Schröder, Christoph: Selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme als humanes Modell für Orthostatische Intoleranz


Aus der Abteilung für Nephrologie, Hypertensiologie und Genetik
der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin, Campus Buch


DISSERTATION

Selektive Hemmung
der Noradrenalin-Wiederaufnahme
als humanes Modell für
Orthostatische Intoleranz

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité
der Humboldt-Universität zu Berlin

vonChristoph Schröder,
aus Kiel

Dekan: Prof. Dr. Joachim W. Dudenhausen

Gutachter:
1. Prof. Dr. Johannes Mann
2. Prof. Dr. David Robertson
3. Prof. Dr. Friedrich C. Luft

eingereicht: 09.07.2002
Datum der Promotion: 20.01.2003

Hintergrund. Untersuchungen bei Patienten mit funktionellen Mutationen des Noradrenalin-Transporter-Gens deuten darauf hin, dass eine verminderte Noradrenalin-Wiederaufnahme zur Pathophysiologie der idiopathischen Orthostatischen Intoleranz beitragen kann. Methoden. In einer doppeltblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie wurden die kardiovaskulären Effekte einer selektiven pharmakologischen Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung (2x 8 mg Reboxetin p.o.) bei gesunden Testpersonen untersucht. In der ersten Teilstudie (n=23) wurden autonome Funktionstests und eine Kipptischuntersuchung durchgeführt. Herzfrequenz, Blutdruck und zerebrale Blutflussgeschwindigkeit wurden dabei kontinuierlich nichtinvasiv gemessen. Herzzeitvolumen und peripherer Widerstand wurden impedanzkardiografisch bestimmt. In einer zweiten Teilstudie (n=10) wurde der Effekt akuter selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung auf die Sensitivität gegenüber blutdruckwirksamer Pharmaka getestet. Dafür wurden steigende intravenöse Dosen von Phenylephrin, Isoproterenol und Nitroprussid gegeben und die Änderungen von Blutdruck und Herzfrequenz in individuellen Dosis-Wirkungskurven bestimmt. Ergebnisse. Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung waren Herzfrequenz und Blutdruck im Liegen erhöht. Während der Kipptischuntersuchung führte die Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung zu einer deutlich gesteigerten Herzfrequenz (120±3 /min vs. 83±3 /min unter Placebo, p<0.001). Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung musste die Kipptischuntersuchung seltener und später abgebrochen werden, es traten weniger vasovagale Reaktionen auf. Die Blutdruckreaktion auf isometrische Muskelanspannung (Handgrip-Test) und Kältereiz (Cold Pressor-Test) wurde durch Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung vermindert. Die Sensitivität gegenüber blutdrucksteigernden und blutdrucksenkenden Pharmaka wurde durch Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung dagegen erhöht. Schlussfolgerungen. Akute Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung führt bei Gesunden zu kardiovaskulären Reaktionen, wie sie bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz gefunden werden. Die Ergebnisse legen nahe, dass Störungen in der Wiederaufnahme von Noradrenalin zur Pathophysiologie kardiovaskulärer Erkrankungen beitragen können. Die selektive Blockade des Noradrenalintransporters könnte als neuer Behandlungsansatz bei vasovagalen Synkopen in Frage kommen.

Schlagwörter:
Autonomes Nervensystem, Orthostatische Intoleranz, Noradrenalin-Transporter, Synkope

Keywords:
autonomic nervous system, orthostatic intolerance, norepinephrine transporter, syncope


7

Abkürzungsverzeichnis
Seiten: [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75]

Inhaltsverzeichnis

Titelseite Selektive Hemmung der Noradrenalin-Wiederaufnahme als humanes Modell für Orthostatische Intoleranz
Widmung
1 Einleitung
1.1Stehen: eine physiologische Leistung.
1.2Orthostatische Intoleranz
1.3Neurokardiogene (vasovagale) Synkope
1.4Noradrenalin-Homöostase
2 Hypothese und spezifische Ziele dieser Untersuchung
3 Probanden und Methoden
3.1Probanden
3.2Reboxetin
3.3Experimentelles Protokoll
3.3.1Autonome Funktionstests
3.3.2Kipptischuntersuchung
3.3.2.1Evaluation vasovagaler Reaktionen
3.3.3Pharmakologische Tests
3.3.3.1Phenylephrin-Sensitivität
3.3.3.2Nitroprussid-Sensitivität
3.3.3.3Isoproterenol-Sensitivität
3.3.4Blutdruck und Herzfrequenzmessung
3.3.5Thorakale Bioimpedanz
3.3.6Transkranielle Dopplersonografie
3.3.7Plasmakatecholamine
3.4Herzfrequenz- und Blutdruckvariabilität und Baroreflexsensitivität
3.5Datenerfassung und Datenanalyse
3.6Statistik
4 Ergebnisse
4.1Nebenwirkungen von Reboxetin und Placebo
4.2Blutdruck und Herzfrequenz in Ruhe
4.3Kipptischuntersuchung
4.3.1Blutdruck und Herzfrequenz
4.3.2Orthostatische Symptome
4.3.3Vasovagale Reaktionen
4.3.4Thorakale Impedanz
4.3.5Herzminutenvolumen
4.3.6Zerebrale Blutflussgeschwindigkeit
4.4Autonome Funktionstests
4.5Herzfrequenz- und Blutdruckvariabilität und Baroreflexsensitivität
4.6Pharmakologische Tests
4.6.1Phenylephrin-Sensitivität
4.6.2Nitroprussid-Sensitivität
4.6.3Isoproterenol-Sensitivität
4.7Plasmakatecholamine
5 Diskussion
5.1Mögliche Bedeutung der Ergebnisse
5.2Methodenkritik
6 Schlussfolgerungen
Danksagung
Lebenslauf
Bibliographie Publikationsliste
Selbständigkeitserklärung

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1. Bezeichnungen für Syndrome, die mit Idiopathischer Orthostatische Intoleranz entweder synonym sind (#) oder überlappen (§). (modifiziert nach und )
Tabelle 2. Probandencharakteristika.
Tabelle 3. Subjektive Nebenwirkungen von Reboxetin und Placebo.
27 Versuchspersonen nahmen 8 mg Reboxetin oder Placebo 12 und 1 h vor Testbeginn ein. Die Probanden wurden gebeten, ihre Beschwerden zu schildern. Mehrfachnennungen waren möglich.
Tabelle 4a. Individuelle Daten zu Symptomen, Dauer bis zum Abbruch der Kipptischuntersuchung, hämodynamischer Reaktion am Ende der Untersuchung und Klassifikation der Kreislaufreaktion unter Placebo. (Nr.=Probandennummer, SBD=systolischer Blutdruck, DeltaSBD=Änderung des SBD, HF=Herzfrequenz, DeltaHF=Änderung der HF)
Tabelle 4b. Individuelle Daten zu Symptomen, Dauer bis zum Abbruch der Kipptischuntersuchung, hämodynamischer Reaktion am Ende der Untersuchung und Klassifikation der Kreislaufreaktion unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung mit Reboxetin. (Nr.=Probandennummer, SBD=systolischer Blutdruck, DeltaSBD=Änderung des SBD, HF=Herzfrequenz, DeltaHF=Änderung der HF)
Tabelle 5. Autonome Funktionstests nach pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo.
(DeltaSBD=Änderung des systolischen Blutdruckes, DeltaDBD=Änderung des diastolischen Blutdruckes, HFmax=maximale Herzfrequenz, HFmin=minimale Herzfrequenz, n=24 für Placebo, n=23 für Reboxetin, (t=gepaarter t Test, W=Wilcoxon))
Tabelle 6. Herzfrequenzvariabilität, Blutdruckvariabilität und spontane Baroreflexsensitivität im Liegen (oben) und Stehen (unten) unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und unter Placebo.
(rmssd= Quadratwurzel der Mittelwerte der quadrierten Differenzen zwischen benachbarten RR-Intervallen (RRi), pnn50= Anzahl der RRi, die mehr als 50 ms auseinander liegen, geteilt durch die Anzahl der RRi, hf_RRi= Spektrale Power der RRi im hochfrequenten Bereich (0.15-0.4 Hz), lf_RRi= Spektrale Power der RRi im niedrigfrequenten Bereich (0.04-0.15 Hz), lf/hf_RRi= Quotient aus lf_RRi und hf_RRi, hf_SBD= Spektrale Power des systolischen Blutdruckes (SBD) im hochfrequenten Bereich, lf_SBD= Spektrale Power des SBD im niedrigfrequenten Bereich, lf/hf_SBD= Quotient aus lf_SBP und hf_SBP, BRS+= Baroreflexsensitivität für ansteigende Blutdruckrampen, BRS-= Baroreflexsensitivität für absteigende Blutdruckrampen; n=24, (t=gepaarter t Test, W=Wilcoxon))
Tabelle 7. Plasmakatecholamine im Liegen und am Ende der Kipptischuntersuchung unter Placebo und nach selektiver Blockde des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin. (DHPG=Dihydroxyphenylglycol, DOPA=Dihydroxyphenylalanin, n=14, #= n=7, $= n=13, t=gepaarter t Test, W=Wilcoxon)

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1. Herzfrequenz (HF) im Liegen (0°) und während Kipptischuntersuchung. Pharmakologische Hemmung des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin führte zu einer Erhöhung der Ruheherzfrequenz und einem Anstieg der Herzfrequenz während Orthostase (n=23, ***p<0.001 (gepaarter t Test für 0°, bzw. ANOVA für gesamte Kurve)).
Abbildung 2. Mittlerer Blutdruck (MBD) im Liegen (0°) und während Kipptischuntersuchung. Pharmakologische Hemmung des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin führte zu einer Erhöhung des Ruheblutdruckes, der auch während Orthostase erhalten blieb (n=23, ***p<0.001 (gepaarter t Test für 0°, bzw. ANOVA für gesamte Kurve)).
Abbildung 3. Individuelle Daten des mittleren Blutdruckes (MBD) im Liegen und am Ende der Kipptischuntersuchung nach pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. Unter Reboxetin war der Ruheblutdruck erhöht. Unter Placebo war der Blutdruck am Ende der Kipptischuntersuchung niedriger als unter Reboxetin (n=23, **p<0.001 (gepaarter t Test für liegende, Wilcoxon für Werte am Ende der Kipptischuntersuchung).
Abbildung 4. Individuelle Daten der Herzfrequenz (HF) im Liegen und am Ende der Kipptischuntersuchung. Pharmakologische Blockade des Noradrenalin-Transporters führte zu einer Erhöhung sowohl der Ruheherzfrequenz. Die HF vor Abbruch der Kipptischuntersuchung war unter Reboxetin ebenfalls deutlich erhöht (n=23, ***p<0.001 (gepaarter t Test)).
Abbildung 5. Atemfrequenz (AF) im Liegen (0°) und während Kipptischuntersuchung nach pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. In Ruhe war die Atemfrequenz unter Reboxetin im Vergleich zu Placebo erhöht (n=23, ***p<0.001 (gepaarter t Test)), im Verlauf der Kipptischuntersuchung blieb dieser Unterschied bestehen (*p<0.05 (ANOVA)).
Abbildung 6. Kaplan-Meier-Kurve der Kipptischdauer nach pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. Nach 42 min endete des Kipptischprotokoll. Unter Reboxetin wurde der Test in sieben Fällen aufgrund orthostatischer Beschwerden vorzeitig abgebrochen. Unter Placebo mussten 16 Versuche vorzeitig beendet werden (n=23, p<0.01 (logarithmischer Rangtest)).
Abbildung 7. Beispiel einer typischen vasovagalen Reaktion bei 75° Kipptischwinkel nach 24 min (Nr.5 unter Placebo). Fingerblutdruck (oben, 1 Kästchen = 10 mmHg) und Herzfrequenz (unten, 1 Kästchen = 5 Schläge/min) während der letzten fünf min vor und einer min nach Zurückkippen in die liegende Position (senkrechte Markierung). (1 horizontales Kästchen = 8 sec)
Abbildung 8. Kaplan-Meier-Kurve der Kipptischdauer ohne Auftreten einer vasovagalen Reaktion mit pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. Unter Placebo mussten mehr als die Hälfte der Kipptischuntersuchungen wegen einer vasovagalen Reaktion abgebrochen werden. Unter Reboxetin trat nur eine vasovagale Reaktion auf (Proband Nr.4, durchgezogener Pfeil). Dieselbe Person hatte unter Placebo 14 min früher eine vasovagale Reaktion (unterbrochener Pfeil). (n=23, p<0.001 (logarithmischer Rangtest))
Abbildung 9. Thorakale Bioimpedanz (z0) im Liegen (0°) und während Kipptischuntersuchung unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. Die orthostase-bedingte Zunahme des thorakalen Widerstandes war in beiden Behandlungsgruppen gleich (ns (ANOVA)).
Abbildung 10. Änderung der thorakalen Impedanz (Deltaz0) bei Probanden mit (n=12, offene Kreise) und ohne vasovagale Reaktion unter Placebo (n=10, offene Quadrate). Ausserdem sind die Probanden mit vasovagaler Reaktion auch noch unter pharmakologischer Hemmung des Noradrenalin-Transporters gezeigt (n=12, schwarze Kreise). Unter Placebo zeigten Probanden mit vasovagaler Reaktion einen stärkeren Anstieg der Thoraximpedanz als solche ohne vasovagale Reaktionen (***p<0.001 (ANOVA)). Bei diesen Probanden verminderte Reboxetin den Anstieg der Impedanz (**p<0.01, (ANOVA)).
Abbildung 11. Änderungen von Schlagvolumen (DeltaSV, oben), Herzzeitvolumen (DeltaHZV, Mitte) und totalem peripheren Widerstand (DeltaTPR, unten) in Abhängigkeit des Kipptischwinkels unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. Reboxetin führte zu einer stärkeren relativen Abnahme des Schlagvolumens, einer tendenziell geringeren Abnahme des Herzzeitvolumens und einer geringeren Zunahme des peripheren Widerstandes im Vergleich mit Placebo (n=21, *p<0.05, ***p<0.001 (ANOVA)).
Abbildung 12. Systolische (sysCBF, oben), mittlere Blutflussgeschwindigkeit (mCBF, Mitte) und regionaler zerebraler Widerstand (RVR, unten) im Liegen (0°) und während Kipptischuntersuchung nach pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und mit Placebo. Reboxetin führte zu einer tendenziell stärkeren Abnahme der zerebralen Blutflussgeschwindigkeit während der Kipptischuntersuchung. Der regionale zerebrale Widerstand wurde durch Reboxetin sowohl in Ruhe, als auch unter Orthostasebelastung erhöht (n=22, ***p<0.001 (ANOVA)).
Abbildung 13. Änderung des systolischen Blutdruckes (DeltaSBD) während des Cold Pressor-Test unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und unter Placebo. Reboxetin verminderte den Blutdruckanstieg hochsignifikant (n=24, ***p<0.001 (gepaarter t Test), offene Kreise = individuelle Werte, schwarze Kreise = Mittelwert±Standardfehler).
Abbildung 14. Repräsentatives Beispiel akuter Blutdruck- (obere Kurven, 1 Kästchen = 10 mmHg) und Herzfrequenzänderungen (untere Kurven, 1 Kästchen = 5 Schläge/min) nach Bolusgabe von 25 µg Phenylephrin (senkrechte Markierung) unter Placebo (A, oben) und unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung mit Reboxetin (B, unten) am gleichen Probanden (Nr.9). (1 horizontales Kästchen = 4 sec) Der Blutdruckanstieg beginnt ca. 20 sec nach Bolusinjektion des alpha-Adreno-Agonisten Phenylephrin mit einem Blutdruckgipfel nach 25 - 30 sec. Der Blutdruckeffekt hält länger als 120 sec an (rechter Bildrand). Auffallend ist der deutlich geringere Blutdruckanstieg unter Placebo, der zumindest teilweise durch eine stärkere Verminderung der Herzfrequenz erklärt werden kann.
Abbildung 15. Repräsentatives Beispiel (Nr.9) des akuten systolischen Blutdruckanstieges (dSBD) nach steigenden Bolusdosen von Phenylephrin unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und unter Placebo. Von den nichtlinearen Regressionskurven wurden diejenigen Phenylephrindosen abgelesen, die zu einem Anstieg des systolischen Blutdruckes von 12.5 mmHg führten (in diesem Beispiel: 4.0 µg unter Reboxetin, 21 µg unter Placebo).
Abbildung 16. Phenylephrin-Bolusdosen, die zu einem akuten systolischen Blutdruckanstieg von 12.5 mmHg führten (phe(dSBD+12.5)). Unter Reboxetin war die akute Phenylephrin-Sensitivität deutlich vermindert (weisse Punkte= individuelle Werte, schwarze Punkte= Mittelwert±Standardfehler, n=10, p<0.02 (Wilcoxon)).
Abbildung 17. Phenylephrin-Bolusdosen, die zu einem kumulativen systolischen Blutdruckanstieg von 500 mmHg über 120 sec führten (phe(dSBD+500)). Unter Reboxetin war die kumulative Phenylephrin-Sensitivität im Vergleich zu Placebo deutlich vermindert (n=10, p<0.01 (Wilcoxon)).
Abbildung 18. Repräsentatives Beispiel akuter Blutdruck- (obere Kurven, 1 Kästchen = 10 mmHg) und Herzfrequenzänderungen (untere Kurven, 1 Kästchen = 5 Schläge/min) nach Bolusgabe von 0.4 µg/kg KG Nitroprussid (senkrechte Markierung) unter Placebo (A, oben) und unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin (B, unten) am gleichen Probanden (Nr.3). (1 horizontales Kästchen = 4 sec) Der Blutdruckabfall beginnt ca. 20 sec nach Bolusinjektion mit einem Blutdruckminimum nach ca. 40 sec. Kompensatorisch kommt es zu einem Anstieg der Herzfrequenz.
Abbildung 19. Repräsentatives Beispiel (Nr.13) des akuten systolischen Blutdruckabfalles (DeltaSBD) nach steigenden Bolusdosen von Nitroprussid unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und unter Placebo. Von den nichtlinearen Regressionskurven wurden diejenigen Dosen abgelesen, die zu einem Abfall des systolischen Blutdruckes von 12.5 mmHg führten (in diesem Beispiel: 0.20 µg/kg KG unter Reboxetin, 0.57 µg/kg KG unter Placebo).
Abbildung 20. Nitroprussid-Bolusdosen, die zu einem akuten systolischen Blutdruckabfall von 12.5 mmHg führten (ntp(DeltaSBD-12.5)). Unter Reboxetin war die Nitroprussid-Sensitivität deutlich verstärkt (weisse Punkte= individuelle Werte, schwarze Punkte= Mittelwert±Standardfehler, n=6, p<0.05 (gepaarter t Test)).
Abbildung 21. Änderung der Herzfrequenz (DeltaHF(ntp0.4)) auf einen Nitroprussidbolus von 0.4 µg/kg KG unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und unter Placebo. Nach Einnahme von Reboxetin war der Herzfrequenzanstieg auf Nitroprussid im Vergleich mit Placebo deutlich erhöht (weisse Punkte= individuelle Werte, schwarze Punkte= Mittelwert±Standardfehler, n=5 (ein Proband erhielt unter Reboxetin keine entsprechende Nitroprussiddosis), p<0.05 (gepaarter t Test)).
Abbildung 22. Repräsentatives Beispiel von Blutdruck- (obere Kurven, 1 Kästchen = 10 mmHg) und Herzfrequenzänderungen (untere Kurven, 1 Kästchen = 5 Schläge/min) unter steigenden Dosen von Isoproterenol (0.25, 0.5 und 1.0 µg/min) unter Placebo (A, oben) und unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin (B, unten) am gleichen Probanden (Nr.19). (1 horizontales Kästchen = 30 sec) Unter Placebo kam es zu einer geringen Blutdrucksenkung und einem leichten Anstieg der Herzfrequenz. Unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung mit Reboxetin waren diese Effekte deutlich ausgeprägter.
Abbildung 23. Repräsentatives Beispiel (Proband Nr.11) der Änderung des systolischen Blutdruckes (DeltaSBD, links) und der Herzfrequenz (DeltaHF, rechts) mit steigenden Infusionsdosen von Isoproterenol unter pharmakologischer Hemmung der Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin und unter Placebo.
Abbildung 24. Änderungen des systolischen Bluckdruckes (dSBD) nach der höchsten Dosis Isoproterenol, die sowohl unter pharmakologischer Blockade des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin, als auch unter Placebo gegeben wurde (0.9±0.1 µg/min). Reboxetin führte zu einem Blutdruckabfall, der unter Placebo nicht auftrat. (n=9, p<0.001 (gepaarter t Test)).
Abbildung 25. Individuelle Daten derjenigen Isoproterenoldosis, die zu einem Herzfrequenzanstieg von 25 Schlägen/min (iso(HR+25)) führte. Unter Reboxetin reichte in allen getesteten Probanden eine niedrigere Dosierung aus, um diesen Effekt hervorzurufen (weisse Punkte= individuelle Werte, schwarze Punkte= Mittelwert±Standardfehler, n=9, p<0.01(Wilcoxon)).
Abbildung 26. Noradrenalin-Plasmakonzentrationen im Liegen und am Ende der Kipptischuntersuchung nach Placebo und nach selektiver Hemmung des Noradrenalin-Transporters mit Reboxetin (n=14,* p<0.05 (Wilcoxon), ** p<0.01 (gepaarter t Test)).
Abbildung 27. DHPG-Plasmakonzentrationen unter Placebo und unter Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung mit Reboxetin im Liegen und am Ende der Kipptischuntersuchung. (n=14, **p<0.01 (Wilcoxon))

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Mon Jun 2 13:22:03 2003