Ähnlich der humanen RA gibt es eine genetische Prädisposition für die Entwicklung der CIA. Mäuse vom H2-q (DBA/1 und B10.Q) und H2-r (B10.RIII) Haplotyp, die die MHC-II Moleküle I-A^q bzw. I-A^r exprimieren sind suszeptibel für die CIA (Wooley et al. (1981)). Mäuse, die I-A^q exprimieren, erkennen ein immunodominantes Epitop des bovinen, Hühner oder humanen CII(257-270) (Kjellen et al. (1998), Rosloniec et al. (1996)). Mäuse, die dagegen I-A^r exprimieren, erkennen eine andere Region des bovinen oder porcinen CII(442-456) (Myers et al. (1995)). Interessanterweise ist die Bindungsgrube des I-A^q Moleküls sehr ähnlich mit der der DR4 und DR1 Moleküle, die mit RA assoziiert sind (Fugger et al. (1996)). DR4 oder DR1 transgene Mäuse sind suszeptibel für die CIA und erkennen ein Peptid der CII(260-273), das in der gleichen Region wie bei der Bindung an I-A^q liegt (Andersson et al. (1998), Rosloniec et al. (1998), Rosloniec et al. (1997)).

Aufgrund der MHC-II Assoziation lässt sich auf eine direkte Beteiligung der CD4⁺ T-Zellen schließen. Die Behandlung von Ratten mit Antiserum gegen Thymozyten und von Mäusen mit Antikörpern gegen CD4 verhindert die Entwicklung der Arthritis (Brahn und Trentham (1984), Ranges et al. (1985)). Trotzdem bleibt die Rolle der CD4⁺ T-Zellen kontrovers, da auch Mäuse, die aufgrund einer genetischen Deletion keine CD4⁺ T-Zellen exprimieren, eine Arthritis entwickeln (Tada et al. (1996)). Auch führt der Transfer CII spezifischer T-Zellen in suszeptiblen Mäuse- und Rattenstämmen nur zu der Entwicklung geringer pathologischer Veränderungen in den synovialen Gelenken der Empfänger (Holmdahl et al. (1985), Trentham et al. (1978)). Trotzdem können während der CIA im Gelenk T-Zellen detektiert werden, die spezifisch für murines CII sind (Svendsen et al. (2004)). CII spezifische CD4⁺ T-Zellen von CIA suszeptiblen Stämmen produzieren nach Restimulation mit dem Antigen in vitro große Mengen IL-2 und IFN-γ. Das CII Molekül, welches von den T-Zellen erkannt wird, ist posttranslational modifiziert. Innerhalb des I-A^q, HLA-DR4 und HLA-DR1 restringierten immunodominanten Epitops findet man eine Hydroxylierung von Prolin und Lysinresten, die einhergeht mit einer Glykolisierung. Besonders wichtig scheint dabei der Lysinrest 264 zu sein, der unterschiedlich modifiziert sein kann. Die Immunantwort wird dabei wahrscheinlich dominiert von einer T-Zellantwort gegen die galaktosylierte Form des CII (Malmstrom et al. (2000)). Aufgrund der unterschiedlichen Modifikationen innerhalb des Epitops, ist das T-Zellrepertoire, welches gegen dieses Peptid gerichtet ist, möglicherweise sehr groß. Unterschiede im Schweregrad der Arthritis können auch bei Verwendung rekombinanten CII in Abhängigkeit vom Grad der Glykosylierung beobachtet werden (Myers et al. (1998)). Interessanterweise sind die meisten T-Zellen, die spezifisch für das heterologe CII Epitop (256-270) sind, nicht kreuzreaktiv mit murinem CII. Der Unterschied beruht auf der Aminosäure an Position 266, wo Mäuse eine Aspartatsäure exprimieren, während die Ratte an dieser Stelle eine Glutaminsäure exprimiert (Michaelsson et al. (1992)).

Neben den T-Zellen wird auch den B-Zellen eine bedeutende Rolle zugeschrieben. Im Gegensatz zum T-Zelltransfer ist der passive Transfer der Arthritis durch Transfer von Serum möglich (Englert et al. (1986), Holmdahl et al. (1990)). Dabei ist der Transfer auch in nicht-suszeptible Stämme möglich (Watson et al. (1987)). Obwohl der Transfer zu einer Arthritis in den Empfängertieren führt, ist die Erkrankung nicht so stark ausgeprägt wie nach Immunisierung mit CII. Jedoch entwickeln nicht nur die suszeptiblen Stämme hohe Antikörpertiter gegen CII sondern auch die nicht-suszeptiblen, was für eine unterschiedliche Qualität der Antikörper in den unterschiedlichen Stämmen spricht (Holmdahl et al. (1988), Wooley et al. (1981)). Die Antikörper, die gegen CII in der CIA gebildet werden, sind hauptsächlich von der IgG₂ Subklasse. Hohe Konzentration von den Subklassen IgG_2a und IgG_2b können während der Erkrankung gemessen werden. Die IgG₁ Subklasse ist dagegen weniger prominent. In einer Studie wurde mit Hilfe monoklonaler Antikörper untersucht, welche Anforderungen an die Antikörper gestellt werden muss, damit sie in der Lage sind, die Arthritis zu transferieren. Einzelne gegen murines CII gerichtete Antikörper waren nicht in der Lage, die Arthritis zu transferieren. Erst eine Mischung aus drei IgG_2a und einem IgG_2b Antikörper konnte die Arthritis transferieren, wobei alle Antikörper unterschiedliche Epitope erkannten (Terato et al. (1992)).

Ein Effektormechanismus der angeborenen Immunität bei der Antikörper eine Rolle spielen ist das Komplement. Der klassische Weg der Komplementkaskade wird aktiviert, wenn der Komplementkomplex C1q an IgM oder IgG, die z.B. in Immunkomplexen vorhanden sind, bindet. Beim alternativen Weg lagert sich ein Faktor der Komplementkaskade, das C3b Molekül, spontan auf Oberflächen z.B. von Bakterien an und aktiviert darüber die Komplementkaskade. Das Komplement ist sehr wichtig für die CIA. Unter Verwendung des Kobra Venom Faktors kann das Komplement unspezifisch aktiviert werden, was zu einem schnellen Verbrauch der Komplementproteine und somit zum Zusammenbruch des Komplementsystems führt. Eine Behandlung von Ratten mit dem Kobra Venom Faktor führt zu einer verzögerten Manifestation der CIA (Morgan et al. (1981)). Die genetische Deletion von C5, C3 oder Faktor B in DBA/1 Mäusen führt zur Resistenz dieser Mäuse gegen CIA, obwohl sich hohe Antikörpertiter gegen CII bilden (Hietala et al. (2002), Wang et al. (2000)). Das zeigt, dass sowohl der klassische aber auch der alternative Weg der Komplementkaskade beteiligt sind. Daneben spielen über Fc-Rezeptoren vermittelte Effektormechanismen in der CIA eine große Rolle. In der Maus werden Fcγ-Rezeptoren auf allen hämatopoetischen Stammzellen exprimiert. Sie stellen eine wichtige Verbindung zwischen Antikörper-Antigen Komplexen und den zellulären Effektormechanismen der Zellen des Immunsystems dar. Eine Aktivierung von Zellen über Fc-Rezeptoren führt zu gesteigerter Phagozytose, der Produktion und Freisetzung von Zytokinen, der Endozytose opsonierter Antigene und der antikörperabhängigen zellulären Zytotoxität. In der Maus existieren drei Fcγ-Rezeptoren. Die Fcγ-Rezeptoren FcγRI und FcγRIII sind aktivierende Fcγ-Rezeptoren. Beide Rezeptoren besitzen eine gemeinsame γ-Kette, welche über ein ITAM-Motiv verfügt und somit aktivierende Signale in das Zellinnere weiterleitet. Der Fcγ-Rezeptor FcγRII ist ein inhibierender Rezeptor, da er über kein ITAM-Motiv verfügt und keine aktivierenden Signale weiterleiten kann. DBA/1 Mäuse, die keine aktivierenden Fcγ-Rezeptoren exprimieren, da sie genetisch deletiert wurden, sind resistent gegen CIA trotz hoher Antikörpertiter gegen CII. Mäuse dagegen, die keinen inhibierenden Fcγ-Rezeptor (Fcγ-RIIB^-/-) exprimieren, zeigen einen schwereren Verlauf (Kleinau et al. (2000)).

Neben den Antikörpern nehmen auch Zytokine entscheidenden Einfluss auf die CIA. Ähnlich der RA im Menschen ist auch in der CIA das TNF-α von besonderer Bedeutung. Antikörper gegen TNF-α oder der lösliche TNF Rezeptor (TNFR p75) haben therapeutische Effekte, sowohl wenn sie kurz vor der Manifestation der Arthritis oder auch erst kurz danach verabreicht werden (Piguet et al. (1992), Thorbecke et al. (1992), Williams et al. (1992), Wooley et al. (1993)). Daneben konnte aber auch eine wichtige Beteiligung von IL-17 und IL-6 in der CIA gezeigt werden. IL-17 hat einen wichtigen Anteil an der Ausbildung der T-Zellantwort gegen CII und an der IgG_2a Produktion der B-Zellen. Mäuse, die eine genetische Deletion für IL-17 besitzen, sind resistent gegen die CIA (Nakae et al. (2003)). Mäuse, die defizient für IL-6 sind, entwickeln keine oder eine verzögerte, mildere Arthritis (Alonzi et al. (1998), Sasai et al. (1999)). IL-6 beeinflusst die Differenzierung von B-, T-Zellen und Makrophagen und aktiviert außerdem Osteoklasten, die an der Knochenresorption beteiligt sind. Somit wird deutlich, dass drei Zytokine, für die auch eine zentrale Rolle bei der Pathogenese der RA beschrieben wurde, in dem CIA Modell wichtig sind und wahrscheinlich pathologisch die gleichen Effekte haben. Interessantweise kann schon durch das Ausschalten eines dieser Zytokine die Arthritis in der CIA verhindert werden. Das ist ein weiterer Hinweis darauf, dass auch in der RA die Zytokine miteinander vernetzte Funktionen haben. Wird dieses Netzwerk an einer Stelle gestört, bricht die pro-inflammatorische Antwort ab.

Die transgenen T-Zellen und das MHC-II Molekül I-A^g7 spielen ein entscheidende Rolle bei der Entwicklung der Arthritis. Die F1 Generation einer KRNxC57BL/6 oder KRNxBALB/c Kreuzung entwickelt keine Arthritis. Wird der KRN Stamm jedoch mit dem C57BL/6 Stamm gekreuzt, der kongen für das MHC-II Molekül I-A^g7 ist, so entwickeln wieder alle Nachkommen eine Arthritis. Gleiches gilt, wenn BALB/c Mäuse transgen für A_β ^g7 sind und dadurch auch I-A^g7 exprimieren (Kouskoff et al. (1996)). Nur der transgene TZR und keine zusätzlichen endogenen T-Zellrezeptoren sind für die Arthritisentwicklung verantwortlich. Knochenmark aus KRN Mäusen oder aus KRN Mäusen, die RAG^-/- sind, keine B-Zellen besitzen und ausschließlich T-Zellen haben, die den transgenen TZR exprimieren, wurden in bestrahlte Cα⁰/BxN Mäuse transferiert, die eine Mutation in der alpha-Kette des TZR aufweisen und daher keine endogenen T-Zellen exprimieren können. Bis auf die Mutation entsprechen die Cα⁰/BxN Mäuse einer Kreuzung aus C57BL/6 und NOD. Der Cα⁰/BxN Stamm besitzt keine eigenen T-Zellen aber ein funktionsfähiges B-Zellkompartiment. In beiden Transferexperimenten entwickeln die Tiere einen gleichen Krankheitsverlauf, was zeigt, dass der transgene TZR entscheidend ist (Mangialaio et al. (1999)). Zusätzlich konnte die Bedeutung der CD4⁺ T-Zellen durch die Blockade von CD4 mit Hilfe eines Antikörper gezeigt werden. Bei einer Blockade von CD4 bis 5 Tage vor der klinischen Manifestation der Arthritis kann die Arthritis verhindert werden. Später hat die Blockade keinen Einfluss mehr (Kouskoff et al. (1996)).

Besonders B-Zellen und die von ihnen produzierten Antikörper sind von Bedeutung. K/BxN Mäuse, die aufgrund einer µMT^o Mutation keine reifen B-Zellen besitzen, entwickeln keine Arthritis (Kouskoff et al. (1996)). Der Transfer von Milzzellen aus K/BxN Mäusen in RAG^-/- C57BL/6 Mäuse, die keine B- und T-Zellen haben, führt zur Entwicklung einer Arthritis in den Empfängern. Enthalten diese Milzzellen keine B-Zellen ist der Transfer nicht mehr möglich (Korganow et al. (1999)). B-Zellen brauchen für ihre arthritogene Funktion T-Zellhilfe, da K/BxN Mäuse, die CD40 defizient sind, keine Arthritis entwickeln (Korganow et al. (1999)). Die Arthritis kann allein durch geringe Mengen von Serum aus K/BxN Mäusen, die in Empfänger transferiert werden, induziert werden. Die Arthritis verläuft dann jedoch nicht chronisch und nimmt nach 15 Tagen wieder ab (Korganow et al. (1999)). Die Inkubation von Gewebe mit dem Serum der K/BxN Mäuse zeigte eine Bindung von IgG bei einem Protein von 55kDa. Dabei handelte es sich um die Glukose-6-phosphat Isomerase (G6PI) (Matsumoto et al. (1999)). Antikörper, die spezifisch gegen G6PI gerichtet sind, sind in der Lage die Arthritis zu transferieren und transgene T-Zellen aus den KRN Mäusen proliferieren, wenn G6PI im Kontext von I-A^g7 präsentiert wird (Matsumoto et al. (1999)). Die G6PI ist ein glykolytisches Enzym, welches die Umwandlung von Glukose-6-phosphat zu Fruktose-6-phosphat katalysiert. Zusätzlich hat G6PI auch extrazelluläre Funktionen und wirkt außerhalb der Zelle als Zytokin. Proteine, die ursprünglich als Neuroleukin, „autocrine motility factor“ (AMF) und „differentiation and maturation factor“ (DMM) beschrieben wurden, sind identisch mit G6PI (Chaput et al. (1988), Faik et al. (1988), Watanabe et al. (1996), Xu et al. (1996)). In der Milz und anderen lymphatischen Organen kann eine hohe Frequenz von G6PI-spezifischen B-Zellen detektiert werden. Dabei können 40 Tage nach Geburt der K/BxN Mäuse nur Antikörper vom IgG₁ Isotyp festgestellt werden (Maccioni et al. (2002)). Mit Hilfe von monoklonalen Antikörpern konnte gezeigt werden, dass mehrere unterschiedliche Antikörper für den Arthritistransfer gebraucht werden (Maccioni et al. (2002)). Das spricht dafür, ähnlich dem CIA Modell, dass die Bildung von Immunkomplexen von Bedeutung ist. Nur Minuten nach der Injektion von anti-G6PI Antikörpern können diese in den distalen Gelenken der Vorder- und Hinterläufe der Mäuse lokalisiert werden (Wipke et al. (2002)). Außerdem konnte gezeigt werden, dass G6PI auf der Knorpeloberfläche exprimiert wird bzw. sich dort anlagert, was die Hypothese nahe legt, dass die Antikörper große Immunkomplexe mit G6PI im Gelenkspalt bilden (Matsumoto et al. (2002)).

Das Transfersystem der Arthritis wurde verwendet, um die unterschiedlichen über Antikörper vermittelten Effektorfunktionen zu entschlüsseln. Da der Arthritistransfer in fast jedem Stamm funktioniert, konnten transgene Tiere verwendet werden, die über keinen bestimmten genetischen Hintergrund verfügen mussten. Eine wichtige Effektorfunktion von Antikörpern ist die Bindung an Fc-Rezeptoren. FcRγ^-/- Mäuse, die keine funktionellen aktivierenden FcγRI und FcγRIII exprimieren, entwickelten nach Serumtransfer keine Arthritis. Dabei konnte mit FcγRIII^-/- Mäusen gezeigt werden, dass dieser Rezeptor entscheidend für die Arthritisentwicklung ist (Ji et al. (2002)). Mäuse, die FcγRI^-/- sind, entwickeln eine Arthritis vergleichbar mit den Wildtyptieren (Ji et al. (2001), Ji et al. (2002)). In einer Studie zufolge entwickeln FcγRII^-/- Mäuse schneller eine Arthritis nach Antikörpertransfer als die Wildtyptiere (Corr und Crain (2002)) während eine weitere Studie behauptet, dass dieser Rezeptor keinen Einfluss auf die Arthritisentwicklung hat (Ji et al. (2001)). Jedoch sind die über den FcγRIII vermittelten Funktionen aber absolut notwendig, um eine Arthritis mit Hilfe von Antikörpern zu transferieren. Neben den Fc-Rezeptoren ist auch das Komplementsystem entscheidend für die Arthritisentwicklung. Eine Blockade des zentralen Komplementproteins C5 mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers gegen C5 verhindert die Arthritisentwicklung nach Serumtransfer bzw. wirkt auch therapeutisch (Ji et al. (2002)). Auch der A/J Stamm, der defizient für C5 ist, entwickelt keine Arthritis. Mäuse die genetische Deletionen für die Komplementproteine des klassischen Weges der Komplementkaskade C1q oder C4 besitzen, entwickeln eine Arthritis mit einer Inzidenz von 100% (Ji et al. (2002)). Damit ist der klassische Weg der Komplementkaskade pathologisch nicht relevant. Mäuse dagegen, die keinen Faktor B exprimieren, entwickeln nur in einigen Tieren eine Arthritis. Die dort entwickelte Arthritis ist jedoch sehr schwach (Ji et al. (2002)). Somit spielt der alternative Weg der Komplementkaskade ein große Rolle. Die im K/BxN-Modell über das Komplementsystem vermittelte Funktion besteht hauptsächlich über die Aktivierung des C5a-Rezeptors durch C5a. Dieser Effektorweg und die Aktivierung des FcγRIII führt wahrscheinlich zur Aktivierung von Makrophagen, Mastzellen und Neutrophilen, die daraufhin Zytokine wie TNF-α, IL-1 und Chemokine sowie degradierende Enzyme freisetzen.

Tatsächlich tragen Neutrophile und Mastzellen entscheidend zur Entwicklung der Arthritis in den K/BxN Mäusen bei. Neutrophile können sehr früh, nach 48 Stunden, in den betroffenen Gelenken nach Serumtransfer nachgewiesen werden, und die Depletion der Neutrophilen mit Hilfe eines Antikörpers verhindert die Arthritisentwicklung (Wipke und Allen (2001)). Die Degranulation von Mastzellen kann schon zwei Stunden nach dem Serumtransfer beobachtet werden, und zwei mastzelldefiziente Mausstämme (Sl/Sl^d und W/W^v) sind resistent gegen den Arthritistransfer durch Serum (Lee et al. (2002)). Werden in vitro generierte Mastzellen in die W/W^v Mäuse transferiert, so sind auch diese suszeptibel für die mit Serum transferierte Arthritis (Lee et al. (2002)).

Auch die von Makrophagen, Mastzellen und Neutrophilen produzierten Zytokine TNF-α und IL-1 sind wichtig im Verlauf der Arthritis in den K/BxN Mäusen. Mäuse, die IL-1R^-/- sind und keine IL-1α oder IL-1β vermittelten Signale weiterleiten können, entwickeln keine Arthritis nach dem Serumtransfer (Ji et al. (2002)). Die Rolle von TNF-α ist nicht so eindeutig. Nur ungefähr zwei Drittel der TNF-α^-/- Mäuse entwickeln keine Arthritis nach dem Serumtransfer, und die Entwicklung der Arthritis in den suszeptibelen Mäusen war innerhalb dieser Gruppe sehr uneinheitlich bezüglich des Verlaufs (Ji et al. (2002)). In einer weiteren Studie zeigte die Behandlung von K/BxN Mäusen mit einem anti- TNF-α Antikörper keinen Einfluss auf die Arthritisentwicklung (Kyburz et al. (2000)). Somit wird deutlich, dass TNF-α eine wichtige Rolle spielt aber nicht unabdingbar für Arthritisentwicklung ist. Interessantweise spielt IL-6, welches sowohl im CIA Modell und wahrscheinlich auch in der humanen RA von großer Bedeutung ist, im K/BxN-Modell keine Rolle. Sowohl die IL-6^-/- Mäuse aber auch die Wildtypmäuse entwickeln nach Serumtransfer eine Arthritis deren Verlauf und Inzidenz zwischen beiden Stämmen vergleichbar ist (Ji et al. (2002)).