydrostatisch bedingte Blutdruckabfall beim Übergang vom Liegen zum Stehen wird durch Barorezeptoren in den Carotiden und dem Aortenbogen registriert, was eine Vielzahl


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kompensatorischer Mechanismen auslöst. Bei der posturalen neurokardiogenen Synkope sind diese Mechanismen prinzipiell intakt, es kommt aber zu einer Dysregulation, die durch sympathischen Tonusverluist bei gleichzeitig gesteigerter parasympathischer Aktivität gekennzeichnet ist. Die Folgen sind Blutdruckabfall, variable Bradykardie und letztlich Bewusstlosigkeit. Verschiedene Theorien sind vorgeschlagen worden, um die pathophysiologischen Abläufe zu erklären. Trotz vielfältig gegenteiliger experimenteller Befunde, wird die sogenannte „ventrikuläre Theorie“ noch häufig zur Erklärung der neurokardiogenen Synkope herangezogen. Demnach führt ein initialer Blutdruckabfall zu einem überschiessenden baroreflex-vermittelten Sympathikotonus. Aufgrund des verminderten venösen Rückstroms im Stehen ist die Füllung der Herzventrikel vermindert. In dieser Situation werden heftige Ventrikelkontraktionen postuliert, die dann über ventrikuläre Afferenzen eine sympathoinhibitorische Antwort vergleichbar dem Bezold-Jarisch-Reflex auslösen sollen. An der Richtigkeit dieser Theorie bestehen ernsthafte Zweifel aufgrund verschiedener Befunde. Der Beitrag ventrikulärer Dehnungsrezeptoren zur Vasodilatation ist gering im Vergleich zu anderen Rezeptoren im Carotissinus und in den Koronargefäßen. Systematische mikroneurografische Studien an Patienten mit neurokardiogenen Synkopen konnte keinen erhöhten Sympathikotonus nachweisen, es scheint sogar eher zu einer verminderten sympathischen Nervenaktivität zu kommen. Bei Hunden blieb selbst nach kompletter kardialer Denervation die sympathische Inhibition der Nervenaktivität während akuten Blutverlustes erhalten, so dass offenbar nicht allein ventrikuläre Afferenzen notwendig sind. Bei Menschen können auch nach Herztransplantation vasovagale Synkopen auftreten. Echokardiografisch konnte keine signifikante Verringerung der Ventrikelgrösse während Kipptischuntersuchung oder Synkope nachgewiesen werden. Eine weitere Studie konnte zeigen, dass - im Gegensatz zu der von der ventrikulären Theorie postulierten Hypothese - ein erhöhter Sympathikotonus nach Behandlung mit Yohimbin die Synkopenneigung in Patienten verminderte, während ein Clonidin-induzierter verminderter Sympathikotonus sie erhöhte. Damit scheint die ventrikuläre Theorie nicht langer haltbar. Andere Befunde weisen darauf hin, dass Synkopenpatienten geringer Herzfrequenzanstiege während Kipptischuntersuchungen zeigen als Kontrollen. Wenn auch nicht konsistent, gibt es mehrere Studien, die eine verminderte Noradrenalin-Konzentrationen bei Patienten mit neurokardiogenen Synkopen gefunden haben.


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1.4 Noradrenalin-Homöostase

Noradrenalin. Noradrenalin ist ein Katecholamin, das in chromaffinen Zellen im Nebennierenmark und im sympathischen Nervensystem aus der Aminosäure Phenylalanin synthetisiert wird. Zwischenprodukte sind Tyramin, Dopa und Dopamin. Dopamin-beta-Hydroxylase, das Enzym welches die Umwandlung von Dopamin zu Noradrenalin katalysiert, findet sich ausschliesslich in den sekretorischen Granula der sympathischen Nervenfasern, in katecholaminergen Neuronen des zentralen Nervensystems und in chromaffinen und Nebennierenmarkszellen. Im Nebennierenmark wird Noradrenalin größtenteils zu Adrenalin umgewandelt. Noradrenalin ist der wichtigste postganglionäre Neurotransmitter des sympathischen Teils des autonomen Nervensystems. Als zirkulierendes Hormon mit systemischer Wirkung spielt Noradrenalin nur in extremen Kreislaufsituationen eine Rolle. Noradrenalin im Plasma entstammt hauptsächlich dem Übertritt aus sympathischen Synapsen (sog. Spillover), insbesondere aus Niere und Skelettmuskel. Es entfaltet seine Wirkung nach Bindung an Adrenorezeptoren, die als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren intrazelluläre Signale via zyklischem AMP oder Aktivierung der Phospholipase C vermitteln. Die Adrenorezeptoren werden in zwei Hauptgruppen (alpha- und beta-Adrenorezeptoren), und mehrere Untergruppen (u.a. alpha1, alpha2, beta1, beta2 und beta3) eingeteilt. Adrenorezeptoren sind in einer Vielzahl von Geweben nachgewiesen worden, darunter auch in arteriellen und venösen Blutgefäßen. Der Effekt von Noradrenalin auf verschiedene Gewebe hängt nicht nur von der Anzahl und Verteilung der verschiedenen Adrenorezeptor-Subgruppen ab, sondern auch von der Ausschüttung von Co-Transmittern, wie z.B. Neuropeptid Y. Daneben spielen präsynaptische Adrenorezeptoren eine Rolle (hauptsächlich alpha2 und beta2), die eine modulierende Funktion auf die Transmitterfreisetzung haben. Das Zusammenspiel dieser Faktoren ist ausserordentlich komplex.

Neuronaler Noradrenalin-Umsatz. Neuronale Synapsen sind Kompartimente, in denen die räumlichen und zeitlichen Bedingungen für chemische Botenstoffe durch Enzyme eng kontrolliert werden. Noradrenalin wird aus präsynaptischen Vesikeln in den synaptischen Spalt sezerniert, um dann mit Prä- und postsynaptischen alpha- und beta-Adrenorezeptoren zu interagieren. Der Hauptmechanismus zur Inaktivierung des Noradrenalin ist die Wiederaufnahme in das präsynaptische Neuron durch den Noradrenalin-Transporter. Ungefähr 80 - 90 % des Noradrenalins wird so eliminiert, während die restlichen 10 - 20 % in den extrasynaptischen Raum


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übertreten und so in benachbartes Gewebe und den Kreislauf geraten. Das wiederaufgenommene Noradrenalin wird grösstenteils zu Dihydroxyphenylglycol (DHPG) abgebaut, ein kleinerer Teil wird in die präsynaptischen Vesikel wiederaufgenommen und steht einer neuerlichen Ausschüttung zur Verfügung.

Noradrenalin-Transporter (NET). Die Struktur des Noradrenalin-Transporter wurde 1991 aufgeklärt. NET ist verwandt mit der Na+/Cl--Transporter Genfamilie und einer Familie von Transporter-Proteinen, die eine hohe Affinität zu biogenen Aminen, wie Dopamin, Serotonin und gamma-Aminobuttersäure (GABA) aufweisen. Diese spielen im zentralen Nervensystem eine Rolle als Bindungsorte für psychoaktive Substanzen. NET besteht aus 617 Aminosäuren mit zwölf transmembranären Domänen, drei Glykolysierungsstellen an der zweiten extrazellulären Schleife und einer Phosphorylierungsstelle an der zweiten intrazellulären Schleife. Vermutlich funktioniert der Noradrenalin-Transporter als Kanal für Noradrenalin. Die höchste NET-Dichte im menschlichen Gehirn findet sich im Locus coeruleus und im hinteren Raphekern. Gliazellen scheinen den Noradrenalin-Transporter nicht zu exprimieren.

Endokrine Regulation biogener Amin-Transporterproteine. Über die physiologische Regulation des Noradrenalin-Transporters im Menschen ist nur wenig bekannt. Dysfunktion des noradrenergen oder serotoninergen Neurotransmittersystems spielt jedoch vermutlich in der Pathogenese der Depression eine Rolle. Studien in Zelllinien haben gezeigt, dass durch Phosphorylierung die Transportfunktion moduliert werden kann. Internalisierung oder veränderte Expression auf der Zelloberfläche sind weitere Mechanismen durch die die Funktion von Transporterproteinen beeinflusst werden kann. Aus in vivo Studien gibt es Hinweise, dass die Funktion von NET auch durch Hormone moduliert wird. So vermindert Insulin die Noradrenalin-Wiederaufnahme in neuronalen Zellen und fetalen Synaptosomen vermutlich durch eine Interaktion mit dem neuronalen Insulinrezeptor. In Ratten führt die intraventrikuläre Applikation von Insulin zu verminderten NET mRNA-Spiegeln, während Insulinmangeldiabetes sie erhöht. Ratten mit diabetogener Kardiomyopathie haben eine erhöhte Noradrenalin-Wiederaufnahme-Kapazität. Wenn auch der Mechanismus noch unklar bleibt, scheint Insulin eine modulierende Wirkung auf die Regulation des Noradrenalin-Transporters zu haben. Weitere hormonelle Einflüsse auf die Funktion des Noradrenalin-Transporters sind für Schilddrüsenhormone und gonadale Hormone im Tierversuch gefunden worden. N-Glykolysierung ist zwar für die Synthese und


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die Expression von NET an der Zelloberfläche von entscheidender Bedeutung, die Bindungsaffinität für Antagonisten wird jedoch nicht wesentlich beeinflusst. Trotz fehlender experimenteller Befunde im Menschen scheint es wahrscheinlich, dass die Funktion des Noradrenalin-Transporters auf verschiedenen Ebenen moduliert werden kann. Dies könnte schnell erfolgen, z.B. durch Phosphorylierung, oder langsamer, z.B. durch vermehrte mRNA-Expression.

Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung. Verschiedene Substanzen können mit der Noradrenalin-Wiederaufnahme interferieren. Kokain, Amphetamine und trizyklische Antidepressiva hemmen nicht-selektiv die Noradrenalin-Wiederaufnahme. Diese Substanzen führen zu typischen Veränderungen wie sie auch bei Orthostatischer Intoleranz gefunden werden, insbesondere Tachykardie, hyperadrenerge Symptome im Stehen und erhöhte Plasmakatecholamine. Mit Reboxetin steht erstmals ein selektiver Blocker der Noradrenalin-Wiederaufnahme zur Verfügung. Reboxetin wurde in den 60er Jahren synthetisiert, aber erst in den letzten Jahren auf seine antidepressive Wirkung untersucht. In Europa ist Reboxetin seit 1997 als Antidepressivum zugelassen. In mehreren klinischen Studien wurde die Wirksamkeit für diese Indikation belegt. Darüber hinaus wurde eine leicht erhöhte Ruheherzfrequenz und eine ebenfalls gering erhöhter Blutdruck im Liegen bemerkt. Tachykardie ist mit ca. 7 % eine der häufigere Nebenwirkungen von Reboxetin. In zwei Studien wurden auch hämodynamische Veränderungen im Stehen erfasst, allerdings muss bemerkt werden, dass diese Untersuchungen methodische Mängel aufweisen (s. Diskussion). Bis zum jetzigen Zeitpunkt hat keine Untersuchung systematisch die kardiovaskulären Effekte von Reboxetin während Orthostase untersucht.


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