Schröder, Christoph: Selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme als humanes Modell für Orthostatische Intoleranz

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Kapitel 5. Diskussion

Hintergrund dieser Untersuchung sind Arbeiten, die eine funktionelle Mutation des Noradrenalin-Transporters bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz nachgewiesen haben. In der vorliegenden Arbeit wurde die Hypothese untersucht, dass auch die akute pharmakologische Blockade des Noradrenalin-Transporters zu hämodynamischen Veränderungen wie bei Orthostatischer Intoleranz führt. Dafür nahmen gesunde Probanden in einer randomisierten, placebo-kontrollierten Crossover-Studie kurzzeitig den selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Reboxetin ein.

Unter Placebo stieg die Herzfrequenz während der Kipptischuntersuchung nur mässig an und die Mehrzahl der geklagten Symptome waren mit einem gleichzeitigen Abfall von Blutdruck und Herzfrequenz - entsprechend einer neurokardiogenen, vasovagalen Präsynkope - verbunden. Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung zeigten alle Probanden einen überschiessenden Herzfrequenzanstieg im Stehen. Während der Kipptischuntersuchung unter Reboxetin klagte die Mehrzahl der Probanden über hyperadrenerge Symptome, obwohl ein objektiver Blutdruckabfall nur selten auftrat (s. Tabellen 4a und 4b). Symptomatik und Hämodynamik nach pharmakologischer Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung entsprechen damit den definitorischen Kriterien der Orthostatischen Intoleranz.

Die vorliegende Untersuchung ist die erste systematische Studie zu den Effekten kurzzeitiger selektiver pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporter auf die Hämodynamik im Stehen. In den meisten früheren Studien zur Pharmakodynamik von Reboxetin und seiner Wirksamkeit in der Behandlung der endogenen Depression wurden hämodynamische Parameter nur im Liegen bestimmt. Die Effekte von Reboxetin auf die Hämodynamik im Stehen sind bislang nur in zwei Studien untersucht worden. In der einen Studie wurden die Einflüsse von Reboxetin und Desipramin auf die Hämodynamik und verschiedene autonome Funktionen, wie Speichelproduktion und Pupillenreflex, verglichen. Die Autoren fanden eine erhöhte Herzfrequenz im Stehen nach Einzeldosen beider Antidepressiva verglichen mit Ausgangswerten vor Medikamenteneinnahme. Allerdings wurde die Pulsfrequenz lediglich manuell gemessen, was zu möglichen Fehlern geführt haben könnte. In der zweiten Arbeit war die maximale Herzfrequenz im Stehen nach einer Einzeldosis von 4 mg Reboxetin erhöht (103±21 Schlägen/min verglichen mit


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83±10 Schlägen/min unter Placebo). Vergleichbare Werte wurden in unserer Untersuchung bereits nach zwei min bei einem Kipptischwinkel von 45° erreicht, was mit der höheren Dosierung des Reboxetin und der vermutlich längeren Dauer der orthostatischen Belastung erklärt werden kann. In beiden Arbeiten bleibt unklar, wie lange die Versuchspersonen gestanden haben, bevor Blutdruck und Puls erfasst wurden.

In anderen früheren Studien wurden trizyklische Antidepressiva wie Desipramin oder Imipramin verwendet, um die Effekte einer Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung auf den Kreislauf zu untersuchen. Trizyklische Antidepressiva sind - im Gegensatz zu Reboxetin - nicht selektiv und blockieren eine Vielzahl, für die autonome Regulation wichtige, Rezeptoren. Beide genannten Substanzen erhöhen die Herzfrequenz im Stehen bei Gesunden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit lassen schliessen, dass die orthostatische Tachykardie unter trizyklischen Antidepressiva durch die Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung verursacht ist und nicht durch eine Wirkung an anderen Rezeptoren.

Es wird allgemein angenommen, dass Idiopathische Orthostatische Intoleranz keine klinische Entität darstellt, sondern eine heterogene Erkrankung ist, bei der den einzelnen Erkrankungsfällen verschiedene pathophysiologische Mechanismen zugrunde liegen können. Ein weiteres Problem klinischer Studien zur Orthostatischen Intoleranz besteht in unterschiedlichen Definitionen und zahlreichen Synonymen, sowie Überlappung mit anderen Syndromen (s. Tabelle 1). Heterogenität, unterschiedliche Definitionen und kleine Patientenzahlen erklären möglicherweise die teilweise widersprüchlichen Befunde, die von verschiedenen Gruppen bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz beschrieben worden sind. Es muss davon ausgegangen werden, dass eine Dysfunktion des Noradrenalin-Transporters nur in einem kleinen Teil der Patienten eine Rolle spielt. Daher erscheint es unwahrscheinlich, dass alle von uns beobachteten Veränderungen auch in allen Patienten gefunden werden können. Trotzdem gibt es einige Übereinstimmungen unserer Beobachtungen mit Ergebnissen klinischer Studien bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz.

Blutdruck und Herzfrequenz im Liegen und während Orthostase. Selektive pharmakologische Hemmung des Noradrenalin-Transporters führte bei unseren Probanden zu Änderungen in der Regulation des Gefässtonus. Sowohl Blutdruck, als auch Herzfrequenz im Liegen waren nach Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung erhöht, der periphere Widerstand zeigte lediglich eine


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Tendenz zu höheren Werten unter Reboxetin. Studien an Patienten mit Orthostatischer Intoleranz fanden ebenfalls eine Steigerung von Ruheblutdruck und Ruheherzfrequenz im Vergleich mit der Kontrollgruppe. Die einfachste Erklärung für die Zunahme von Blutdruck und Herzfrequenz unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung ist eine höhere synaptische Noradrenalin-Konzentration im peripheren autonomen Nervensystem. Die von uns gemessene, niedrigere Noradrenalin-Plasmakonzentration in Ruhe steht dazu im Widerspruch. Allerdings muss bemerkt werden, dass der Beitrag des Noradrenalin-Transporters zum Spillover in verschiedenen Körperregionen variiert. Es ist daher wahrscheinlich, dass auch dessen Inhibition unterschiedlich starke Effekte in verschiedenen Geweben hervorruft. Somit könnte eine geringe Zunahme des Gefässtonus und der damit verbundenen Anstieg des Noradrenalins durch einen verminderten Noradrenalin-Spillover in einem anderen Organsystem verdeckt werden. Mit der in der vorgestellten Arbeit verwendeten Methode kann der Beitrag einzelner Organe zur Noradrenalin-Konzentration im Plasma nicht differenziert werden kann.

Noch deutlicher als im Liegen, führt die Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme zu Unterschieden in der hämodynamischen Anpassung an die aufrechte Lage. Der Übergang vom Liegen zum Stehen ist gekennzeichnet von Flüssigkeitsverschiebungen in die untere Körperhälfte. Der hydrostatische Gradient muss durch Kreislaufanpassungen kompensiert werden, um eine ausreichende Perfusion der Organe zu gewährleisten. Akute Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung beeinflusste die Änderung des thorakalen Blutvolumens im Verlauf der Kipptischuntersuchung nicht. Ein wesentlicher Unterschied im venösen Pooling in den abhängigen Partien oder eine vermehrte Extravasion von Flüssigkeit scheint daher unter Hemmung des Noradrenalin-Transporters nicht aufzutreten. Unter Placebo wurde die Abnahme des zentralen Blutvolumens im Stehen hauptsächlich über einen Anstieg des totalen peripheren Widerstandes kompensiert. Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung wurde der Blutdruck im Stehen im Wesentlichen über einen Anstieg der Herzfrequenz und einen geringeren Abfall des Herzzeitvolumens aufrechterhalten, während der Anstieg des peripheren Widerstandes - bei gleichen Ausgangswerten in Ruhe - deutlich vermindert war. Dies ist in Übereinstimmung mit den Ergebnissen anderer, die bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz ebenfalls eine verminderte Zunahme des Widerstandes fanden. Dieser Effekt ist mit einer erhöhten synaptischen Konzentration von Noradrenalin unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung nicht erklärbar.


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Bei Gesunden führt die unspezifische Hemmung des Noradrenalin-Transporters mit Desipramin zu einer Reduktion des Noradrenalin-Spillovers im Unterarm. Unter alleiniger peripherer Blockade des Noradrenalin-Transporters würde man primär eher eine Zunahme des Gefässtonus sowie einen erhöhten lokalen Spillover aufgrund einer höheren Noradrenalin-Konzentration im synaptischen Spalt erwarten. Entweder kommt es also zu unterschiedlicher Vasokonstriktion in verschiedenen Gefässprovinzen oder der Gefässtonus nimmt in Folge einer zentrale Hemmung des Sympathotonus ab. In der Tat vermindert die akute Hemmung des Noradrenalin-Transporte den Sympathikotonus über einen zentralen Mechanismus. Diese zentrale Wirkung scheint zumindest im Hinblick auf den Gefässtonus im Stehen zu überwiegen. Für eine weitere Abklärung der physiologischen Grundlagen sind Versuche geplant, in denen die sympathische Nervenaktivität direkt neurographisch gemessen wird.

Unter Noradrenalin-Wiederaufnahme ist die Aufrechterhaltung eines für die Organperfusion ausreichenden Perfusionsdruckes im Stehen insbesondere von einer überproportionalen Zunahme der Herzfrequenz abhängig. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass das Herz im besonderen Mass von der Funktion des Noradrenalin-Transporters abhängig ist. Dies könnte an anatomischen Unterschieden des Synapsenspaltes liegen. Eine alternative Erklärung könnte ein Ungleichgewicht in der sympathischen Aktivierung des Herzen und der Gefässe sein. Ein solcher Zustand ist bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz beschrieben worden. Schliesslich könnte auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber des chronotropen Effektes beta-adrenerger Agonisten für die orthostatische Tachykardie bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz verantwortlich sein. Dafür spricht, dass die Hemmung des Noradrenalin-Transporters zu einem stärkeren chronotropen Effekt von Isoproterenol bei unseren Probanden führte. Der Mechanismus der durch Isoproterenol induzierten Tachykardie ist komplex und beinhaltet direkte Aktivierung kardialer beta1-Adrenorezeptoren und beta2-rezeptorvermittelte Noradrenalin-Freisetzung aus postganglionären adrenergen Neuronen. Dieser zweite Effekt könnte durch Hemmung des Noradrenalin-Transporters verstärkt werden. Daneben gibt es noch eine, die beta2-vermittelte Vasodilatation kompensierende, baroreflex-vermittelte Komponente in der Tachykardie unter Isoproterenol. Da in unserer Untersuchung die Baroreflexsensitivität in Ruhe unverändert und im Stehen vermindert war, scheint der letztgenannte Mechanismus unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung keine entscheidende Rolle zu spielen.


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Autonome Funktionstests. Der Blutdruckeffekt, sowohl von Cold Pressor-, als auch Handgrip-Test wird allgemein auf eine erhöhte, sympathisch vermittelte, Vasokonstriktion der Widerstandsgefäße erklärt. In unseren Versuchen war der Blutdruckanstieg auf Handgrip- und Cold Pressor-Test unter pharmakologischer Hemmung des Noradrenalin-Transporters deutlich vermindert, was mit einem verminderten Sympathikotonus oder dessen verzögerten oder abgeschwächten Aktivierung vereinbar ist. Das Valsalva-Manöver ist eine einfache Untersuchung, um die akute Kreislaufregulation auf Blutdruckschwankungen zu testen. Phase II des Valsalva-Manövers ist gekennzeichnet durch einen Blutdruckabfall, der durch den, bei erhöhtem Thoraxdruck verminderten, venösen Rückstrom und ein abnehmendes Herzzeitvolumen erklärt wird. Dieser Blutdruckabfall wird begrenzt durch sympathische vermittelte Vasokonstriktion und eine Zunahme der Herzfrequenz. In Phase IV kommt es zum überschiessenden Blutdruckanstieg aufgrund des - bei jetzt wieder normalem Thoraxdruck - erhöhten Schlagvolumens und Herzzeitvolumens. Daneben trägt auch der aus Phase II fortbestehende, erhöhte sympathische Gefässtonus zum Blutdruckanstieg in Phase IV bei. In unseren Experimenten war der Blutdruckabfall während Phase II des Valsalva-Manövers unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung deutlich gesteigert, was als Hinweis auf eine insuffiziente Vasokonstriktion infolge geringerer sympathischer Aktivierung gewertet werden kann. In Phase IV war der Blutdruckanstieg in beiden Gruppen gleich, der Herzfrequenzanstieg dagegen unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung deutlich erhöht. Es scheint also, als ob die Kreislaufregulation unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung in besonderem Masse von der Herzfrequenz abhängt. Der unveränderte Blutdruckanstieg in Phase IV trotz des deutlich stärkeren Blutdruckabfalles in Phase II vorher ist ein weiteres Indiz für eine eingeschränkte Aktivierung des sympathischen Gefässtonus unter Noradrenalin-Wiederaufnahme. In einigen Studien wurden gleichartige Befunde bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz beschrieben. Der stärkere Blutdruckabfall in Phase II wurde einem verminderten venösen Gefässtonus bei geringerer alpha-adrenerger sympathischer Funktion zugeschrieben.

Pharmakologische Tests. Mehrere frühere Studien haben gezeigt, dass die Sensitivität von Patienten mit Orthostatischer Intoleranz gegenüber systemischen Dosen von adrenergen Agonisten verstärkt ist. Besonders gut belegt ist dies für den unspezifischen beta-adrenergen Agonisten Isoproterenol. Aber auch für den alpha-adrenergen Agonisten Phenylephrin sowie


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für das rezeptorunabhängig vasodilatierende Nitroprussid liegen Hinweise vor, dass Patienten mit Orthostatischer Intoleranz möglicherweise eine erhöhte Sensitivität aufweisen. In der vorliegenden Untersuchung war die Sensitivität gegenüber aller drei Pharmaka nach pharmakologischer Hemmung des Noradrenalin-Transporters ebenfalls erhöht. Unabhängig davon, ob das verwendete Pharmakon einen Blutdruckanstieg (Phenylephrin und Isoproterenol) oder -abfall (Nitroprussid) verursacht, ist unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung diese Wirkung deutlich verstärkt. Diese Unspezifität spricht gegen eine veränderte Rezeptorsensitivität, sondern eher für eine beeinträchtigte autonome Kontrolle des Gefässtonus oder die Beeinflussung der gegenregulatorischen Mechanismen.

Zerebraler Blutfluss. Bei einem Teil der Patienten mit Orthostatischer Intoleranz findet sich eine paradoxe Abnahme der zerebralen Blutflussgeschwindigkeit bei fehlendem Blutdruckabfall im Stehen. Dies könnte eine Ursache für die orthostatischen Symptome bei diesen Patienten sein. Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung nahm die Blutflussgeschwindigkeit in der mittleren A. cerebri im Stehen tendenziell stärker ab als unter Placebo. Der regionale zerebrale Widerstand war unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung erhöht. Ob dies durch einen erhöhte, sympathisch vermittelte zerebrale Vasokonstriktion oder eine verstärkte lokale Wirkung des Noradrenalins verursacht wird, kann mit den von uns durchgeführten Experimenten nicht geklärt werden. Unter Reboxetin war die Atemfrequenz in Ruhe und während der Kipptischuntersuchung leicht erhöht, so dass auch eine hyperventilationsbedingte Alkalose als Ursache der zerebralen Vasokonstriktion nicht ausgeschlossen werden kann.

Herzfrequenzvariabilität. Der Einfluss von Reboxetin auf die Herzfrequenzvariabilität ist bislang nicht eingehend untersucht worden. In einer kleinen Studie mit acht gesunden Probanden wurde eine Reduktion der hochfrequenten Modulation des RR-Intervalles (hf_RRi) nach einer Einmaldosis von 4 mg Reboxetin beobachtet. In unseren Experimenten konnten wir diese Beobachtung bestätigen. hf_RRi ist ein Ausdruck der Herzfrequenzvariabilität im Frequenzbereich der Atmung und reflektiert damit im Wesentlichen die Respiratorische Arrhythmie, die in der vorliegenden Untersuchung unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung ebenfalls erniedrigt war. Weil die Reaktionszeit des parasympathischen Nervensystems deutlich kürzer als die des sympathischen Systems ist, werden die Respiratorische Sinusarrhythmie und hf_RRi hauptsächlich durch parasympathische Nervenaktivität bedingt, während langsamere Modulationen der Herzfrequenz


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(lf_RRi) die sympathischen Einflüsse auf die Herzfrequenz widerspiegeln. Der Quotient aus lf_RRi und hf_RRi kann mit Einschränkungen als Mass für das Gleichgewicht zwischen sympathischer und parasympathischer Einflüsse auf das Herz verwendet werden. Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung ist dieser Quotient in Ruhe und im Stehen tendenziell erhöht. Dies kann als eine Verschiebung der kardialen autonomen Balance in Richtung eines höheren sympathischen Einflusses interpretiert werden, und könnte eine Erklärung für das seltenere Auftreten vasovagaler Reaktionen unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung sein. Blutdruckvariabilität und Baroreflexsensitivität. Die Blutdruckvariabilität im niedrigfrequenten Bereich (lf_SBD) ist ein indirektes Mass für die sympathische Modulation des Gefässtonus. Die insbesondere in Ruhe verminderte lf_SBD unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung kann als verminderter sympathischer Gefäßtonus interpretiert werden, einem möglicherweise zentralen Effekt. Die unterschiedlichen Effekte der Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung auf kardialen und vaskulären Sympathotonus erscheinen zunächst widersprüchlich. Andererseits reagiert das autonome Nervensystem aber nicht notwendigerweise als Ganzes, sondern ist in der Lage, unterschiedliche Organe in fein abgestufter Weise zu beeinflussen. Daneben scheinen anatomische Besonderheiten der Synapsen in verschiedenen Organen und funktionelle Unterschiede die lokal unterschiedliche Wirkung akuter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung mitzubedingen.

Die spontane Baroreflexsensitivität in Ruhe wurde durch die pharmakologische Hemmung des Noradrenalin-Transporters nicht beeinflusst, unter Kipptischbedingungen kam es zu einer deutlichen Abnahme der Baroreflexsensitivität. Einige Studien haben bei Patienten mit neurokardiogenen Synkopen eine verminderte Baroreflexsensitivität gefunden, so dass vermutet wurde, dass dies zur Pathogenese beitragen könnte. Das in der vorliegenden Arbeit seltenere Auftreten vasovagaler Reaktionen steht dazu im Widerspruch, andererseits war der Einfluss akuter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung auf den Baroreflex nur im Stehen nachweisbar und könnte ein sekundärer Effekt der ausgeprägten Tachykardie unter maximaler sympathischer Aktivierung des Herzens sein.

Vasovagale Reaktionen. In der vorliegenden Arbeit musste die Kipptischuntersuchung unter Placebo - trotz leerer Anamnese für Synkopen - in der Mehrzahl der Fälle aufgrund eines gleichzeitigen Abfalls von Blutdruck und Herzfrequenz vorzeitig abgebrochen werden. Diese hohe


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Anzahl von vasovagalen Reaktionen während der Kipptischuntersuchung unter Placebo ist überraschend. In der Literatur wird die Spezifität der diagnostischen Kipptischuntersuchung zwischen 80 und 90 % angegeben. Dabei variieren die verwendeten Kipptisch-Protokolle in Hinblick auf Dauer und Kipptischwinkel beträchtlich. Es ist anzunehmen, dass mit zunehmendem Kipptischwinkel und Dauer der Untersuchung die Anzahl der positiven Befunde steigt. Die Noradrenalin-Wiederaufnahme scheint in den pathophysiologischen Abläufen der vasovagalen Dysregulation eine Rolle zu spielen, denn Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung verminderte das Risiko für vasovagale Reaktionen während der Kipptischuntersuchung in unserer Untersuchung beträchtlich. Dieses Ergebnis könnte wichtige Auswirkungen sowohl für das Verständnis der Pathogenese vasovagaler Synkopen, als auch deren Behandlung haben. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass erhöhte synaptische Noradrenalin-Konzentrationen möglicherweise vasovagale Synkopen verhindern können. In einer kleinen Studie konnte die Gabe des ebenfalls die Noradrenalin-Wiederaufnahme hemmenden D-Amphetamin schwere vasodepressorische Synkopen verhindern. In einer anderen Studie wurde die Wirkung sympathischer Aktivierung und Deaktivierung bei Patienten mit wiederholten vasovagalen Synkopen untersucht. Dabei verhinderte sympathische Stimulierung mittels Yohimbin vasovagale Reaktionen, während zentrale Sympathoinhibition mit Clonidin die Synkopenneigung verstärkte. Diese Ergebnisse sprechen gegen die „ventrikuläre Hypothese“, die die Aktivierung ventrikulärer Dehnungsrezeptoren infolge eines exzessiven Sympathikotonus postuliert. In unserer Untersuchung traten vasovagale Reaktionen unter der durch Hemmung des Noradrenalin-Transporters verursachten Tachykardie seltener auf. Ob allein die höhere Herzfrequenz eine spätere Bradykardie verhindert ist fraglich. Studiendaten bei Patienten mit vasovagaler Synkope sind in dieser Hinsicht nicht eindeutig. In einer Untersuchung, bei der die Kipptischuntersuchung mit Unterdruck im Bereich der unteren Körperhälfte kombiniert wurde, war das spätere Auftreten einer vasovagalen Reaktion mit einem geringeren Herzfrequenzanstieg zuvor assoziiert. Eine andere Studie ergab gegenteilige Ergebnisse: Patienten mit einem geringen Anstieg der Herzfrequenz in den ersten Minuten der Kipptischuntersuchung hatten ein geringeres Risiko für vasovagale Reaktionen im späteren Verlauf der Untersuchung. Ein methodisches Problem der letztgenannten Untersuchung ist der Umstand, dass einige Patienten wegen Herzfrequenzabfällen in den ersten Minuten von der Analyse ausgeschlossen wurden. Weitere Unterschiede zwischen den Studien liegen in den eingeschlossenen Personengruppen und im Kipptischprotokoll. Als

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weiterer möglicher Pathomechanismus der neurokardiogenen Synkopen wird ein exzessives venöses Pooling in der unteren Körperhälfte im Stehen diskutiert. Die Änderungen der Thoraximpedanz als Ausdruck von Flüssigkeitsverschiebungen waren zwar in der hier vorgestellten Studie in beiden Versuchsgruppen gleich. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen früherer Untersuchungen ergab die Subgruppenanalyse aber eine stärkere Zunahme der Thoraximpedanz bei denjenigen Probanden, die eine vasovagale Dysregulation erlitten (Abbildung 10). Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung zeigte diese Untergruppe von Probanden eine gegenüber der Placebountersuchung verminderte Zunahme der Thoraximpedanz. Die Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme hat demnach zwar keine generellen Einflüsse auf Flüssigkeitsverlagerungen im Stehen, kann aber möglicherweise pathologische, übermässige Flüssigkeitsverschiebungen dämpfen.

Zentrale vs. periphere Effekte. Akute Hemmung des Noradrenalin-Transporters mit Desipramin vermindert die sympathische Nervenaktivität und den Noradrenalin-Spillover aus sympathischen Synapsen. In der vorliegenden Untersuchung wurde die sympathische Nervenaktivität nicht direkt bestimmt. Die niedrigeren Noradrenalinwerte im Liegen, die geringeren Blutdruckanstiege unter sympathischer Stimulation (Handgrip und Cold Pressor Test) , der verstärkte Blutdruckabfall in Phase II und der unveränderte Blutdruckanstieg in Phase IV des Valsalva-Manövers sprechen für eine solche zentrale sympatholytische Wirkung des Reboxetin. Auch die Abnahme der niedrigfrequenten Variabilität des systolischen Blutdruckes (lf_SBD, Mayer-Wellen) - einem Mass der sympathischen Modulation des Gefässtonus - stützt diesen Befund. Für eine zentrale Sympathoinhibition kommen verschiedene Mechanismen in Betracht. Einerseits könnte der erhöhte Ruheblutdruck eine baroreflex-vermittelte Kompensation auslösen. Alternativ ist eine direkte Beeinflussung des zentralen Sympathikustonus durch Änderungen des zentralen Noradrenalin-Umsatzes zu diskutieren. Darüberhinaus könnte die durch die Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung gesteigerte synaptische Konzentration von Noradrenalin über präsynaptische alpha2-Adrenorezeptoren eine Feedbackhemmung der sympathischen Signalübermittlung verursachen. Schliesslich könnte auch eine verminderte Endorgan-Empfindlichkeit einen verminderten zentralen Sympathikotonus nur vortäuschen. Der Umstand, dass die Sensitivität für adrenerge Stimuli unter Reboxetin gesteigert war, ist jedoch Hinweis darauf, dass die Sensitivität der Erfolgsorgane nicht vermindert wurde.


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5.1 Mögliche Bedeutung der Ergebnisse

Eine Vielzahl von Antidepressiva, sowie einige Medikamente, die zur Behandlung von Übergewicht eingesetzt werden, hemmen die Wiederaufnahme von Noradrenalin durch Blockade des Noradrenalin-Transporters. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass dieser Wirkmechanismus zu hämodynamischen Veränderungen führt, die sich schon im Liegen nachweisen lassen, aber im Stehen besonders ausgeprägt sind. Daher sollten die kardiovaskulären Wirkungen solcher Substanzen im Rahmen von Arzneimittelstudien unter definierten Bedingungen auch im Stehen erfolgen. Dies trifft im besonderen Masse auf Wirkstoffe zu, die bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko eingesetzt werden sollen, wie dies bei Medikamenten zur Behandlung der Adipositas der Fall ist. Darüber hinaus sollten bei Patienten, die Medikamente einnehmen, die den Noradrenalin-Stoffwechsel beeinflussen, Blutdruck und Herzfrequenz im Stehen bestimmt werden, insbesondere wenn diese Patienten über orthostatische Beschwerden klagen.

Die vorliegende Arbeit gibt erste Hinweise, dass pharmakologische Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung das Auftreten vasovagaler Reaktionen verhindern könnte. Wenn sich diese Hinweise bei Patienten und nach längerer Einnahmedauer bestätigten, stünde möglicherweise ein neues Behandlungskonzept für Patienten mit neurokardiogenen Synkopen zur Verfügung.

5.2 Methodenkritik

In der vorliegenden Arbeit wurden nur die akuten hämodynamischen Veränderungen nach selektiver pharmakologischer Hemmung des Noradrenalin-Transporters untersucht. Eine stabile Plasmakonzentration eines Medikamentes wird erst nach kontinuierlicher Applikation über mindestens fünf Halbwertzeiten erreicht. Für Reboxetin wäre dies bei zweimaliger Gabe täglich erst nach ungefähr drei Tagen der Fall. Trotzdem war die für unsere Untersuchungen gewählte Dosierung ausreichend, um teilweise dramatische hämodynamische Effekte im Liegen und Stehen hervorzurufen. Aussagen über hämodynamische Effekte einer längerdauernden Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung können aus der vorliegenden Arbeit nicht getroffen werden. Adaptive Vorgänge, wie eine Veränderung der Rezeptorzahl oder der -empfindlichkeit, könnten die Effekte abschwächen oder ganz aufheben. Änderungen des Plasmavolumens im Rahmen


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kompensatorischer Anpassungen an den erhöhten Blutdruck unter Reboxetin könnten dann auch die Neigung zu vasovagalen Reaktionen steigern, anstatt sie zu mildern.

Ein unbefriedigender Umstand für das Auftreten vasovagaler Reaktionen ist das Fehlen eines vordefinierten Endpunktes, der bei allen Probanden erreicht wird. Für diesen Zweck wäre ein Kipptischprotokoll in Kombination mit Unterdruck im Bereich der unteren Körperhälfte vorteilhaft gewesen, weil damit praktisch jeder Proband so stark belastet werden kann, dass es innerhalb eines zeitlich begrenzten Rahmens zum Versagen der kompensatorischen Mechanismen kommt. Auf der anderen Seite ist das in dieser Arbeit benutzte Protokoll physiologischer und reflektiert so besser Belastungen, wie sie auch in Alltagssituationen auftreten. Das Risiko für vasovagale Regulationsstörungen wird mit wiederholten Kipptischuntersuchungen vermindert. Ein solcher Trainingseffekt wurde in der vorliegenden Untersuchung durch das randomisierte, placebo-kontrollierte, gekreuzte Design der Studie ausgeschlossen.

Die nicht-invasive, photoplethysmografische Blutdruckmessung am Finger ist in der Lage, rasche Änderungen des Blutdruckes mit jedem Herzschlag zu verfolgen. Die Absolutwerte dieser Methode hängen jedoch u.a. von der relativen Lage der Messmanschette zur Herzhöhe ab und werden durch den Gefässtonus im Bereich des Sensors beeinflusst. In der vorliegenden Arbeit wurden daher die Fingerblutdruckwerte nur dort verwendet, wo wegen schneller Blutdruckänderungen eine konventionelle Blutdruckmessung unmöglich war (Valsalva-Manöver, Handgrip- und Cold Pressor-Test, akute Blutdruckreaktionen während der Kipptischuntersuchung). Alle übrigen Blutdruckwerten wurden mit einem automatisierten Gerät oszillometrisch am Oberarm gemessen.

Die Impedanzkardiografie ermöglicht die Berechnung kardialer Parameter aus Widerstandsänderungen im Bereich des Thorax. Sie wurde gegen das invasive Gold-Standardverfahren der Thermodilution validiert. Trotzdem ist die Präzision der Absolutwerte impedanzkardiografisch bestimmter Schlagvolumina umstritten, die Methode eignet sich aber gut, um Änderungen des Schlagvolumens zu verfolgen. Die Möglichkeit der kontinuierlichen Messung und die geringe Belastung für den Untersuchten gaben den Ausschlag, in der vorliegenden Arbeit ein impedanzkardiografisches Verfahren zur Messung hämodynamischer Parameter zu benutzen.


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Mit der transkraniellen Dopplersonografie werden Flussgeschwindigkeiten im Bereich grosser Gehirngefässe gemessen. Eine Änderung der Flussgeschwindigkeit entspricht nur dann einer Flussänderung, wenn der Gefässdurchmesser konstant bleibt. Es wurde gezeigt, dass der Durchmesser grosser Hirngefässe von Anderungen im Blutdruck oder CO2-Gehalt des Blutes nicht wesentlich beeinflusst wird. Ein weiterer Einflussfaktor auf die Dopplersonografie ist der Winkel zwischen Sonde und Blutstrom. In der vorliegenden Arbeit wurde ein Kopfband verwendet, um die Sondenlage konstant zu halten. Trotzdem ist - insbesondere bei Lageänderung vom Liegen zum Stehen - eine Winkeländerung zwischen Sonde und Hirngefäss nicht ganz auszuschliessen.

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