2. Forschungsstand – hepatologisch

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Bis 1975 waren nur zwei Hepatitis-Viren bekannt: das Hepatitis-B-Virus (HBV, "Serumhepatitis") und das Hepatitis-A-Virus (HAV, "infektiöse Hepatitis"). Als 1964 die ersten diagnostischen Tests entwickelt wurden, die spezifisch eine Infektion mit dem HBV nachweisen konnten, und ab 1973 mit weiteren Tests auch das HAV als Verursacher der häufig beobachteten posttransfusionellen Hepatitiden ausgeschlossen werden konnte, wurde klar, daß die Großzahl der Posttransfusionshepatitiden ("PTH-Hepatitis") nicht durch eines der bekannten Viren verursacht wurden. In den Fällen, in denen auch Ebstein-Barr- und Cytomegalie-Virus als Krankheitsauslöser ausgeschlossen werden konnten, blieb nur die Diagnose Non-A-Non-B-Hepatitis. Es folgten jahrelange Bemühungen, das unbekannte Virus, das diese sogenannte "PTH-NANB" hervorrief, zu isolieren. 1989 konnte das infektiöse Agens identifiziert und beschrieben werden: das Hepatitis-C-Virus, kurz HCV.

2.1. Das Hepatitis-C-Virus

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Virusaufbau

Das HCV ist ein ca. 30-38 nm großes, behülltes Virus mit einem RNA-Genom positiver Polung, das aus ca. 9500 Nukleotiden (ca. 9,5 kB) besteht (Abb.1). Die vergleichenden Analysen der Nukleotidsequenz und der zugehörigen Aminosäuresequenz weisen auf eine Verwandtschaft mit der Familie der Flaviviren (z.B. Gelbfieber; die meisten Flaviviren werden durch Arthropoden übertragen) und der Pestiviren (z.B. Schweinediarrhoe, diese Viren spielen nur in der Veterinärmedizin eine Rolle) hin.

Das Genom ist durch enorme genetische Heterogenität gekennzeichnet, wodurch sechs Genotypen (1-6) und mehr als 50 Subtypen (mit Kleinbuchstaben markiert) unterschieden werden können. Die häufigsten Typen sind 1a, 1b, 2a und 2b. Die Genotypen 1, 2 und 3 sind weltweit verbreitet, während die Genotypen 4 und 5 vor allem in Afrika und der Genotyp 6 hauptsächlich in Asien isoliert werden konnten.

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Die größte Heterogenität weist das N-terminale Ende des E2-Gens auf, die sogenannte "hypervariable Region 1". Hiermit ist das Virus in der Lage, auf den hohen Selektionsdruck, den die Abwehrmechanismen des Wirtsorganismus ausüben, zu reagieren.

Abb. 1: Die schematische Darstellung des HCV-Genoms (nach Purcell 1997)
(C core, E envelope, NS non-structural, p protein, NC non-coding)

Der größte Teil des Virusgenoms kodiert Non-Struktur-Proteine. Diese stellen mindestens sechs Enzyme dar, unter denen eine Protease, eine Helicase und eine RNA-Polymerase identifiziert wurden. Die Non-Struktur-Proteine werden durch virale Proteasen an den entsprechenden Stellen geschnitten (Kayser 1989). Neueste Untersuchungen (z.B. Song et al., 1999) zeigen, daß eine kurze Aminosäuresequenz innerhalb von NS5A (siehe Abb.1) großen Einfluß auf die antivirale Aktivität von α-Interferon besitzt. Diese Region wurde daraufhin "IFN-sensitivity determining region" (ISDR) benannt. Über die Bildung von Komplexen mit der Proteinkinase PKR und die Blockierung der von der PKR abhängigen Signalvorgänge des Wirtsorganismus (Gale et al., 1999) erfolgt durch sie eine zumindest teilweise Inhibition der antiviralen Wirkung des α-Interferons. Die PKR ist ein Wirtsenzym, das für die Übermittlung der α-Interferon-Effekte von essentieller Bedeutung ist, so daß ihr Ausfall höchstwahrscheinlich den Erfolg einer α-Interferonbehandlung stark beeinträchtigen kann (Dusheiko 1995).

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Die Strukturproteine (C, E1, E2) sind am N-terminalen Ende (5´) lokalisiert. C verschlüsselt ein RNA-bindendes Nukleokapsid (core p19), E1 und E2 sind glykosylierte Hüllproteine (envelope). Diese Proteine werden nach der Translation in der infizierten Wirtszelle durch deren Signalpeptidase voneinander getrennt.

Laborchemisch können drei Virusfraktionen verschiedener Dichte getrennt werden. Bei näherer Betrachtung zeigt sich, daß diese Fraktionen dadurch zustande kommen, daß das HCV an Serum-β-Lipoproteine (LDL) binden kann, die wahrscheinlich den Eintritt in die Hepatozyten via Endozytose erleichtern. Außerdem wird dadurch eventuell die Antigenität "maskiert", was zur Viruspersistenz im Wirtsorganismus beitragen dürfte (Dusheiko 1995). Eine weitere Dichtefraktion, aus dem Serum chronisch infizierter Individuen isoliert, wird durch Virus-Antikörper-Komplexe gebildet. Inokulate mit hohem Titer solcher Komplexe zeigen deutlich geringere Infektiosität als andere Inokulate, bei denen der entsprechende Titer niedrig ist oder fehlt.

Immunität

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Die genetische Heterogenität des HCV, ähnlich wie die des HIV, erschwert es dem Immunsystem des Infizierten, das Virus aus dem Organismus zu entfernen. Die hypervariable Region 1 ist der Grund für die Entstehung sogenannter Quasispezies, d. h. Viruspopulationen, die sich in kleinen Sequenzen signifikant unterscheiden und dadurch der zellulären und humoralen Abwehr entgehen können. Dies mag ein Grund für die hohe Chronifizierungsrate (> 80%) und die fehlende Ausbildung von dauerhafter Immunität nach der Ausheilung der Erkrankung sein. Auch die Suche nach einem Impfstoff ist daher bis heute erfolglos geblieben. Allerdings gibt die Entdeckung, daß die Variabilität des Genoms limitiert zu sein scheint und ein Gemisch von Serumglobulinen durchaus in der Lage sein kann, zumindest einige Formen des Virus abzuwehren, Anlaß zur Hoffnung auf die Entwicklung eines polyvalenten Impfstoffs (Purcell 1997).

Epidemiologie

In den 70er und 80er Jahren war die posttransfusionelle NonA-NonB-Hepatitis (PTH-NANB) die häufigste durch Bluttransfusionen übertragene Krankheit. 80-90% aller Hepatitiden, die nach einer Transfusion auftraten, konnten in prospektiven Studien durch den Ausschluß anderer viraler Erreger als NANB klassifiziert werden. Da für 20-40% aller akuten Hepatitiden in den USA Anfang der 80er Jahre das unbekannte NANB-Agens verantwortlich gemacht werden mußte, von den entsprechenden Patienten aber nur 5-10% jemals eine Bluttransfusion erhalten hatten, führte man weitere Studien zum Übertragungsweg des Virus durch. Diese ergaben, daß 42% jener ungeklärten Fälle ehemalige oder aktive i.v.-Drogenabhängige waren, 5% im Gesundheitswesen mit erhöhtem Expositionsrisiko beschäftigt waren und weitere 10% entweder häufig wechselnde Geschlechtspartner hatten oder aber einen Partner, der schon mit dem Virus infiziert war. Klinikpersonal, das sich mit infizierten Nadeln HCV-positiver Patienten verletzt hatte, wurde zu 4-10% seropositiv. Das Risiko für die Entwicklung einer Hepatitis hing dabei direkt von der inokulierten Virusdosis ab (Choo 1990, Conjeevaram 1999). Die restlichen, unbekannt gebliebenen Ansteckungswege, die für die sogenannten "sporadischen" Infektionen zuständig gemacht werden müssen, sind Gegenstand epidemiologischer Forschung. Die Prävention konzentriert sich derzeit vor allem auf die Eliminierung des Virus aus Blut und Blutprodukten durch Spenderscreening und auf die Bekämpfung des "needle-sharing" unter Drogenabhängigen.

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Nachweismethoden

Nachdem die Tragweite und die Bedeutung der NANB-Hepatitis erkannt worden war, spezifische Tests aber noch auf sich warten ließen, wurden sogenannte Ersatztests eingesetzt. Man stellte in verschiedenen Studien fest, daß der Ausschluß von Blutspendern, deren Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) im Serum um mehr als zwei Standardabweichungen von dem oberen Grenzwert des Normalbereiches nach oben abwichen, die Infektionsgefahr für Blutempfänger um 30% senken konnte.

Trotzdem war die Verbreitung des Virus schon weit fortgeschritten: retrospektive Studien an Empfängern von Bluttransfusionen wiesen in den USA bei 6% dieser Patienten anti-HCV-Antikörper im RIBA-1-Test (recombinant immunoblot assay) nach. Im Vergleich dazu wurde die Serokonversion nur bei 1% der Posttransfusionspatienten in Europa, aber bei fast 100% der US-amerikanischen Hämophiliepatienten, die Blutkonzentrate verschiedener Spender bekommen hatten, vorgefunden.

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Bei der Betrachtung dieser Ergebnisse bleibt immer die Art des durchgeführten Bluttests zu berücksichtigen. Verwandte man zunächst nur ELISA-Tests (enzyme linked immuno sorbent assay) der 1. Generation, die nur eine Sensitivität von 60-80% aufwiesen, sollte die zweite Generation, ELISA-2, weitere 10-20% der infizierten Personen entdecken können. Heutzutage weiß man jedoch, daß zum sicheren Virusnachweis Gegenproben mit der zweiten Generation des RIBA-Tests und mit der PCR-Reaktion (polymerase chain reaction), welche nicht die Antikörper gegen das Virus, sondern dessen Genom nachweist, notwendig sind. Die PCR ist heutzutage unverzichtbar, um das sogenannte "diagnostische Fenster" zu umgehen, d.h. die Phase zwischen Inokulation des Virus und Immunantwort des Wirtsorganismus, in der noch keine Antikörper beim Infizierten nachweisbar sind.

2.2. Klinik und Diagnostik der Hepatitis C

Der Begriff "chronische Hepatitis" bezeichnet einen Entzündungsprozeß der Leber, der sich über mindestens 6 Monate hinzieht, ohne Zeichen einer Befundverbesserung aufzuweisen. Nach einer Erhebung von Alter (1994) verursacht das HCV 34% aller chronischen Hepatitiden, kaum weniger als der Alkoholabusus mit 35%. Das HBV liegt in dieser Statistik nur bei 9%. Nach Hoofnagle (1997) ist das HCV sogar für 70% aller chronischen und 20% aller akuten Hepatitiden in den USA verantwortlich. Schätzungen berichten über eine weltweite Infiziertenzahl von 200 Millionen Menschen (Preston & Wright 1996).

Die Inkubationszeit beträgt im Mittel 6-8 Wochen, allerdings können auch Fälle mit viel kürzerer (1-2 Wochen) oder längerer (bis zu 26 Wochen) Latenz auftreten. Da aber die Infektion zu über 95% nicht in diesem ersten (akuten, aber klinisch stummen) Stadium bemerkt und diagnostiziert wird, kann häufig nicht das Ereignis nachvollzogen werden, durch das die Übertragung erfolgt ist. Es wurde festgestellt, daß auch asymptomatische Träger des Virus infektiös sein können. Das Maß für die Infektiosität und die Persistenz des Virus im Organismus ist der Nachweis der HCV-RNA und deren Titer im Serum.

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Klinik

Klinisch lassen sich Hepatitis A, B, C, D und E im akuten Stadium nicht unterscheiden (Siegenthaler 1992). Zunächst wird ein Prodromalstadium beobachtet, das etwa 2-7 Tage andauert und mit unspezifischen Symptomen wie subfebrilen Temperaturen, allgemeinen grippalen Beschwerden, Appetitlosigkeit, Juckreiz, Übelkeit, Erschöpfungsgefühl, Fieber und Druckschmerz im rechten Oberbauch einhergeht. Gelegentlich können ein flüchtiges Exanthem und in 5-20% der Fälle auch arthralgische Beschwerden auftreten. Im folgenden akuten Stadium kann in ca. 25% eine vergrößerte und druckdolente Leber getastet werden, seltener ist auch eine Splenomegalie festzustellen. In 20-30% kann eine Gelbfärbung von Haut und Skleren (Ikterus) beobachtet werden.

Studien zur Manifestation der posttransfusionellen NANB-Hepatitis fanden insgesamt nur bei 4,7% (Hopf et al., 1990) bzw. 12,8% (DiBisceglie et al., 1991) der Betroffenen klinische Symptome. Etwa die Hälfte aller chronischen Fälle von Hepatitis C werden als Zufallsbefund bei Routineuntersuchungen entdeckt. Nur etwa ein Drittel der Patienten sucht wegen unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit, Verstimmung, Oberbauchbeschwerden (Druck- oder Völlegefühl, "Leberschmerzen") oder Leistungsabfall den Arzt auf. Häufig wird die Diagnose erst beim routinemäßigen Screening von Blutspendern gestellt, manche Fälle werden sogar erst in fortgeschrittenem Stadium durch herabgesetzte Leberfunktion auffällig.

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Laborbefunde

Bei der symptomatisch verlaufenden Form der akuten Erkrankung beobachtet man in 80% dieser Fälle einen Anstieg der Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) auf ca. das 10-fache der oberen Normgrenze. Ikterische Verläufe sind eher selten (20-30%), dabei bleibt das Serumbilirubin gewöhnlich unter 12 mg/dl und normalisiert sich innerhalb von vier Wochen. Die akute Phase dauert ca. 2-12 Wochen. Daraufhin wird im Falle einer Ausheilung die HCV-RNA negativ und die Transaminasen fallen in den Normbereich zurück. In 50 bis 85% (Hoofnagle 1997) jedoch chronifiziert die Erkrankung. Die HCV-RNA bleibt nachweisbar, während die Transaminasen mäßig erhöht bleiben oder sogar normal werden (Abb.2).

Abb. 2: GPT-Verläufe der akuten, ausheilenden bzw. der chronifizierenden Hepatitis C (nach Hoofnagle 1997)

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Die Werte der γ-Glutamylttranspeptidase (γGT) und der alkalischen Phosphatase (AP) sind typischerweise in allen Stadien normal. Ihre Erhöhung findet sich bei dem Vorliegen weiterer Leberschäden anderer Ätiologie, vor allem solchen mit komplizierender Cholestase. Nur wenn, wie es bei 20-30% der Patienten mit chronischer Hepatitis C der Fall ist, die Erkrankung im weiteren Verlauf mit einem zirrhotischem Umbau der Leber einhergeht, sinken auch Lebersyntheseparameter wie Cholinesterasen (CHE), Gesamt-Serumprotein, Albumin und α- bzw. β-Globuline ab.

Diagnostik

Da das Virus vor allem beim chronischen Verlauf der Hepatitis C nicht zu allen Zeiten sicher nachweisbar sein muß und eine Transaminasenerhöhung nicht immer vorliegt, können weder die Laborwerte, noch die Antikörpertiter oder sogar der direkte Virus-RNA-Nachweis aus dem peripheren Blut alleine eine Infektion sicher ausschließen. Dies erschwert zusammen mit dem oft unspezifischen Erscheinungsbild der Krankheit die Diagnose. Nur das Zusammentreffen von anti-HCV-Antikörpern im Serum mit dem positiven HCV-RNA-Nachweis mittels der PCR und der bestätigenden Leberbiopsie kann die Erkrankung sicher von anderen Lebererkrankungen unterscheiden (Abb.3). Dies folgte aus Studien, in denen gezeigt wurde, daß auch beim Vorliegen biochemischer Normalwerte und fehlender anti-HCV-Antikörper der RNA-Nachweis positiv sein konnte. Ebenso konnten histologische Leberschädigungen bei Patienten gefunden werden, die in allen laborchemischen Nachweisverfahren negative Befunde aufweisen. Bei Patienten mit einem negativen RNA-Test (PCR) bei einem positiven Antikörpernachweis konnte zu ca. 60% die Virus-RNA in Leberbiopsaten (Dries et al., 1999) nachgewiesen werden.

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Abb. 3: Flußschema zur Diagnostik der chronischen Hepatitis C.

Histologie

Eine zuverlässige Einschätzung des Schweregrades der Entzündung kann nur die Leberbiopsie ermöglichen. Die histologischen Veränderungen allerdings, die dabei nachgewiesen werden können, sind zwar typisch für eine chronische Hepatitis C, können aber nicht sicher zwischen dieser und anderen chronischen Leberentzündungen unterscheiden.

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Am häufigsten findet sich eine milde Entzündung mit dichter portaler Lymphozyteninfiltration. Falls Mottenfraßnekrosen vorhanden sind, bleiben sie meist lokalisiert. In 60% der Fälle wird eine Schädigung der kleinen Gallengänge beobachtet, die sich in Vakuolisierung, Hydropisierung und Eosinophilie des Zytoplasmas sowie Kernpyknose ausdrückt, wobei häufig eine kompensatorische Zellproliferation zu bemerken ist. Ein weiteres Charakteristikum ist das Vorkommen von Lymphfollikeln innerhalb der Portalfelder, die teils als scharf begrenzte Strukturen mit Keimzentrum, teils als lose Lymphozytenaggregate imponieren. Auch eine Leberzellverfettung kann bei der Hälfte der Patienten festgestellt werden (Meyer zum Büschenfelde 1992).

Differentialdiagnostisch zu erwägen sind bei einer nachgewiesenen chronischen Entzündung vor allem andere virusinduzierte Hepatitiden (HBV, Delta-Agens, EBV, Zytomegalie-Virus), autoimmune Lebererkrankungen, toxische Leberschäden durch Alkohol, Medikamente oder Chemikalien sowie seltenere Ursachen der Leberzirrhose wie primär biliäre Zirrhose, Morbus Wilson, Hämochromatose, verschiedene Stoffwechselerkrankungen, sekundär biliäre Zirrhose, primär sklerosierende Cholangitis und vaskulär bedingte Leberzirrhose.

2.3. Verlauf und Prognose

Laborchemische Verläufe

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Man beobachtet drei typische Verläufe der chronischen Hepatitis C, die anhand ihrer laborchemischen Charakteristika unterschieden werden (Córdoba et al., 1994):

Für die häufigste Form ist das episodische Ansteigen und Absinken der Transaminasenwerte (GOT, GPT) kennzeichnend. Dieses Muster beginnt schon während der akuten Phase, wobei dramatische Werteschwankungen um das 10-15-fache keine Seltenheit sind, und setzt sich in ähnlicher Ausprägung fort, allerdings mit immer geringerer Schwankungsamplitude und einem längerfristigen Absinken der Durchschnittswerte. Dementsprechend können wochen- und monatelange Phasen, in denen normale Enzymwerte gemessen werden, zwischen den wiederholten Anstiegen der Transaminasen liegen.

In ca. 25% der Verläufe wird hingegen eine Art Plateau festgestellt, d. h. die Enzymwerte liegen von Anfang an nur leicht über dem Normbereich und verändern sich nicht bemerkenswert.

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Eine dritte Gruppe zeigt eine dramatische Enzymerhöhung in der akuten Phase, woraufhin die Werte innerhalb kurzer Zeit in den Normbereich absinken, um erst nach Monaten oder Jahren langsam wieder anzusteigen und damit die Viruspersistenz und den dann meist auch histologisch nachweisbaren Leberschaden anzuzeigen.

Histologische Stadien

Nach Hoofnagle (1997) weisen 41% der Patienten mit chronischer Hepatitis C eine chronisch-persistierende und 22% eine chronisch-aktive Leberentzündung auf, weitere 38% haben keine oder nur minimale histologische Veränderungen. In 20-30% der Fälle entwickelt sich innerhalb von 10-20 Jahren eine Leberzirrhose (Abb.4). Dabei korrelieren sowohl das Alter bei Infektion, die Erkrankungsdauer und der bei der ersten Leberbiopsie vorgefundene Schädigungsgrad positiv mit dem späteren Auftreten einer Zirrhose.

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Abb. 4: Das klinische Spektrum und die möglichen Komplikationen der Hepatitis C (nach Hoofnagle 1997)
(HCC hepatozelluläres Karzinom)

Akut lebensbedrohliche Krankheitsbilder wie das fulminante Leberversagen stellen bei der Hepatitis C eine Ausnahme dar (1%) und treten fast ausschließlich in der akuten Phase der Erkrankung auf. Solche Fälle sind oft auf andere Faktoren wie Immunsuppression oder andere vorbestehende Lebererkrankungen zurückzuführen.

Komorbidität

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Das Fortschreiten der HCV-Infektion wird von hinzukommenden Faktoren deutlich beeinflußt: die in Südeuropa relativ häufig anzutreffende Simultaninfektion mit HCV und HBV scheint den Grad der Leberschädigung zu erhöhen, wobei die betroffenen Patienten oft in DNA- und Antikörpernachweis HBV-negativ werden, was auf eine Unterdrückung des HBV durch das HCV zurückgeführt werden könnte. Bei Patienten, die mit dem HIV infiziert sind, verläuft die Hepatitis C noch rascher: in einer Untersuchung von DiBisceglie et al. (1991) entwickelten HIV-Patienten schon innerhalb von drei Jahren eine rasch progressive Hepatitis mit Zirrhosezeichen. Auch bei i.v.-Drogenabhängigen werden im allgemeinen schwerere Verläufe beobachtet. Bei chronisch Alkoholkranken fanden Pares et al. (1986) sowohl eine stärkere Schädigung der Leber als bei nicht-alkoholabhängigen Vergleichsgruppen als auch eine deutlich erhöhte Mortalität. Von den untersuchten Alkoholabhängigen waren immerhin 30-50% HCV-positiv. Andere Umstände, die ein Fortschreiten der chronischen Hepatitis C beeinflussen können, sind die Höhe des Virustiters im Blut, der Genotyp und die Quasispezies des Virus, Alter, Geschlecht und Rasse des Infizierten sowie geographische und umweltbedingte Faktoren (Seeff 1997).

Prognose

Die Hepatitis C verläuft meist so langsam und mild, daß die Mehrzahl der Patienten - je nach Verlaufsform, Alter bei Krankheitserwerb, Miterkrankungen etc. - das Stadium des terminalen Leberversagens nicht mehr erleben. In einer Studie von Sánchez-Tapias et al. (1995) wurden nur bei 10% von 306 Patienten, unter denen 68% zu Beginn der Untersuchung bereits eine chronisch aktive Form der Hepatitis aufwiesen, innerhalb von durchschnittlich 8 Jahren Zeichen einer dekompensierten Leberzirrhose deutlich, und nur 5% starben an den Folgen ihrer Lebererkrankung. Tong et al. (1995) beobachteten bei 46% von 131 Patienten mit PTH-NANB die Entwicklung einer Leberzirrhose, 15,3% starben an den Folgen der Hepatitis (Datenerhebung 1980-1994). Die mittlere Zeitspanne von Inokulation bis zur Zirrhoseentwicklung war 20,6 Jahre.

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Wenn keine weiteren Erkrankungen vorhanden sind, die das Fortschreiten der Erkrankung beschleunigen, wie z.B. ein Alkoholabusus, könnte die Bedeutung des HCV für die allgemeine Mortalitätsstatistik weit geringer sein als zunächst angenommen (Maier 1995). In einer Studie von Hopf et al. (1990) traten bei der Beobachtung von 86 Patienten mit PTH-NANB, von denen 75% gemäß der damaligen Meßmethoden anti-HCV-positiv waren, zwischen 1981 und 1988 keine Todesfälle auf, die auf die Lebererkrankung zurückgeführt werden konnten. Doch angesichts der großen Menge chronisch infizierter Patienten dürfte trotzdem angenommen werden, daß die Hepatitis C eine wesentliche Rolle im heutigen Gesundheitswesen spielt und weiter spielen wird, besonders durch die Tatsache, daß das HCV in den westlichen Ländern der bei weitem häufigste Verursacher von chronischen Leberentzündungen und Leberzirrhose ist und somit auch den größten Anteil an transplantationsbedürftigen Fällen verursacht (30%, nach Hoofnagle 1997). Zudem wurde der Zusammenhang zwischen der HCV-Infektion und der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) in mehreren Studien nachgewiesen (Dusheiko 1990, Kiyosawa 1994). Regional verschieden schwanken die Prozentanteile derjenigen HCC-Patienten, die HBV-negativ (gemäß HBsAg-Test), jedoch HCV-positiv (gemäß HCV-Antikörper-Nachweis) sind, zwischen 9% (Yu et al., 1990, für die USA; Ramesh et al., 1992, für Indien) und 72% (Caporaso et al., 1991, für Spanien). In der zuvor erwähnten Studie von Tong et al. (1995) entwickelten 10,6% der Patienten ein HCC, wobei die mittlere Zeitspanne bis zur Karzinomentstehung 28,3 Jahre betrug.

2.4. Therapie

Die ersten Behandlungsversuche der NANB-Hepatitis fanden statt, bevor das HCV überhaupt identifiziert worden war. Nachdem Kortikosteroide in einer Studie von Hoofnagle et al. (1986a) bei der Behandlung der Hepatitis B nicht die erwünschten Effekte gezeigt hatten, Acyclovir die Erwartungen bei der Hepatitis C enttäuschte (Pappas et al., 1985), rekombinantes humanes α-Interferon aber schon bei der Hepatitis B mit Erfolg angewandt worden war (Dooley et al., 1986), führten Hoofnagle et al. (1986b) eine Pilotstudie mit α-Interferon an 10 Patienten durch.

2.4.1. α-Interferon

Wirkungen und Indikationen

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Der Begriff "Interferon" bezeichnet eine Familie von Glykoproteinen, die im menschlichen Immunsystem interzelluläre Botenstoffe, sogenannte Zytokine, darstellen (Kuschinsky 1993). Die körpereigenen Interferone gehören zur Virusabwehr des Organismus und wirken zudem antiproliferativ (Tab.1).

Auslöser für eine gesteigerte Interferonproduktion im intakten Organismus ist meist eine viral ausgelöste Infektion, aber auch die Konfrontation mit anderen antigenen oder mitogenen Stimuli. Nach Freilegung und Erkennung des viralen Genoms in der infizierten Zelle wird von dieser das α-Interferon produziert, das dann an die Nachbarzellen abgegeben wird. Es bindet dort an spezifische Rezeptoren und setzt in der Zielzelle die Produktion von antiviralen Proteinen (translation inhibitory proteins) in Gang, welche die für die virale Translation notwendigen Enzyme hemmen (sog. "antiviraler Zustand"). Außerdem kann man eine Hemmung der Ausschleusung des Virus aus der infizierten Zelle sowie die Verhinderung seines Eindringens in die Nachbarzellen beobachten. Auf diese Weise wird eine Ausbreitung der Infektion auf zellulärer Ebene unterdrückt.

Tab. 1: Effekte und Wirkmechanismen der Interferone

• Sogenannte Mx-Proteine hemmen die Transkription der viralen DNA/RNA

• Im zellulären Zytoplasma wird eine Ribonuklease aktiviert, die bereits gebildete virale RNA degradiert

• Die Proteinsynthese wird durch die inaktivierende Phosphorylierung eines Initiationsfaktors gehemmt

• Die Protein-Glykosilierung wird gehemmt

• Die Virusreifung wird durch Membranveränderungen gehemmt

• Die MHC-Expression wird verstärkt und damit das Antigen stärker präsentiert

• NK-Zellen, Makrophagen und T-Lymphozyten werden aktiviert

• Modulation von Interleukin- und Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (IL, TNF, weitere Zytokine)

• Ko-Regulation der Antikörperproduktion

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Man unterscheidet drei Interferone (Resch 1995):

α-Interferon wird von Leukozyten (v.a. von Monozyten und neutrophilen Granulozyten) produziert, die durch die Anwesenheit von viralen, bakteriellen oder anderen Fremdantigenen alarmiert werden. Es wurden bisher ca. 23 Varianten des Glykoproteins entdeckt, die aus je 150-172 Aminosäuren bestehen und eine Molekülmasse von 19-26 kD besitzen. Derzeitige Behandlungsindikationen sind chronische Hepatitis B und C, Haarzelleukämie, Kaposi-Sarkom, chronische myeloische Leukämie (CML) und das kutane T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides, Sézary-Syndrom).

β-Interferon wird von Fibroblasten, Epithelzellen und induzierten Makrophagen produziert. Derzeitige Hauptindikation ist die Langzeittherapie der Multiplen Sklerose.

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γ-Interferon, von T-Lymphozyten sezerniert, ist inzwischen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen worden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Die häufigste Nebenwirkung der Interferone (Tab.2) ist ein grippeartiges Syndrom mit Fieber, Schüttelfrost, Muskel- und Gliederschmerzen, Abgeschlagenheit und Kopfweh. Es wird normalerweise nach Erhalten einiger Injektionen milder und ist nach wenigen Wochen meist vollständig abgeklungen. Fälle, in denen diese Beschwerden anhalten, sind aber bekannt (Okanoue 1996).

↓23

Wichtig ist die regelmäßige Überprüfung des Blutbildes, da Interferone eine Knochenmarkssuppression mit Anämie, Leuko- und Thrombozytopenie hervorrufen können. Die Verringerung der Zellzahlen kann zum Abbruch der Therapie zwingen, ist dann aber meist vollständig reversibel (Dusheiko 1997).

Unter den psychiatrischen Nebenwirkungen von α- und β-Interferon werden ein organisches Psychosyndrom mit Reizbarkeit und Aggressivität sowie affektive Störungen mit Depressivität und emotionaler Labilität beschrieben; sogar deliriumartige Zustände wurden vor allem bei Patienten mit vorbestehender Hirnschädigung beobachtet. Diese Effekte sind durchaus ernstzunehmen und können zum Therapieabbruch zwingen.

Die Induktion von Autoantikörperbildung kann zu klinischen Problemen führen, vor allem, wenn durch sie Hyper- oder Hypothyreoidismus manifest wird.

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Tab. 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Interferonen. Aus den Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft ("Arzneiverordnungen 1997")

• Allgemeinsymptome: Fieber, Schüttelfrost, Schwitzen, Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Muskel-, Kopf- und Gelenkschmerzen

• Haut: Wiederaufflammen eines Herpes labialis, Exantheme, Pruritus, Haarausfall, Hauttrockenheit

• Nervensystem: Verminderung des Tastgefühls, Parästhesien, Tremor, Depressionen, Verwirrtheit, Benommenheit, Somnolenz, Koma, zerebrale Anfälle

• Sehstörungen

• Magen-Darm-Trakt: Stomatitis, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Magenulkusrezidiv

• Leber: Serum-GOT und -GPT-Erhöhung

• Herz-Kreislauf-System: Arrhythmien, Tachykardie, Palpitationen, Herzinsuffizienz, Blutdrucksenkung oder -steigerung, selten Lungenödem, Herz- und Atemstillstand, Herzinfarkt

• Blutbild: Granulozytopenie, Thrombopenie, Anämie

• Niere: selten Veränderung der Kreatinin- oder Harnstoffwerte, Proteinurie

• Antikörperbildung gegen Interferon

Bisherige Studien zur -Interferontherapie der chronischen Hepatitis C

Seit der Pilotstudie von Hoofnagle et al. (1986b) ist eine Vielzahl von Untersuchungen durchgeführt worden, um Höhe der Dosis, Dauer der Therapie, Kombinationsmöglichkeiten und Voraussagbarkeit des Therapieerfolges zu erkunden und zu optimieren (Bresci 1995, Inglot 1994, Poynard 1995 und 1996).

↓25

Der Erfolg der medikamentösen Therapie wird meist anhand des Absinkens der erhöhten Transaminasenwerte, des negativen Nachweises von HCV-RNA im Serum bzw. im Leberparenchym (DiBisceglie 1993) und der Verbesserung des histopathologischen Befundes beurteilt. Über einen "goldenen Standard" dazu ist bisher keine Einigung erzielt worden.

Als Responder werden gewöhnlich diejenigen Patienten bezeichnet, deren Transaminasenwerte unter Therapie in den Normbereich abfallen. Ein dauerhafter Erfolg besteht allerdings nur dann, wenn dieser Befund über die gesamte Nachbeobachtungszeit erhalten bleibt und gleichzeitig die HCV-RNA nicht mehr nachweisbar ist ("sustained response").

Die Responderraten der bis heute veröffentlichten Untersuchungen sind durch Unterschiede in Nachweismethoden, Erfolgsdefinitionen, Patientengut, Dosis, Dauer und anderen Faktoren nur begrenzt vergleichbar. Der Anteil der "complete responder", also derjenigen Patienten, die eine Normalisierung der Transaminasen unter der α-Interferon-Therapie aufweisen, liegt bei 40-50%. Insgesamt scheint sich die Prozentzahl der Patienten, die als "sustained responder" auch noch Monate nach Absetzen der Therapie einen negativen HCV-RNA-Nachweis und normale Transaminasenwerte haben, zwischen 6% (Theodor & Regev 1997) und 25% (van der Poel et al., 1994) der Fälle zu bewegen.

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Mehrere Autoren stellten fest, daß schon in den ersten 12 Wochen abzuschätzen sei, ob eine Weiterführung der Therapie Erfolg verspräche oder nicht. Daher wird nach 12 Wochen üblicherweise nur dann weiter behandelt, wenn die Transaminasenwerte in den Normalbereich abgesunken sind (Sanchez-Tapias & Rodes 1995; Ahmed & Keeffe 1999; Preston & Wright 1996).

In einer Studie von Brouwer et al. (1999) berichten die Autoren jedoch, daß durch dieses Abbruchkriterium 28% der Patienten, die bei Weiterbehandlung "sustained responder" wurden, schon nach 12 Wochen ausgeschlossen worden wären. Die Arbeitsgruppe stellt fest, daß dagegen der HCV-RNA-Nachweis als Abbruchkriterium nach 12 Wochen nur zum Ausschluß von 12% der späteren "sustained responder" führen würde. Eine Kombination beider Methoden erscheint daher empfehlenswert.

Studien zu eventuellen Prädiktoren des Behandlungserfolges

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Die Voraussagbarkeit des Therapieerfolges ist Gegenstand vieler Untersuchungen, denn die Therapie mit α-Interferon ist langwierig, aufwendig, nebenwirkungsreich und nicht zuletzt kostenintensiv (ca. $ 18000 pro Patient über 48 Wochen; nach Newman 1999).

Nach Sanchez-Tapias & Rodes (1995) sind die Erfolgsraten bei Patienten mit einem hohen Virustiter im Blut und einer Infektion mit Genotyp 1 besonders niedrig. Auch höheres Alter, lange Erkrankungsdauer, extremes Übergewicht, starke γGT-Erhöhung, erhöhtes Serumferritin, erhöhter Lebereisengehalt und schwere Leberfibrose bzw. -zirrhose sind Prädiktoren eines herabgesetzten Ansprechens auf Interferon. Sowohl Kanai et al. (1992), Mahaney (1994), als auch Yoshioka et al. (1992) fanden eine höhere Responderrate unter Patienten mit Genotyp 2 oder 3 als mit Typ 1. Letztere Gruppe weist auch die höchste Inzidenz für die Entwicklung einer Zirrhose auf. Ein Bericht aus Israel (Theodor & Regev, 1997) beschreibt enttäuschende Resultate einer α-Interferonstudie und erwägt den Zusammenhang mit dem hohen regionalen Anteil von Infektionen mit dem Genotyp 1b.

Die dekompensierte Leberzirrhose gilt als Kontraindikation gegen eine Therapie mit α-Interferon. Allerdings wies Nishiguchi (1995) darauf hin, daß gerade Patienten mit etablierter Leberzirrhose von einer α-Interferon-Behandlung insofern profitierten, als die Prävalenz des hepatozellulären Karzinoms in dieser Gruppe signifikant sinke. In einer Zusammenstellung der neueren Erkenntnisse zur Hepatitis C Behandlung stellte McHutchinson (2002) fest, daß Patienten mit einer stabilen Leberzirrhose des Grades A nach der Child-Pugh-Klassifikation (Albumin > 3,5 g/dl, Serumbilirubin < 2,0 mg/dl, kein Aszites, keine Enzephalopathie, Prothrombinzeit > 70 s) und einer Thrombozytenzahl über 75000/μl durchaus für eine Kombinationstherapie mit Ribavirin (siehe dort) in Frage kommen sollten, da bei einer akzeptablen Therapieverträglichkeit das Risiko der Karzinomentstehung gesenkt werden könne.

2.4.2. Ribavirin

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Wirkungen und Indikationen

Das Virusstatikum Ribavirin, chemisch 1-β-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazol-3-carboxamid, wurde 1972 erstmals synthetisiert und ist ein Guanosinanalogon mit einem azyklischen 6-Ring des Purinmoleküls. Sein Wirkungsspektrum ist, verglichen mit anderen Nukleosidanaloga, besonders breit und umfaßt mindestens 16 Viren, darunter Influenza-, Lassa-, und Hantaviren, das RSV und das HIV (Kuschinsky 1993).

Die Wirkung des Stoffes beruht darauf, daß er nach Einschleusung in die infizierte Zielzelle durch deren Kinasen phosphoryliert wird und dann als Analogon von Guanosin in das Virusgenom eingebaut wird. Er hemmt auf diese Weise die virale DNA- bzw. RNA-Synthese. Doch für seine Wirksamkeit werden noch andere Mechanismen in Betracht gezogen wie die Hemmung der Bildung von mRNA und die Hemmung der Inosin-Monophosphatase (bei Verabreichung als Ribavirin-Monophosphat) mit einer daraus resultierenden Verringerung des zellulären GTP-Pools. Studien von Ning et al. (1998) ergaben, daß Ribavirin unter anderem die viral induzierte Produktion von TNF und IL-1 hemmt.

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Resistenzen gegen die Substanz wurden bis heute nicht dokumentiert.

Die Indikationen für das Medikament sind das hämorrhagische Fieber durch Lassaviren, wobei Ribavirin dafür nicht in Deutschland zugelassen wurde (im Jahr 1997), und schwere RSV-Infektionen bei immungeschwächten Kindern, bei denen der Stoff in den USA als Aerosol angewandt wird. Seit 1991 befindet sich das Präparat in der Erprobung zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (Canonico 1984).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

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Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung von Ribavirin ist eine leichte Hämolyse, die meist durch vermehrte Knochenmarksaktivität so weit kompensiert werden kann, daß keine klinisch manifeste Anämie auftritt. Es wird bei etwa einem Drittel der Behandelten ein Abfallen des Hämoglobins verzeichnet, in der Pilotstudie von Reichard et al. (1991) von 15,0 auf 13,2 mg/dl innerhalb von 12 Wochen. Der Hämatokrit fiel in einer Studie von Hoofnagle et al. (1996) von 41,7% auf 34,3%, während der Retikulozytenanteil von 2,2% auf 9,3% stieg. Diese Befunde waren jedoch innerhalb weiterer 6-10 Wochen voll reversibel. Allerdings wurde in Leberbiopsien eine erhöhte Eisenspeicherung in der Leber nach Ribavirinbehandlung festgestellt, obwohl Serumferritin- und Serumeisenwerte unverändert blieben (DiBisceglie et al., 1994). Die Untersucher schätzten die Zeitspanne bis zum Erreichen von fibroseinduzierenden intrahepatischen Eisenkonzentrationen auf ca. 15 Jahre.

Zu weiteren Nebenwirkungen zählen Müdigkeit, leichte Kopfschmerzen, Juckreiz, Sinusitis, Schwellung der Nasenschleimhäute und Mundtrockenheit. Die Teratogenität der Substanz ist in Versuchen an Kleintieren nachgewiesen, jedoch nicht an Schimpansen beobachtet worden. Mutagene oder karzinogene Effekte können weitgehend ausgeschlossen werden (Johnson 1990).

Bisherige Studien zur Ribavirin-Therapie der chronischen Hepatitis C

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Die ersten Pilotstudien zu der bis dahin an Lassaviren, dem RSV, dem HIV und dem HBV erprobten Substanz wurden Anfang der 90er Jahre durchgeführt. Reichard et al. (1991) fanden bei hervorragender Verträglichkeit einen Rückgang der Serum-GPT-Werte um fast 40% bei einer 12-wöchigen Behandlung von 10 Patienten mit chronischer Hepatitis C mit 1000-1200 mg Ribavirin pro Tag. Allerdings stieg die GPT in den Wochen nach Therapieende schnell wieder auf Werte an, die sich nicht signifikant von denen vor der Studie unterschieden. In der kurz darauf folgenden Pilotstudie von DiBisceglie et al. (1992) wurden 13 Patienten über 24 Wochen behandelt, wobei die Dosis graduell an die der obengenannten Studie angepaßt wurde. Hier fielen die GPT-Werte um ca. 67%, außerdem wurde ein Absinken des Virus-RNA-Titers gemessen. Die Ergebnisse waren so vielversprechend, daß bald größere, kontrollierte Studien durchgeführt wurden.

In jeder dieser placebo-kontrollierten Studien wurden nach mehreren Wochen signifikante laborchemische Erfolge verzeichnet: Die GPT-Werte normalisierten sich bei 41,4% (Bodenheimer et al., 1997), 29% (Dusheiko et al., 1996) bzw. 35% (DiBisceglie et al., 1995) der Patienten. Nur in diesen Fällen fanden sich auch Verbesserungen des histologischen Bildes. Kein Patient wurde HCV-RNA-negativ. In allen Studien stiegen die GPT-Werte nach Therapieende wieder in den pathologischen Bereich. Die Dauer der Behandlung betrug 9, 6 bzw. 12 Monate. Die Dosis war in allen Fällen 1000-1200 mg/d. Um zu erfahren, ob sich die laborchemischen Erfolge durch eine längere Behandlungsdauer dauerhafter halten würden, führten Hoofnagle et al. (1996) eine 24 Monate dauernde Ribavirinbehandlung an 6 Patienten durch. Doch auch damit wurde kein über die vorigen Studien hinausgehender Erfolg erzielt.

Da nun feststand, daß Ribavirin die Aktivität der Erkrankung während seiner Applikation reduzieren konnte, jedoch keinen Einfluß auf die Viruspersistenz zu haben schien, wurden Untersuchungen durchgeführt, welche die Substanz mit α-Interferon kombinierten.

2.4.3. Kombinationstherapie von α-Interferon und Ribavirin

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Nachdem von beiden Einzelsubstanzen in den oben beschriebenen Studien gezeigt werden konnte, daß sie eine gute Wirksamkeit gegen das HCV erzielten, daß allerdings die Erfolgsquoten, vor allem hinsichtlich der langfristigen Ergebnisse, nicht befriedigend waren, wurden 1993 in Japan (Kakumu et al.), 1998 in Schweden (Reichard et al.), und 1994 in Italien (Brillanti et al.) Studien zur Kombinationsbehandlung durchgeführt.

Die Ergebnisse waren vielversprechend. In der japanischen Studie an 27 Patienten (Therapiedauer 24 Wochen, Vergleich mit beiden Monotherapien) zeigten 3 von 9 Patienten "sustained response", verglichen mit 2 Patienten in der α-Interferon- und 1 Patient in der Ribavirin-Monotherapie. Brillanti et al. (1994) schlossen 20 Patienten in ihre Untersuchung ein, die zuvor erfolglos mit α-Interferon behandelt worden waren und erzielte 40% "sustained responder" in der Kombinationsgruppe, gegen 0% in der α-Interferon-Monotherapie (Dauer 24 Wochen). Eine schwedische Studie (Schvarcz et al., 1995) erreichte sogar 100% "sustained response" bei solchen Patienten, die in einer vorangegangenen α-Interferon-Monotherapie nur eine "complete response" gezeigt hatten, also einen vorübergehenden Rückgang der Transaminasen auf Normalwerte ohne die dauerhafte Elimination des HCV aus dem Serum. Die Nebenwirkungen der beiden Medikamente verstärkten sich nicht gegenseitig, so daß die Verträglichkeit der Kombinationstherapie mit der der jeweiligen Monotherapien vergleichbar sein dürfte.

Um einen besseren Überblick über die tatsächliche Wirksamkeit des neuen Therapieregimens zu erlangen, führten Schalm et al. (1997) eine Metaanalyse publizierter Daten durch, wobei 186 Patienten von verschiedenen europäischen Zentren eingeschlossen wurden. Nach Ablauf der 6-monatigen Nachbeobachtungszeit blieben durchschnittlich 32% der mit beiden Substanzen behandelten Patienten, 5% der nur mit α-Interferon und 0% der nur mit Ribavirin therapierten Patienten HCV-RNA-negativ. In weniger als 10% der Fälle mußte die Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden.

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Während vorerst das größte Interesse derjenigen Patientengruppe galt, die zunächst nicht auf eine Monotherapie mit α-Interferon angesprochen hatte, begann die Diskussion darüber, ob die Kombination auch bei Nicht-Vorbehandelten als neue Standardtherapie eingesetzt werden sollte (McHutchinson 1999). In einer großen französischen Studie (Poynard et al., 1998) wurden 832 "naive" Patienten entweder mit der Kombination über 24 Wochen, über 48 Wochen, oder mit α-Interferon plus Placebo behandelt. 43% der ersten Gruppe zeigten eine "sustained response", 35% der zweiten und nur 19% der dritten. Allerdings mußten mehr Patienten unter der Kombinationstherapie (19%) die Behandlung abbrechen als unter einer der Monotherapien (13%).

Es wurden Versuche mit z.B. einer Dreierkombination von α-Interferon, Ribavirin und Amantadin unternommen (Brillanti et al., 1999), andere Gruppen erprobten Rimantadin (Fong et al., 1999) als Monotherapie oder in Kombination mit α-Interferon. Auch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und Ursodesoxycholsäure wurden mit α-Interferon kombiniert (Younossi & Perrillo 1999). Keiner dieser Behandlungsansätze hat jedoch zu Ergebnissen geführt, die sie in heutigen Empfehlungen zur Hepatitis-C-Behandlung aufgenommen hätten.

Die aktuellen Therapieempfehlungen (McHutchinson 2002) behalten die antivirale Behandlung den Patienten vor, die erhöhte Leberenzyme, einen positiven Virus-RNA-Nachweis und histologisch entzündliche Aktivität und/oder Fibrose aufweisen. Als erfolgreichstes initiales Therapiekonzept wird die Kombinationsbehandlung mit α-Interferon (3 MU dreimal pro Woche bzw. PEG-IFN einmal pro Woche) und Ribavirin (1000-1200 mg pro Tag) angesehen. Es wird empfohlen, Patienten mit dem Virusgenotyp 1 über 48 Wochen zu behandeln, während Patienten mit den Virusgenotypen 2 oder 3 nur 24 Wochen lang behandelt werden. Als Behandlung für Patienten, die nach einer vorangegangenen Monotherapie mit α-Interferon wieder viruspositiv geworden sind, wird entweder eine einjährige Interferonmonotherapie in höherer Dosis oder aber die Kombinationstherapie mit Ribavirin über 24-48 Wochen empfohlen. Laborchemische Entwicklungen haben dazu geführt, daß das früher angewendete α-Interferon, das dreimal wöchentlich injiziert wurde, nun durch pegylierte Interferone (PEG-IFN), die einmal wöchentlich verabreicht werden können, ersetzt wird (Cornberg et al., 2001; Manns et al., 2001).


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24.10.2005