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Zielsetzung der Arbeit

Ungefähr 1% der Bevölkerung der westlichen Welt leidet an rheumatoider Arthritis (RA). Trotz intensiver Forschung sind die Ätiologie und die pathologischen Mechanismen der RA bisher nicht vollständig aufgeklärt. Die Suche nach pathogenen Antigenen war bis jetzt hauptsächlich auf gelenkspezifische Antigene fokussiert. In einem T-Zellrezeptor transgenen Mausmodell wird die ubiquitär exprimierte Glukose-6-phosphat Isomerase (G6PI) von autoreaktiven T- und B-Zellen erkannt. Diese Mäuse entwickeln spontan eine antikörpervermittelte Arthritis, die viele Gemeinsamkeiten mit der humanen RA aufweist.

Ziel dieser Arbeit ist es, die Relevanz der G6PI bei der Pathogenese der RA zu untersuchen. Dazu sollen G6PI spezifische CD4+ T-Zellen im Blut von RA-Patienten über die Expression der Zytokine TNF-α und IFN-γ nach Restimulation mit G6PI nachgewiesen werden. Gleichzeitig soll im ELISA untersucht werden, ob RA-Patienten erhöhte Antikörpertiter gegen G6PI entwickeln.

Daneben soll untersucht werden, ob die Immunisierung mit G6PI in normalen nicht-transgenen Tieren eine Arthritis auslösen kann, die der humanen RA ähnelt. Dadurch soll zum ersten Mal gezeigt werden, dass eine Autoimmunreaktion gegen ein ubiquitär exprimiertes Antigen eine organspezifische Erkrankung in nicht-transgenen Mäusen induzieren kann.

Insbesondere soll untersucht werden, ob die arthritischen Mäuse Antikörper gegen G6PI entwickeln, und ob diese Antikörper pathogen sind und die Arthritis transferieren können. Die Beteiligung der Antikörper soll indirekt auch durch Verwendung Fcγ-Rezeptor defizienter Stämme gezeigt werden.

Daneben soll untersucht werden, ob auch Mechanismen der angeborenen Immunität von Bedeutung sind und die Depletion des zentralen Proteins der Komplementkaskade C5 die Entwicklung der Arthritis beeinflusst.

Zusätzlich soll die CD4+ T-Zellantwort in Form der Proliferation und der G6PI spezifischen Zytokinantwort der CD4+ T-Zellen untersucht werden. Der Einfluss des von Makrophagen und T-Zellen produzierten TNF-α während der Induktion und im Verlauf der Arthritis soll durch Blockade mit einem löslichen TNF-Rezeptor ermittelt werden. Die Bedeutung der CD4+ T-Zellen für die Entwicklung der Arthritis und der anti-G6PI Antikörper soll durch Depletion der CD4+ T-Zellen zu unterschiedlichen Zeitpunkten in der Induktions- und Effektorphase gezeigt werden. Außerdem soll durch Depletion der regulatorischen CD4+CD25+ Zellen vor Immunisierung untersucht werden, ob die Entwicklung der Arthritis in den empfänglichen und nichtempfänglichen Stämmen durch diese Zellen kontrolliert wird.


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24.06.2005