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2.  Herleitung der Aufgabenstellung

Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie (KSTH) ist heutzutage eine sehr wichtige Methode für die operative Korrektur angeborener und sehr komplexer Herzvitien, wie des HLHS, im Neugeborenen- und Kleinkindalter. Bei verbesserter Technik und Überwachung des Bypassregimes und deutlich verbessertem kardialem Outcome wird heute das Hauptaugenmerk auf die Detektion und vor allem Prävention von Alterationen der zerebralen Funktion, sowie auf die Vermeidung neurologischer Komplikationen und psycho- oder statomotorischer Alterationen gelegt.

Die Hypothermie ist eine wissenschaftlich belegte neuroprotektive Methode zur Erhöhung der Ischämietoleranz des Gehirns während Unterbrechung der systemischen Zirkulation. Jedoch zeigten einige Studien auf, dass es trotz der Anwendung der Hypothermie zu einer Alteration der neurologischen und psychomotorischen Entwicklung kommen kann 33;151. Ein wesentlicher Faktor dafür könnte ein noch vorhandener minimaler Metabolismus der Neurone sein, welcher auch in tiefer Hypothermie noch besteht und es dadurch im Kreislaufstillstand trotz Hypothermie zu einer Unterversorgung der Zellen des ZNS kommen kann.

Der derzeitige Stand der Wissenschaft lässt einen sehr großen Bedarf für die weitere Aufklärung pathophysiologischer Zusammenhänge zwischen CPB, KSTH und den Auswirkungen für das Gehirn vor allem im Neugeborenen- und Kleinkindesalter erkennen. Durch die aus klinischen Studien gewonnen Erkenntnisse über die zerebrale Auswirkung und die neurologische Symptomatik von Kindern nach kardialen Korrekturoperationen entstand der Bedarf zur Entwicklung einer neuroprotektiven Strategie. Die Möglichkeit mit einer geplanten pharmakologischen Intervention die Veränderungen eines möglichen globalen oder fokalen ischämischen Ereignis zu verbessern, wäre von besonderer therapeutischer Bedeutung. Doch mit welcher protektiven Maßnahme sich das multifaktorielle Geschehen verbessern ließe, bleibt weiterhin unklar. Und gerade das neonatale Alter stellt durch die Unreife der Organsysteme eine erheblich Gefährdung für die Entstehung multipler neurologischer Defekte dar.

Ziel unserer tierexperimentellen Untersuchung am neonatalen Tier sollte zunächst die Erfassung von Form und Ausmaß der zerebralen Schädigung nach KSTH sein. Es sollten weiterhin zahlreiche Parameter untersucht werden, wie die Oxygenation, die Perfusion und der Metabolismus. Es sollte dann eine pharmakologische Intervention im Sinne neuroprotektiven Strategie mit Steroiden durchgeführt und verglichen werden. Der Einfluss einer unterstützenden neuroprotektiven pharmakologischen Intervention sollte in diesem tierexperimentellen Modell unter realistischen klinischen Bedingungen der Kinderherzchirurgie überprüft werden. Daher sollte sowohl die technische Ausstattung mit Oxygenatoren und der Herz-Lungen-Maschine, als auch die Führung von Narkose, Beatmung und alle kontrollierbaren physiologischen Parameter mit der klinischen Anwendung vergleichbar sein.

Anhand eines entwickelten tierexperimentellen Modells an neugeborenen Schweinen wollten wir die Veränderungen der zerebralen Perfusion und Oxygenation und das Muster der Neuronenschädigung be[Seite 29↓]schreiben. Aufgrund unserer vorliegenden Erfahrungen aus vorangegangen Versuchen mit Kaninchen und Ferkeln mit einer Bypasszeit von 60 Minuten, die bei gleichem Protokoll nach 6 Stunden postoperativer Überlebenszeit keine signifikanten neuronalen Veränderungen zeigten, verwendeten wir die doppelte Kreislaufstillstandszeit von 120 Minuten bewusst, um eine sichtbare zelluläre und histologisch nachweisbare Reaktion hervorzurufen und dann den Einfluss einer möglichen neuroprotektiven Intervention unter den Bedingungen des CPB und der Hypothermie durch Steroide analysieren zu können 17. Die Dauer des KSTH liegt meist unter 120 Minuten. Jedoch können bei sehr aufwendigen operativen Korrekturen wie bei dem Hypoplastischen Linksherz Syndrom Stillstandzeiten von 60–100 Minuten erreicht werden. In der Literatur gibt es einige experimentelle Studien, die mit 80-120 Minuten deutlich längere KSTH-Zeiten angewandt haben, wie z.B. Bokesch et al., Ye et al., Fessatidis et al. undNagashima et al.778750152.

Es wurde daher ein standardisiertes Protokoll für ein neonatales Schweinebypassmodel mit anästhesiologischem Management, CPB und mit einer Periode von 120 Minuten Kreislaufstillstand in tiefer Hypothermie entwickelt, wobei die Tiere per Zufall vorher entweder einer Vorbehandlung mit Steroiden unterzogen wurden oder als Kontrollgruppe fungierten. Die Gruppenzugehörigkeit war während der Versuchdurchführung nicht bekannt.

Die Entscheidung für eine Behandlung mit Steroiden fand aufgrund der klinischen Anwendbarkeit statt und weil Steroiden schon standardisiert in der Kinderherzchirurgie bzw. in der Neurochirurgie klinisch eingesetzt werden.

Ziel des Versuchs war die Evaluation des neuroprotektiven Effekts hochdosierter Steroide auf einen
Ischämie-Reperfusionschaden. Bei der Intervention mit Steroiden sollte außerdem die Abhängigkeit der Applikation und somit auch der Zusammenhang einer protektiven Steroidwirkung von der Permeation über die Blut-Hirn-Schranke geprüft werden. Daher wurde die präoperative Applikation der Steroide systemisch (intravenös) und intrathekal, mit direkter Applikation in den Liquorraum, nach einem standardisierten Protokoll durchgeführt. Die Gehirne wurden blind standardisiert und umfassend histologisch und immunhistochemisch untersucht.


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27.09.2004