Schröder, Christoph: Selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme als humanes Modell für Orthostatische Intoleranz

28

Kapitel 4. Ergebnisse

4.1 Nebenwirkungen von Reboxetin und Placebo

Nebenwirkungen von Reboxetin traten bei der Mehrzahl der Versuchspersonen auf (s. Tabelle 3).

Tabelle 3. Subjektive Nebenwirkungen von Reboxetin und Placebo.
27 Versuchspersonen nahmen 8 mg Reboxetin oder Placebo 12 und 1 h vor Testbeginn ein. Die Probanden wurden gebeten, ihre Beschwerden zu schildern. Mehrfachnennungen waren möglich.

 

Placebo

 

 

Reboxetin

 

 

Anzahl

%

 

Anzahl

%

 

 

 

 

 

 

Schlafstörungen

2

7

 

12

44

Schüttelfrost

-

0

 

7

26

Vermehrtes Schwitzen

-

0

 

7

26

Piloerektion

-

0

 

7

26

Palpitationen

-

0

 

5

19

Müdigkeit

1

4

 

3

11

Schwindel

1

4

 

3

11

Übelkeit

-

0

 

2

7

Beinschwäche

-

0

 

2

7

Gefühlsstörungen

2

7

 

1

4

Schwäche

1

4

 

1

4

Harndrang

-

0

 

1

4

Mundtrockenheit

-

0

 

1

4

Kopfschmerz

-

0

 

1

4

Wärmegefühl

-

0

 

1

4

Ruhelosigkeit

-

0

 

1

4

Sehstörungen

-

0

 

1

4

 

 

 

 

 

 

insgesamt

4

15

 

22

81

 

 

 

 

 

 

Am häufigsten traten Schlafstörungen auf, gefolgt von vermehrtem Schwitzen, Schüttelfrost und Gänsehaut. Mehrfach wurden Palpitationen, Müdigkeit und Schwindel geklagt. Seltene Nebenwirkungen unter Reboxetin waren Übelkeit, Beinschwäche, Schwächegefühl,


29

Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Harndrang, Wärmegefühl, Ruhelosigkeit und Sehstörungen. Das Spektrum entsprach damit den in der Literatur genannten Nebenwirkungen. Unter Placebo traten vereinzelt Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Schwindel, Schwächegefühl und unspezifisches Unwohlsein auf.

4.2 Blutdruck und Herzfrequenz in Ruhe

Die Herzfrequenz im Liegen nach 30 min Ruhe war 64±2 Schläge/min unter Placebo und 71±2 Schläge/min unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung (p<0.001 (gepaarter t Test), Abbildung 1). Die am Oberarm gemessenen Blutdruckwerte im Liegen waren 118±2/69±1 mmHg unter Placebo und 128±3/72±2 mmHg unter Reboxetin (p<0.001 für systolischen und mittleren Blutdruck, p<0.05 für diastolischen Blutdruck (gepaarter t Test), Abbildung 2). Im Liegen war die Atemfrequenz unter Reboxetin höher (19±0.6 /min) als unter Placebo (17±0.5 /min, p<0.001 (gepaarter t Test), Abbildung 5).

4.3 Kipptischuntersuchung

Bei einem Probanden (Nr.15) konnte aufgrund eines technischen Defektes des Kipptisches an einem Versuchstag nur bis 60° gekippt werden. Die im Rahmen der Kipptischuntersuchungen dieser Person erhobenen Daten wurden von der weiteren Analyse ausgeschlossen.

4.3.1 Blutdruck und Herzfrequenz

Selektive pharmakologische Hemmung des Noradrenalin-Transporters führte bei allen Probanden zu einem höheren Frequenzanstieg im Verlauf der Kipptischuntersuchung. Nach drei min bei 75° lag die Herzfrequenz bei 83±3 Schlägen unter Placebo und 120±3 Schlägen/min unter Reboxetin (p<0.0001 (ANOVA), Abbildung 1). Dies enstpricht einem orthostatisch bedingten Anstieg von 19 Schlägen/min unter Placebo und 49 Schlägen/min unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung.


30

Abbildung 1. Herzfrequenz (HF) im Liegen (0°) und während Kipptischuntersuchung. Pharmakologische Hemmung des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin führte zu einer Erhöhung der Ruheherzfrequenz und einem Anstieg der Herzfrequenz während Orthostase (n=23, ***p<0.001 (gepaarter t Test für 0°, bzw. ANOVA für gesamte Kurve)).

Abbildung 2. Mittlerer Blutdruck (MBD) im Liegen (0°) und während Kipptischuntersuchung. Pharmakologische Hemmung des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin führte zu einer Erhöhung des Ruheblutdruckes, der auch während Orthostase erhalten blieb (n=23, ***p<0.001 (gepaarter t Test für 0°, bzw. ANOVA für gesamte Kurve)).

Der Blutdruck während des Kipptischversuches war unter Reboxetin höher als unter Placebo (p<0.0001 (ANOVA), Abbildung 2 zeigt den arteriellen Mitteldruck). Die letzten im Stehen gemessenen Blutdruckwerte waren 95±5/61±4 mmHg unter Placebo und 112±4/76±3 mmHg unter Reboxetin (p<0.05 für systolische und diastolische Werte (gepaarter t Test), Abbildung 3 zeigt den arteriellen Mitteldruck). Zum gleichen Zeitpunkt lag die Herzfrequenz bei 79±4 Schlägen/min unter


31

Placebo und 127±3 Schlägen/min unter Reboxetin (p<0.001 (gepaarter t Test), Abbildung 4). Die Atemfrequenz während der Kipptischuntersuchung war unter Reboxetin leicht höher (p<0.05 (ANOVA), Abbildung 5).

Abbildung 3. Individuelle Daten des mittleren Blutdruckes (MBD) im Liegen und am Ende der Kipptischuntersuchung nach pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. Unter Reboxetin war der Ruheblutdruck erhöht. Unter Placebo war der Blutdruck am Ende der Kipptischuntersuchung niedriger als unter Reboxetin (n=23, **p<0.001 (gepaarter t Test für liegende, Wilcoxon für Werte am Ende der Kipptischuntersuchung).

Abbildung 4. Individuelle Daten der Herzfrequenz (HF) im Liegen und am Ende der Kipptischuntersuchung. Pharmakologische Blockade des Noradrenalin-Transporters führte zu einer Erhöhung sowohl der Ruheherzfrequenz. Die HF vor Abbruch der Kipptischuntersuchung war unter Reboxetin ebenfalls deutlich erhöht (n=23, ***p<0.001 (gepaarter t Test)).


32

Abbildung 5. Atemfrequenz (AF) im Liegen (0°) und während Kipptischuntersuchung nach pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. In Ruhe war die Atemfrequenz unter Reboxetin im Vergleich zu Placebo erhöht (n=23, ***p<0.001 (gepaarter t Test)), im Verlauf der Kipptischuntersuchung blieb dieser Unterschied bestehen (*p<0.05 (ANOVA)).

4.3.2 Orthostatische Symptome

Tabellen 4a und 4b zeigen die Dauer der Kipptischuntersuchung aller Probanden, die von ihnen geklagten Symptome und die Klassifikation der zum Abbruch führenden Kreislaufdysregulation. Unter Placebo (Tabelle 4a) beendeten nur sieben Probanden (30%, 6 Männer, 1 Frau) die gesamte Kipptischuntersuchung. In den restlichen 16 Fällen (70%, 5 Männer, 11 Frauen) musste die Untersuchung vorzeitig aufgrund orthostatischer Beschwerden abgebrochen werden. Nach pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters (Tabelle 4b) erreichten 16 Probanden das Testende (70%, 7 Männer, 9 Frauen). 15 Personen klagten orthostatische Symptome, die jedoch nur in sieben Fällen (30%, 4 Männer, 3 Frauen) so schwerwiegend waren, dass der Versuch vorzeitig abgebrochen werden musste.


33

Tabelle 4a. Individuelle Daten zu Symptomen, Dauer bis zum Abbruch der Kipptischuntersuchung, hämodynamischer Reaktion am Ende der Untersuchung und Klassifikation der Kreislaufreaktion unter Placebo. (Nr.=Probandennummer, SBD=systolischer Blutdruck, DeltaSBD=Änderung des SBD, HF=Herzfrequenz, DeltaHF=Änderung der HF)

Placebo

 

 

 

 

 

 

Nr.

Symptome

Abbruch

SBD

?SBD

HF

?HF

Klassifikation

 

 

[min]

[mmHg]

[mmHg]

[/min]

[/min]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

warm,Schwindel

9

84

-55

66

-26

vasovagal

2

warm,Schwindel

41

80

-49

59

-35

vasovagal

3

warm,Übelkeit,Schwitzen

32

100

-28

68

-27

vasovagal

4

warm,Sehstörungen

16

74

-55

67

-51

vasovagal

5

Übelkeit,Schwindel

36

66

-62

60

-48

vasovagal

6

Gefühlsstörung,Schwitzen

15

119

-40

72

-42

vasovagal

7

warm,Schwindel,Sehstörungen

24

92

-36

51

-57

vasovagal

8

warm,Schwindel

28

68

-35

77

-5

vasodepressor

9

Gefühlsstörung,Schwitzen

34

93

-20

68

-19

vasovagal

10

warm,Schwindel

40

74

-31

105

10

vasodepressor

11

Kopfschmerz

42

130

1

106

-2

-

12

Übelkeit,Schwitzen

24

67

-53

47

-51

vasovagal

13

Gefühlsstörung,Sehstörung

22

92

-54

56

-30

vasovagal

14

-

42

135

0

81

-4

-

16

-

42

133

9

121

14

tachykard

17

-

42

155

1

74

7

-

18

-

42

138

2

80

2

-

19

-

42

171

22

73

4

-

20

Schwindel,Synkope

22

118

-32

63

-27

vasovagal

21

-

42

135

2

71

-1

-

22

Kältegefühl,Sehstörung

15

88

-22

67

-24

vasovagal

23

Übelkeit

22

99

-8

65

-12

vasovagal

24

Luftnot

9

74

-33

37

-28

vasovagal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anzahl

23

23

23

23

23

 

 

Mittelwert

29.7

103.7

-25.0

71.0

-19.7

 

 

Standardfehler

2.5

6.4

5.1

3.9

4.5

 


34

Tabelle 4b. Individuelle Daten zu Symptomen, Dauer bis zum Abbruch der Kipptischuntersuchung, hämodynamischer Reaktion am Ende der Untersuchung und Klassifikation der Kreislaufreaktion unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung mit Reboxetin. (Nr.=Probandennummer, SBD=systolischer Blutdruck, DeltaSBD=Änderung des SBD, HF=Herzfrequenz, DeltaHF=Änderung der HF)

Reboxetin

 

 

 

 

 

 

Nr.

Symptome

Abbruch

SBD

DeltaSBD

HF

DeltaHF

Klassifikation

 

 

[min]

[mmHg]

[mmHg]

[/min]

[/min]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1

Gefühlsstörung

15

122

-43

109

-8

vasodepressor

2

warm,Schwitzen

42

119

7

112

1

-

3

-

42

133

-3

112

2

-

4

Schwitzen

30

113

-38

135

-13

vasovagal

5

warm, Schwitzen

42

180

-2

147

-3

tachykard

6

warm,Schwitzen,Kopfschmerz

42

137

-8

142

-3

tachykard

7

-

42

148

5

121

2

tachykard

8

warm,Schwitzen

42

157

-5

110

0

-

9

Schwitzen

42

121

-1

125

9

tachykard

10

-

42

133

1

125

11

tachykard

11

warm,Schwitzen,Gefühlstörung,Übelkeit

31

112

-31

162

20

vasodepressor

12

warm,Schwindel,Gefühlsstörung

42

136

14

149

11

tachykard

13

Schwitzen,Übelkeit

24

155

-3

132

7

tachykard

14

warm,Schwindel,Schwitzen,Sehstörung

15

112

-23

139

10

vasodepressor

16

warm,Schwitzen

42

138

1

152

9

tachykard

17

-

42

149

0

109

6

-

18

-

42

152

-10

129

15

tachykard

19

-

42

159

-4

120

1

tachykard

20

Schwitzen

35

138

29

134

9

tachykard

21

-

42

147

13

117

3

-

22

Schwindel,Schwitzen,Kältegefühl

41

108

-11

161

25

tachykard

23

Schwitzen

42

113

12

119

-5

-

24

-

42

131

-6

119

13

-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anzahl

23

23

23

23

23

 

 

Mittelwert

37.5

135.3

-4.6

129.6

5.3

 

 

Standardfehler

1.8

3.9

3.5

3.4

1.8

 


35

Von den 23 getesteten Probanden hielten vier beide Kipptischversuche gleich lange durch (Nr.16 - 19), in 17 Fällen verlängerte die Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung die Kipptischdauer und nur in zwei Fällen (Probanden Nr.11 und 14) musste der Kipptischversuch unter Reboxetin früher abgebrochen werden als unter Placebo. Die durchschnittliche Kipptischdauer lag bei 30±3 min unter Placebo und 38±2 min unter Reboxetin (p<0.01 (gepaarter t Test)). Eine Kaplan-Meier-Kurve der Kipptischdauer ist in Abbildung 6 dargestellt.

Abbildung 6. Kaplan-Meier-Kurve der Kipptischdauer nach pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. Nach 42 min endete des Kipptischprotokoll. Unter Reboxetin wurde der Test in sieben Fällen aufgrund orthostatischer Beschwerden vorzeitig abgebrochen. Unter Placebo mussten 16 Versuche vorzeitig beendet werden (n=23, p<0.01 (logarithmischer Rangtest)).

4.3.3 Vasovagale Reaktionen

Unter Placebo mussten 60 % der Untersuchungen aufgrund einer typischen vasovagalen Reaktion vorzeitig abgebrochen werden (Beispiel in Abbildung 7, Abbildung 8 und Tabelle 4a) Unter pharmakologischer Hemmung des Noradrenalin-Transporters trat nur eine vasovagale Reaktion auf (4%, p<0.001 (logarithmischer Rangtest, Abbildung 8 und Tabelle 4b). Unter Placebo trat bei derselben Versuchsperson (Nr.4) 14 min früher ebenfalls eine vasovagale Reaktion auf.


36

Abbildung 7. Beispiel einer typischen vasovagalen Reaktion bei 75° Kipptischwinkel nach 24 min (Nr.5 unter Placebo). Fingerblutdruck (oben, 1 Kästchen = 10 mmHg) und Herzfrequenz (unten, 1 Kästchen = 5 Schläge/min) während der letzten fünf min vor und einer min nach Zurückkippen in die liegende Position (senkrechte Markierung). (1 horizontales Kästchen = 8 sec)

Abbildung 8. Kaplan-Meier-Kurve der Kipptischdauer ohne Auftreten einer vasovagalen Reaktion mit pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. Unter Placebo mussten mehr als die Hälfte der Kipptischuntersuchungen wegen einer vasovagalen Reaktion abgebrochen werden. Unter Reboxetin trat nur eine vasovagale Reaktion auf (Proband Nr.4, durchgezogener Pfeil). Dieselbe Person hatte unter Placebo 14 min früher eine vasovagale Reaktion (unterbrochener Pfeil). (n=23, p<0.001 (logarithmischer Rangtest))


37

4.3.4 Thorakale Impedanz

Unter Placebo stieg die Thoraximpedanz während des Kipptischversuches von 30±1 Ohm auf 34±2 Ohm. Die pharmakologische Hemmung des Noradrenalin-Transporters beeinflusste die Thoraximpedanz weder im Liegen, noch während der Kipptischuntersuchung (Abbildung 9).

Abbildung 9. Thorakale Bioimpedanz (z0) im Liegen (0°) und während Kipptischuntersuchung unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. Die orthostase-bedingte Zunahme des thorakalen Widerstandes war in beiden Behandlungsgruppen gleich (ns (ANOVA)).

In einer Untergruppenanalyse wurden die Änderungen der Thoraximpedanz unter Placebo getrennt nach dem Auftreten vasovagaler Reaktionen während der Kipptischuntersuchung betrachtet. Probanden mit vasovagaler Dysregulation zeigten einen stärkeren Anstieg der Thoraimpedanz als Probanden, die keine solche Reaktion erlitten (p<0.001 (ANOVA), Abbildung 10). Bei Probanden mit vasovagaler Reaktion unter Placebo verminderte die pharmakologische Hemmung des Noradrenalin-Transporters den Anstieg der thorakalen Impedanz (p<0,01 (ANOVA), Abbildung 10).


38

Abbildung 10. Änderung der thorakalen Impedanz (Deltaz0) bei Probanden mit (n=12, offene Kreise) und ohne vasovagale Reaktion unter Placebo (n=10, offene Quadrate). Ausserdem sind die Probanden mit vasovagaler Reaktion auch noch unter pharmakologischer Hemmung des Noradrenalin-Transporters gezeigt (n=12, schwarze Kreise). Unter Placebo zeigten Probanden mit vasovagaler Reaktion einen stärkeren Anstieg der Thoraximpedanz als solche ohne vasovagale Reaktionen (***p<0.001 (ANOVA)). Bei diesen Probanden verminderte Reboxetin den Anstieg der Impedanz (**p<0.01, (ANOVA)).

4.3.5 Herzminutenvolumen

Das Schlagvolumen in Ruhe im Liegen war 71±3 ml unter Placebo und 71±5 ml unter Reboxetin (ns (gepaarter t Test)). Während des Kipptischversuchs nahm das Schlagvolumen unter Reboxetin stärker ab als unter Placebo (-50±3 % verglichen mit -41±2 % unter Placebo, p<0.001 (ANOVA), Abbildung 11 oben). Aufgrund der höheren Ruheherzfrequenz zeigte das Herzzeitvolumen im Liegen unter Reboxetin eine Tendenz zu höheren Werten als unter Placebo (5.0±0.3 vs. 4.5±0.2 L/min, ns (gepaarter t Test)). Mit zunehmendem Kipptischwinkel kam es unter Placebo zu einer Verringerung des Herzzeitvolumens. Unter Reboxetin war dieser Effekt ab 45° tendenziell abgeschwächt (-17±5 % verglichen mit -22±3 % unter Placebo, ns, Abbildung 11 Mitte). Der totale periphere Widerstand im Liegen zeigte ebenfalls keinen Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen (ns (gepaarter t Test)). Mit zunehmendem Kipptischwinkel kam es unter Placebo zu einem Anstieg des peripheren Widerstandes (+41±7 %), unter Reboxetin war dieser Anstieg abgeschwächt (+26±10 %, p<0.05 (ANOVA), Abbildung 11 unten).


39

Abbildung 11. Änderungen von Schlagvolumen (DeltaSV, oben), Herzzeitvolumen (DeltaHZV, Mitte) und totalem peripheren Widerstand (DeltaTPR, unten) in Abhängigkeit des Kipptischwinkels unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. Reboxetin führte zu einer stärkeren relativen Abnahme des Schlagvolumens, einer tendenziell geringeren Abnahme des Herzzeitvolumens und einer geringeren Zunahme des peripheren Widerstandes im Vergleich mit Placebo (n=21, *p<0.05, ***p<0.001 (ANOVA)).


40

4.3.6 Zerebrale Blutflussgeschwindigkeit

Bei zwei Probanden (Nr.10 und 23) konnte kein ausreichendes Knochenfenster gefunden werden, so dass transkranielle Dopplermessungen mit guter Signalqualität bei 22 Versuchpersonen aufgezeichnet werden konnten. In liegender Position lag die systolische und mittlere Blutflussgeschwindigkeit in der Arteria cerebri media unter Placebo bei 93±4 cm/sec bzw. 66±3 cm/sec. Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung führte zu keiner Änderung der Blutflussgeschwindigkeit im Liegen (93±4 cm/sec systolisch, 66±3 cm/sec mittlere, ns (gepaarter t Test)). Die Berechnung des regionalen zerebralen Widerstandes als Quotient aus arteriellem Mitteldruck und mittlerer Blutflussgeschwindigkeit ergab im Liegen 1.3±0.1 unter Placebo und 1.4±0.1 unter Reboxetin (p<0.01 (gepaarter t Test)). Der Kipptischversuch führte zu einer Abnahme der zerebralen Blutflussgeschwindigkeit unter Placebo. Dieser Effekt war unter Reboxetin tendenziell verstärkt. (ns (ANOVA), Abbildung 12 oben und Mitte). Der schon in Ruhe unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung erhöhte regionale zerebrale Widerstand blieb auch im Verlauf der Kipptischuntersuchung durchgängig erhöht (2.4±0.2 unter Reboxetin, 2.0±0.2 unter Placebo, p<0.001 (ANOVA), Abbildung 12 unten).


41

Abbildung 12. Systolische (sysCBF, oben), mittlere Blutflussgeschwindigkeit (mCBF, Mitte) und regionaler zerebraler Widerstand (RVR, unten) im Liegen (0°) und während Kipptischuntersuchung nach pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. Reboxetin führte zu einer tendenziell stärkeren Abnahme der zerebralen Blutflussgeschwindigkeit während der Kipptischuntersuchung. Der regionale zerebrale Widerstand wurde durch Reboxetin sowohl in Ruhe, als auch unter Orthostasebelastung erhöht (n=22, ***p<0.001 (ANOVA)).


42

4.4 Autonome Funktionstests

Autonome Funktionstest wurden bei 24 Probanden durchgeführt (Tabelle 5). In einem Fall (Proband Nr.7) wurden die Daten nicht gespeichert, so dass nur 23 Probanden ausgewertet werden konnten. Die respiratorische Sinusarrhythmie war unter pharmakologischer Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung leicht erniedrigt. Der Blutdruckabfall während Phase II des Valsalva-Manövers war unter Reboxetin deutlich verstärkt (p<0.001 (Wilcoxon)), während der Blutdruck-Überschuss in Phase IV keine Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen aufwies. Unter Reboxetin war die Valsalva-Ratio erhöht, was hauptsächlich auf einen stärkeren Herzfrequenzanstieg während Phase II zurückzuführen war. Nach Einnahme von Reboxetin war der Blutdruckanstieg sowohl bei isometrischem Handgrip-Test, als auch während des Cold Pressor-Tests abgeschwächt (Abbildung 13).

Tabelle 5. Autonome Funktionstests nach pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo.
(DeltaSBD=Änderung des systolischen Blutdruckes, DeltaDBD=Änderung des diastolischen Blutdruckes, HFmax=maximale Herzfrequenz, HFmin=minimale Herzfrequenz, n=24 für Placebo, n=23 für Reboxetin, (t=gepaarter t Test, W=Wilcoxon))

 

 

 

 

 

 

 

 

Parameter

Einheit

Placebo

Reboxetin

 

p

 

 

 

 

 

 

 

Sinusarrhythmie

 

 

1.5±0.1

1.4±0.1

*

0.02t

Valsalva Phase II

DeltaSBD

[mmHg]

-10.5 ±2.7

-33.3±4.9

***

<0.001W

 

HFmax

[/min]

92.5±2.8

104.7±3.0

***

<0.0001t

Valsalva Phase IV

DeltaDBD

[mmHg]

19.5±2.0

17.9±3.3

ns

0.39W

 

HFmin

[/min]

53.8±1.8

53.5±2.1

ns

0.91t

Valsalva-Ratio

 

 

1.7±0.1

2.0±0.1

*

<0.05W

Handgrip-Test

DeltaSBD

[mmHg]

24.3±2.9

11.0±3.1

**

<0.01t

 

DeltaDBD

[mmHg]

18.7±1.8

7.1±1.3

***

<0.001W

Cold Pressor-Test

DeltaSBD

[mmHg]

24.5±2.0

6.4±1.7

***

< 0.0001t

 

DeltaDBD

[mmHg]

18.4±1.5

6.1±1.1

***

< 0.0001t

 

 

 

 

 

 

 


43

Abbildung 13. Änderung des systolischen Blutdruckes (DeltaSBD) während des Cold Pressor-Test unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und unter Placebo. Reboxetin verminderte den Blutdruckanstieg hochsignifikant (n=24, ***p<0.001 (gepaarter t Test), offene Kreise = individuelle Werte, schwarze Kreise = Mittelwert±Standardfehler).

4.5 Herzfrequenz- und Blutdruckvariabilität und Baroreflexsensitivität

Tabelle 6 zeigt Herzfrequenz- und Blutdruckvariabilität, sowie Baroreflexsensitivität im Liegen. Unter pharmakologischer Hemmung des Noradrenalin-Transporters war die Herzfrequenzvariabilität niedriger. Im hochfrequenten Bereich (hf_RRi) war die Variabilität des RR-Intervalls unter Reboxetin signifikant niedriger, die niedrigfrequente Variabilität des systolischen Blutdruckes (lf_SBD) dagegen vermindert. Die Baroreflexsensitivität im Liegen wurde durch Reboxetin nicht beeinflusst (s. Tabelle 6 oben). Unter Kipptischbedingungen (Tabelle 6 unten) kam es unter Reboxetin zu einer deutlicheren Abnahme der Herzfrequenzvariabilität und zu einer stärkeren Reduktion der Baroreflexsensitivität im Vergleich mit Placebo.


44

Tabelle 6. Herzfrequenzvariabilität, Blutdruckvariabilität und spontane Baroreflexsensitivität im Liegen (oben) und Stehen (unten) unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und unter Placebo.
(rmssd= Quadratwurzel der Mittelwerte der quadrierten Differenzen zwischen benachbarten RR-Intervallen (RRi), pnn50= Anzahl der RRi, die mehr als 50 ms auseinander liegen, geteilt durch die Anzahl der RRi, hf_RRi= Spektrale Power der RRi im hochfrequenten Bereich (0.15-0.4 Hz), lf_RRi= Spektrale Power der RRi im niedrigfrequenten Bereich (0.04-0.15 Hz), lf/hf_RRi= Quotient aus lf_RRi und hf_RRi, hf_SBD= Spektrale Power des systolischen Blutdruckes (SBD) im hochfrequenten Bereich, lf_SBD= Spektrale Power des SBD im niedrigfrequenten Bereich, lf/hf_SBD= Quotient aus lf_SBP und hf_SBP, BRS+= Baroreflexsensitivität für ansteigende Blutdruckrampen, BRS-= Baroreflexsensitivität für absteigende Blutdruckrampen; n=24, (t=gepaarter t Test, W=Wilcoxon))

liegend

 

 

 

 

 

Parameter

Einheit

Placebo

Reboxetin

 

p

 

 

 

 

 

 

rmssd

[msec]

81±13

50±7

*

<0.05W

pnn50

[%]

25±4

15±4

*

<0.05t

hf_RRi

[msec2]

635±114

388±94

**

<0.01t

lf_RRi

[msec2]

1072±239

1079±278

ns

0.98t

lf/hf_RRi

 

2.3±0.4

2.9±0.3

ns

0.26t

hf_SBD

[mmHg2]

1.6±0.4

1.5±0.4

ns

0.86t

lf_SBD

[mmHg2]

9.4±1.7

3.3±0.6

**

<0.01W

lf/hf_SBD

 

7.0±0.9

3.5±0.7

*

<0.05t

BRS+

[msec/mmHg]

17±2

19±2

ns

0.46t

BRS-

[msec/mmHg]

18±2

18±2

ns

0.75t

 

 

 

 

 

 

stehend

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rmssd

[msec]

31±3

8±1

***

<0.0001W

pnn50

[%]

5±1

0±0

***

<0.001W

hf_RRi

[msec2]

114±22

19±6

***

<0.001W

lf_RRi

[msec2]

868±189

186±100

**

<0.01W

lf/hf_RRi

 

9.8±1.7

13.5±3.3

ns

0.12W

hf_SBD

[mmHg2]

5±1

7±2

ns

0.75W

lf_SBD

[mmHg2]

21±4

15±5

*

<0.05W

lf/hf_SBD

 

5.0±0.8

3.5±0.6

ns

0.29W

BRS+

[msec/mmHg]

6±1

2±0

***

<0.0001W

BRS-

[msec/mmHg]

6±0

3±0

***

<0.0001W

 

 

 

 

 

 


45

4.6 Pharmakologische Tests

4.6.1 Phenylephrin-Sensitivität

Abbildung 14. Repräsentatives Beispiel akuter Blutdruck- (obere Kurven, 1 Kästchen = 10 mmHg) und Herzfrequenzänderungen (untere Kurven, 1 Kästchen = 5 Schläge/min) nach Bolusgabe von 25 µg Phenylephrin (senkrechte Markierung) unter Placebo (A, oben) und unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung mit Reboxetin (B, unten) am gleichen Probanden (Nr.9). (1 horizontales Kästchen = 4 sec) Der Blutdruckanstieg beginnt ca. 20 sec nach Bolusinjektion des alpha-Adreno-Agonisten Phenylephrin mit einem Blutdruckgipfel nach 25 - 30 sec. Der Blutdruckeffekt hält länger als 120 sec an (rechter Bildrand). Auffallend ist der deutlich geringere Blutdruckanstieg unter Placebo, der zumindest teilweise durch eine stärkere Verminderung der Herzfrequenz erklärt werden kann.


46

Die Sensitivität gegenüber der blutdrucksteigernden Wirkung von Phenylephrin nahm unter pharmakologische Blockade der Noradrenalin-Wiederaufnahme zu. Zwei individuelle, repräsentative Beispiele dafür sind in den Abbildungen 14 und 15 gezeigt.

Abbildung 15. Repräsentatives Beispiel (Nr.9) des akuten systolischen Blutdruckanstieges (dSBD) nach steigenden Bolusdosen von Phenylephrin unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und unter Placebo. Von den nichtlinearen Regressionskurven wurden diejenigen Phenylephrindosen abgelesen, die zu einem Anstieg des systolischen Blutdruckes von 12.5 mmHg führten (in diesem Beispiel: 4.0 µg unter Reboxetin, 21 µg unter Placebo).

Unter Placebo mussten durchschnittlich 51±18µg Phenylephrin als Bolus injiziert werden, um einen akuten systolischen Blutdruckanstieg von 12.5 mmHg zu erreichen. Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung reichten 19±4µg Phenylephrin aus, um eine identische Blutdruckantwort hervorzurufen (p<0.02 (Wilcoxon, Abbildung 16). Für die kumulativen Blutdruckeffekt war der Unterschied noch deutlicher: unter Placebo waren 38±7µg Phenylephrin für einen Blutdruckanstieg von 500 mmHg über 120 sec nötig, unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung reichten 7±2µg Phenylephrinaus, um den gleichen Blutdruckanstieg auszulösen (p<0.01 (Wilcoxon), Abbildung 17).


47

Abbildung 16. Phenylephrin-Bolusdosen, die zu einem akuten systolischen Blutdruckanstieg von 12.5 mmHg führten (phe(dSBD+12.5)). Unter Reboxetin war die akute Phenylephrin-Sensitivität deutlich vermindert (weisse Punkte= individuelle Werte, schwarze Punkte= Mittelwert±Standardfehler, n=10, p<0.02 (Wilcoxon)).

Abbildung 17. Phenylephrin-Bolusdosen, die zu einem kumulativen systolischen Blutdruckanstieg von 500 mmHg über 120 sec führten (phe(dSBD+500)). Unter Reboxetin war die kumulative Phenylephrin-Sensitivität im Vergleich zu Placebo deutlich vermindert (n=10, p<0.01 (Wilcoxon)).


48

4.6.2 Nitroprussid-Sensitivität

Abbildung 18. Repräsentatives Beispiel akuter Blutdruck- (obere Kurven, 1 Kästchen = 10 mmHg) und Herzfrequenzänderungen (untere Kurven, 1 Kästchen = 5 Schläge/min) nach Bolusgabe von 0.4 µg/kg KG Nitroprussid (senkrechte Markierung) unter Placebo (A, oben) und unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin (B, unten) am gleichen Probanden (Nr.3). (1 horizontales Kästchen = 4 sec) Der Blutdruckabfall beginnt ca. 20 sec nach Bolusinjektion mit einem Blutdruckminimum nach ca. 40 sec. Kompensatorisch kommt es zu einem Anstieg der Herzfrequenz.

Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung war die Sensitivität gegenüber der blutdrucksenkenden Wirkung von Nitroprussid bei allen sechs getesteten Individuen erhöht. Repräsentative Beispiele sind in Abbildungen 18 und 19 gezeigt.


49

Abbildung 19. Repräsentatives Beispiel (Nr.13) des akuten systolischen Blutdruckabfalles (DeltaSBD) nach steigenden Bolusdosen von Nitroprussid unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und unter Placebo. Von den nichtlinearen Regressionskurven wurden diejenigen Dosen abgelesen, die zu einem Abfall des systolischen Blutdruckes von 12.5 mmHg führten (in diesem Beispiel: 0.20 µg/kg KG unter Reboxetin, 0.57 µg/kg KG unter Placebo).

Die Dosis Nitroprussid, die den systolischen Blutdruck um 12.5 mmHg verminderte war unter Placebo 0.4±0.1 µg/kg KG und 0.2±0.1 µg/kg KG unter Reboxetin (p<0.05 (gepaarter t Test), Abbildung 20). 0.4 µg/kg KG Nitroprussid führte unter Placebo zu einem kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz von 8±2 Schlägen/min, unter Reboxetin waren es 19±3 Schläge/min (p<0.02 (gepaarter t Test), Abbildung 21).

Abbildung 20. Nitroprussid-Bolusdosen, die zu einem akuten systolischen Blutdruckabfall von 12.5 mmHg führten (ntp(DeltaSBD-12.5)). Unter Reboxetin war die Nitroprussid-Sensitivität deutlich verstärkt (weisse Punkte= individuelle Werte, schwarze Punkte= Mittelwert±Standardfehler, n=6, p<0.05 (gepaarter t Test)).


50

Abbildung 21. Änderung der Herzfrequenz (DeltaHF(ntp0.4)) auf einen Nitroprussidbolus von 0.4 µg/kg KG unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und unter Placebo. Nach Einnahme von Reboxetin war der Herzfrequenzanstieg auf Nitroprussid im Vergleich mit Placebo deutlich erhöht (weisse Punkte= individuelle Werte, schwarze Punkte= Mittelwert±Standardfehler, n=5 (ein Proband erhielt unter Reboxetin keine entsprechende Nitroprussiddosis), p<0.05 (gepaarter t Test)).


51

4.6.3 Isoproterenol-Sensitivität

Abbildung 22. Repräsentatives Beispiel von Blutdruck- (obere Kurven, 1 Kästchen = 10 mmHg) und Herzfrequenzänderungen (untere Kurven, 1 Kästchen = 5 Schläge/min) unter steigenden Dosen von Isoproterenol (0.25, 0.5 und 1.0 µg/min) unter Placebo (A, oben) und unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin (B, unten) am gleichen Probanden (Nr.19). (1 horizontales Kästchen = 30 sec) Unter Placebo kam es zu einer geringen Blutdrucksenkung und einem leichten Anstieg der Herzfrequenz. Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung mit Reboxetin waren diese Effekte deutlich ausgeprägter.


52

Abbildung 23. Repräsentatives Beispiel (Proband Nr.11) der Änderung des systolischen Blutdruckes (DeltaSBD, links) und der Herzfrequenz (DeltaHF, rechts) mit steigenden Infusionsdosen von Isoproterenol unter pharmakologischer Hemmung der Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und unter Placebo.

Zwei repräsentative Beispiele der Effekte von Isoproterenol auf Blutdruck und Herzfrequenz unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters und unter Placebo sind in Abbildungen 22 und 23 dargestellt. Unter Placebo kam es zu keinem wesentlichen Blutdruckabfall mit steigenden Dosen von Isoproterenol. Unter Reboxetin dagegen führte Isoproterenol zu einem dosisabhängigen deutlichen Blutdruckabfall. Abbildung 24 zeigt die Änderung des systolischen Blutdruckes unter der jeweils höchsten Dosierung von Isoproterenol, die in jedem einzelnen Probanden sowohl unter Reboxetin, als auch unter Placebo gegeben wurde. Dies waren im Mittel 0.9±0.1 µg/min. Ein Anstieg der Herzfrequenz um 25 Schläge/min wurde unter Placebo mit 1.3±0.2 µg/min, unter Reboxetin schon unter 0.7±0.1 µg/min Isoproterenol erreicht (p<0.01 (Wilcoxon), Abbildung 25).


53

Abbildung 24. Änderungen des systolischen Bluckdruckes (dSBD) nach der höchsten Dosis Isoproterenol, die sowohl unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin, als auch unter Placebo gegeben wurde (0.9±0.1 µg/min). Reboxetin führte zu einem Blutdruckabfall, der unter Placebo nicht auftrat. (n=9, p<0.001 (gepaarter t Test)).

Abbildung 25. Individuelle Daten derjenigen Isoproterenoldosis, die zu einem Herzfrequenzanstieg von 25 Schlägen/min (iso(HR+25)) führte. Unter Reboxetin reichte in allen getesteten Probanden eine niedrigere Dosierung aus, um diesen Effekt hervorzurufen (weisse Punkte= individuelle Werte, schwarze Punkte= Mittelwert±Standardfehler, n=9, p<0.01(Wilcoxon)).

4.7 Plasmakatecholamine

Plasmakatecholamine im Liegen und am Ende der Kipptischuntersuchung sind in Tabelle 7 dargestellt. Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung verminderte die venösen Plasmakonzentrationen von Noradrenalin und Dihydroxyphenylglycol (DHPG) in Ruhe (p<0.05 für Noradrenalin, p<0.01 für DHPG (beide Wilcoxon)). Der Quotient aus DHPG und Noradrenalin war nach Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung tendenziell niedriger (ns). Im Liegen lagen die Adrenalinkonzentrationen in einigen Fällen unter der Nachweisgrenze. Ein Unterschied zwischen


54

Placebo- und Reboxetingruppe bestand dabei nicht (n=7 für Placebo, n=13 für Reboxetin, ns). Am Ende der Kipptischuntersuchung waren die Plasmakonzentrationen von Noradrenalin, DHPG und Adrenalin höher als im Liegen. Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung verminderte den Anstieg von DHPG und Adrenalin im Stehen und verstärkte den Anstieg von Noradrenalin (s. Tabelle 7 und Abbildungen 26 und 27). Die Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme hatte keinen Effekt auf die DOPA-Plasmakonzentrationen im Liegen oder während der Kipptischuntersuchung.

Tabelle 7. Plasmakatecholamine im Liegen und am Ende der Kipptischuntersuchung unter Placebo und nach selektiver Blockde des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin. (DHPG=Dihydroxyphenylglycol, DOPA=Dihydroxyphenylalanin, n=14, #= n=7, $= n=13, t=gepaarter t Test, W=Wilcoxon)

 

 

liegend

 

 

 

 

stehend

 

 

 

Parameter

Einheit

Placebo

Reboxetin

 

p

 

Placebo

Reboxetin

 

p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DHPG

[pg/ml]

987±68

636±27

**

<0.01W

 

1105±74

717±36

**

<0.01W

Noradrenalin

[pg/ml]

276±39

201±17

*

<0.05W

 

385±34

514±32

**

<0.01t

DHPG/Noradrenalin

 

4.3±0.5

3.4±0.3

ns

0.1W

 

3.3±0.4

1.5±0.1

***

<0.001W

Adrenalin

[pg/ml]

13±5#

15±2#

ns

0.81t

 

117±22

51±12$

*

<0.05W

DOPA

[pg/ml]

1534±117

1494±89

ns

0.62t

 

1434±103

1504±95

ns

0.29t

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abbildung 26. Noradrenalin-Plasmakonzentrationen im Liegen und am Ende der Kipptischuntersuchung nach Placebo und nach selektiver Hemmung des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin (n=14,* p<0.05 (Wilcoxon), ** p<0.01 (gepaarter t Test)).


55

Abbildung 27. DHPG-Plasmakonzentrationen unter Placebo und unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung mit Reboxetin im Liegen und am Ende der Kipptischuntersuchung. (n=14, **p<0.01 (Wilcoxon))


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