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6  Zusammenfassung

In der Maus wurde die arthritogene Rolle der Glukose-6-phosphat Isomerase (G6PI) untersucht. Nach Immunisierung unterschiedlicher Mausstämme mit humaner G6PI entwickelten 95% der genetisch suszeptiblen DBA/1 Mäuse eine symmetrische Polyarthritis. Die Arthritis bei den DBA/1 Mäusen manifestierte sich 9 Tage nach Immunisierung, erreichte klinisch an Tag 14 ihr Maximum und nahm anschließend wieder langsam ab. Histologisch konnte vor allem ein Befall der distalen Gelenke nachgewiesen werden. Die Arthritis war charakterisiert durch eine massive Synovitis mit Pannusformierung, Tenosynovitis, Periarthritis, Periostitis und führte zu einer Zerstörung des Knorpels und Knochen.

Die DBA/1 Mäuse produzierten beginnend von Tag 6 an hohe Antikörpertiter gegen humane und murine G6PI. Die Arthritis konnte jedoch nicht durch Injektion von aufgereinigten Antikörpern aus dem Serum arthritischer Mäuse in Empfängermäuse transferiert werden. Jedoch wurde über die Verwendung von Fcγ-Rezeptor defizienten Mäusen auf dem DBA/1 Hintergrund die bedeutende Rolle der Antikörper in der G6PI-induzierten Arthritis nachgewiesen. DBA/1 Mäuse, die defizient für die gemeinsame γ-Kette der Fcγ-Rezeptoren waren, entwickelten eine Arthritis mit geringer Inzidenz und mildem klinischen Verlauf. Bei den FcγRIIB‑/- DBA/1 Mäusen entwickelten alle Tiere eine Arthritis, die klinisch und histologisch stärker ausgeprägt war, als in den Wildtyp DBA/1 Mäusen.

Die CD4+ T-Zellen in den DBA/1 Mäusen produzierten nach Restimulation mit G6PI hauptsächlich TNF-α, IL-17 und IL-6. Nach Blockade des TNF-α durch einen löslichen dimeren TNF-Rezeptor (Etanercept) war die Inzidenz der Arthritis erniedrigt und entwickelte sich verzögert. Die CD4+ T-Zellen spielten sowohl in der Induktionsphase als auch in der Effektorphase eine bedeutende Rolle. Die Depletion der CD4+ T-Zellen zu einem Zeitpunkt vor der Entwicklung oder im Verlauf der Arthritis verhinderte die Entwicklung der Arthritis in den meisten Mäusen bzw. führte zur schnellen Heilung in den behandelten Tieren. Die Depletion einer Subpopulation der CD4+ T-Zellen, die CD4+CD25+ T-Zellen, führte zu einem chronischen Verlauf der Arthritis.

Neben der Beteiligung der humoralen und adaptiven Immunantwort konnte auch die Beteiligung des Komplements gezeigt werden. DBA/1 Mäuse entwickelten nach Depletion des zentralen Proteins der Komplementkaskade C5 eine Arthritis geringerer Inzidenz und mildem Verlauf.

Mit der G6PI induzierten Arthritis konnte ein neues Mausmodell etabliert werden, das viele Gemeinsamkeiten mit der humanen RA aufweist. Zum ersten Mal konnte gezeigt werden, [Seite 125↓]dass die Immunisierung mit einem systemischen Antigen eine organspezifische Erkrankung in Form einer Arthritis induziert.

Zusätzlich wurde die Relevanz der G6PI bei der Pathogenese der humanen RA untersucht. Im Blut von RA-Patienten konnte im Vergleich zu gesunden Spendern keine erhöhte Frequenz autoreaktiver TNF-α oder IFN-γ produzierender CD4+ T-Zellen nach Restimulation mit rekombinanter humaner G6PI im Durchflusszytometer ermittelt werden. Auch erhöhte Antikörpertiter gegen humane G6PI im Serum von RA-Patienten oder Patienten mit anderen rheumatischen Erkrankungen konnten im ELISA nicht gemessen werden. Diese Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass G6PI nicht das wesentliche Autoantigen ist, welches bei der Pathogenese der humanen RA beteiligt ist. Jedoch könnte die Überlegung, dass eine Immunantwort gegen ein systemisches Antigen eine organspezifische Erkrankung auslösen kann, für zukünftige pathogenetische Untersuchungen von Bedeutung sein.


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24.06.2005