5. Operationalisierungen

5.1. Biomedizinische Parameter

5.1.1. Leberschädigung

↓65

Leberparenchym- und Gallengangsenzyme

Zur Beurteilung des Ausmaßes der Leberparenchymschädigung dienten die Aktivitätswerte der Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) und Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT) im Serum. Die Gegenüberstellung beider Werte erlaubt eine gewisse Differenzierung des Schadens: die GOT ist im Zytoplasma (30%) und den Mitochondrien (70%) des Hepatozyten lokalisiert, die GPT hingegen ausschließlich im Zytoplasma. Daher wird bei einer leichten, potentiell reversiblen Zellschädigung, also auch bei einer Permeabilitätsstörung der Zellmembran aufgrund einer Entzündung, vor allem eine Erhöhung der GPT erwartet. Sie steht für die Entzündungsausdehnung. Die GOT ist bei leichter Schädigung mit erhöht, steigt aber erst bei Zellnekrosen stark an. Sie steht damit für die Schädigungstiefe.

Der De-Ritis-Quotient (GOT : GPT < 1) verschiebt sich demzufolge erst bei einer großen Schädigungstiefe auf Werte über 1.

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Die Gallengangsenzyme Gamma-Glutamyl-Transferase (γGT) und Alkalische Phosphatase (AP) zeigen äußerst empfindlich eine Mitschädigung der Gallengangsepithelien an. Diese können auch bei leichten Leberentzündungen in Mitleidenschaft gezogen werden, vor allem bei Erkrankungen mit intrahepatischer Cholestase und/oder alkoholtoxischer Leberschädigung. Da die AP auch bei starker Osteoblastenaktivität erhöht ist, erlaubt die in diesem Falle unbeeinflußte γGT die Differenzierung zu einer Leberaffektion.

Virusnachweis

Der Virusnachweis wurde in der vorliegenden Studie mit der PCR (polymerase chain reaction) durchgeführt. Er erfolgte ausschließlich quantitativ. Die PCR ist die derzeit empfindlichste Methode, die Virus-RNA direkt nachzuweisen. Dadurch ist man in der Lage, das "diagnostische Fenster" zu umgehen, in dem der Infizierte schon den Virus trägt, aber noch keine Antikörper produziert.

↓67

Es kommt vor, daß im Blut von Patienten mit positivem Antikörpernachweis keine Virus-RNA entdeckt werden kann. In einem solchen Fall kann unklar sein, ob der Organismus den Virus eliminiert hat oder nicht. In einer Studie von Dries et al. (1999) wiesen die Untersucher in 61% der Leberbiopsaten von Patienten mit der oben beschriebenen Konstellation die Virus-RNA nach. Dies bedeutet, daß ein negativer PCR-Nachweis aus dem peripheren Blut keineswegs sicher eine Infektion ausschliessen kann. In der Konstellation mit normalen Transaminasen und negativem Antikörpernachweis erhöht sich jedoch die Wahrscheinlichkeit der richtigen Diagnose.

Leberhistologie

Bei jedem Patienten wurde vor Beginn der Therapie eine Leberbiopsie mit histologischer Beurteilung durchgeführt. Die vier Kriterien "Entzündungsaktivität" (ja = 1; nein = 0), "Fibrose" (Skala von 0 bis 3 je nach Schweregrad), "beginnende Zirrhose" (Skala von 0 bis 3) und "Zirrhose" (ja = 1; nein = 0) wurden bewertet und dokumentiert. Nach Abschluß der Therapie wurde die Biopsie wiederholt, um durch die Interferonbehandlung bedingte histologische Veränderungen festzustellen und zu beurteilen.

↓68

Syntheseparameter

Zur Einschätzung der Syntheseleistung der Leber wurden zum einen direkt die Proteine Albumin und CHE (Serumcholinesterase) bestimmt, zum anderen indirekt die Proteine der Gerinnungskaskade, die zum Teil (Faktoren I, II, V, VII und X) in der Leber hergestellt werden. Die CHE ist ein recht unspezifischer Parameter, da 13 verschiedene Enzyme im Serum CHE-Aktivität zeigen. Die Messung ist allerdings zur Verlaufsbeurteilung gut geeignet. Zur Funktionstestung des Gerinnungssystems wird bei Lebererkrankungen die TPZ (Thromboplastinzeit, "Quick") verwendet, da diese vor allem die Funktion des hepatisch synthetisierten Faktors VII widerspiegelt.

Erniedrigte Werte für Albumin, CHE und Gerinnungsfaktoren sind normalerweise erst bei einer schwerwiegenden Funktionseinschränkung der Leber mit hochgradigem Parenchymverlust bzw. -umbau zu erwarten.

↓69

Bilirubin

Bilirubin, das vor allem durch den Abbau von Hämoglobin entsteht, wurde hier als Gesamtbilirubin gemessen. Die Erhöhung dieses Wertes kann durch vermehrten Anfall konjugierten (direkten) und/oder unkonjugierten (indirekten) Bilirubins zustande kommen. Im Falle von verursachenden Lebererkrankungen besteht im ersten Fall meist eine infektionsassoziierte Hämolyse, im zweiten Fall ist die Konjugationsleistung der Leber durch die Entzündung herabgesetzt. Ein durch Zelluntergang verursachter Anstieg von Bilirubin, das durch Defekte in der Hepatozytenmembran direkt ins kapilläre Blut übertreten kann, kann sich sowohl als Anstieg des indirekten als auch des direkten Bilirubins äußern (für die weitere Differentialdiagnostik wird auf die Lehrbücher der Inneren Medizin hingewiesen).

Ein Anstieg des Serumbilirubins verursacht ab Konzentrationen von ca. 2 mg/dl einen Ikterus, d.h. die Gelbfärbung von Haut und Skleren.

5.1.2. Arzneimittelnebenwirkungen

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Rotes Blutbild

Um die häufigste Nebenwirkung des Ribavirins, eine milde und typischerweise reversible Hämolyse, frühzeitig zu erkennen, wurden in geringen Abständen Hämoglobin und LDH (Laktat-Dehydrogenase) gemessen. Bei einer Hämolyse wird das Absinken der Hämoglobinkonzentration sowie das Ansteigen des intrazellulären Enzyms LDH, das bei Zelluntergang freigesetzt wird, erwartet. Eine häufige Nebenwirkung des Interferons dagegen ist eine Unterdrückung der Knochenmarksproliferation mit einer Verringerung aller Zellzahlen, die allerdings langsamer und später einsetzt als die Hämolyse durch das Ribavirin.

Weißes Blutbild

↓71

In der vorliegenden Studie wurde ausschließlich die Gesamtzahl der Leukozyten, die sowohl für die humorale als auch für die zelluläre Immunantwort zuständig sind, bestimmt. Dadurch, daß hier aber keine Differenzierung nach Art der weißen Blutzellen vorgenommen wurde, sind die laborchemischen Befunde nicht geeignet, anhand der erhobenen Werte den Immunstatus der Patienten zu beurteilen. Allerdings kann anhand der Leukozytenzahl das Ausmaß der zuvor beschriebenen Knochenmarkssuppression durch das Interferon eingeschätzt und im Verlauf beobachtet werden.

Thrombozyten

Die Blutplättchen, deren Hauptfunktion in der Aufrechterhaltung der Hämostase liegt, wurden ebenfalls zu dem Zwecke regelmäßig gemessen, die Knochenmarkssuppression durch das Interferon in ihrem Schweregrad zu beurteilen.

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Autoantikörperbildung

Es wurden sowohl Autoantikörper gegen α-Interferon als auch gegen körpereigene Zellbestandteile wie den Zellkern (ANA) und die Mitochondrien (AMA) sowie Schilddrüsenantikörper (TAK, MAK, TRAK) bestimmt. Zusätzlich wurde die Schilddrüsenfunktion durch Bestimmung der Hormone TSH, T3 und T4 überprüft. TSH wird vom Hypophysenvorderlappen sezerniert und stimuliert die Bildung und Ausschüttung von T3 und T4. Diese werden durch Spaltung des Thyreoglobulins, dem Depotprotein der Schilddrüse, freigesetzt und an Eiweiß (Albumin, Präalbumin und "Thyroxinbindendes Globulin", TBG) gebunden transportiert. Nur T3 ist biologisch aktiv, T4 konvertiert obligat in die T3-Form.

Weitere Nebenwirkungen

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Weitere Nebenwirkungen wurden von den durchführenden Hepatologen im Gespräch erfragt und in einer Patientenmappe dokumentiert. Dabei fanden vor allem Kopf-, Muskel- und Gliederschmerzen, Haarausfall und Erschöpfungsgefühl Beachtung. Da diese Parameter auch von der psychosomatischen Seite in Fragebögen und Gesprächen erhoben wurden, können die Befragungen von seiten der Leberspezialisten im weiteren vernachlässigt werden.

5.2. Psychologische Parameter: Depressivität

Zur Diagnose depressiver Erkrankungen werden von Roberts, Lewinsohn & Seeley (1991) drei Schritte vorgeschlagen:

  1. Erstabschätzung anhand eines Screeninginstruments mit Selbstbeurteilung
  2. Anwendung von klinischen Meßinstrumenten mit Betonung auf der Symptomintensität
  3. Evaluierung und Einordnung von Ätiologie, Schweregrad und Behandlungsbedarf anhand eines ausführlichen Interviews.

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Die Diagnose "Depression" beruht auf einer Vielzahl von Symptomen, die sich in fünf Punkte einteilen lassen, welche in den üblichen internationalen Klassifizierungssystemen DSM-IV und ICD-10 wiederzufinden sind:

Emotionale Symptome (Niedergeschlagenheits-, Trauer-, Angstgefühle etc.)

Motivationale Symptome (Antriebsverlust, Desinteressiertheit, Vermeidung etc.)

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Kognitive Symptome (Konzentrationsstörungen, Schuldgefühle, Pessimismus etc.)

Somatische Symptome (Unruhe, Schlaflosigkeit, Appetitverlust etc.)

Motorische Symptome (Verlangsamung, Monotonie, herabgesetztes Reaktionsvermögen etc.)

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Auf einer Auswahl dieser Symptome basieren auch die in dieser Studie verwendeten Meßinstrumente zur Erfassung der Depressivität der Hepatitispatienten. Um eine Einschätzung der Ausprägung der depressiven Symptomatik vornehmen zu können, wurden zwei Fragebögen eingesetzt: die Allgemeine Depressionsskala (ADS) als Screeninginstrument zum Aufdecken auch milder depressiver Symptomatik und das Beck’sche Depressions Inventar (BDI) zur Erfassung schwerwiegenderer depressiver Symptome.

Die Allgemeine Depressionsskala ADS ist die deutsche Version der "Center for Epidemiological Studies Depression Scale (CES-D)", eines 1977 von Radloff begründeten Selbstbeurteilungsfragebogens mit 20 Items, der vor allem als Screeninginstrument zur Verwendung kommt. Die deutschsprachige Fassung bietet nach psychometrischen Studien eine hochbefriedigende Entsprechung zu dem englischen Äquivalent. Es existiert sowohl eine Fassung mit 20 Items als auch eine Kurzfassung mit 15 Items (zur Anwendung der beiden Versionen siehe "Durchführung").

Dem Patienten werden Fragen vorgelegt, die er mit Abstufungen von 0 ("selten oder überhaupt nicht = weniger als ein Tag") bis 3 ("meistens, die ganze Zeit = fünf und mehr Tage lang") bewerten kann. Dabei ist der Bezugszeitraum die vergangene Woche. Die Fragen sind teilweise so gepolt, daß die höchste Punktzahl auf eine starke depressive Verstimmung hinweist, andere sind gegenläufig gepolt, um das "Durchkreuzen" aufzudecken. Ein derartiges Antwortmuster kann darauf hinweisen, daß der Auseinandersetzung mit den gestellten Fragen nur beschränkt Aufmerksamkeit geschenkt wurde. Durch ein berechenbares sogenanntes "Lügenkriterium" wird diese Situation erfaßt und die Fragebögen, in denen dieses Kriterium erfüllt wird, von der weiteren Bearbeitung ausgeschlossen.

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Zur Vergleichsmöglichkeit sollen folgende Zahlenwerte dienen (Hautzinger & Bailer 1993): eine klinisch unauffällige Bevölkerungsstichprobe in der ADS-Kurzversion wies einen Mittelwert von 10,72 (±8,03), Schmerzpatienten von 13,69 (±7,38) und akut depressiv Erkrankte von 29,41 (±6,89) auf.

Es werden vier Faktoren erstellt, die weitgehend der ehemaligen Radloff’schen Analyse folgen (Tab.5).

Tab. 5: Faktorendefinition zur Allgemeinen Depressionsskala und Zuteilung der Items

Faktor

Items

"Depressiver Affekt"

Sorge, Angst, Traurigkeit, Weinen, Selbstabwertung,

Niedergeschlagenheit, Einsamkeit, fehlende Reagibilität

"Somatische Beschwerden,

Antriebslosigkeit"

Konzentration, Anstrengung, Antrieb, Schlafprobleme

"Interpersonelle

Erfahrungen"

Unfreundlichkeit anderer, Ablehnung durch andere

"Positiver Affekt"

Hoffnung, Zukunft

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Das Beck’sche Depressions Inventar (BDI) ist ein Selbstbeurteilungsinstrument, das seit fast 40 Jahren im angloamerikanischen und englischen Sprachraum, seit ca. 30 Jahren auch in Deutschland weite Verbreitung gefunden hat. Es wird zur Beurteilung des Schweregrades depressiver Symptomatik bei klinischen Fragestellungen und zur Messung von Therapieerfolgen, um nur zwei typische Anwendungen zu nennen, genutzt.

Es besteht aus 21 Items, die keiner bestimmten ätiologischen Depressionstheorie verpflichtet sind. Die Befragten haben die Möglichkeit, zwischen vier verschiedenen Aussagen zu wählen, die dem Schweregrad nach geordnet sind, z.B. "Ich bin von mir nicht enttäuscht" – "Ich bin von mir enttäuscht" – "Ich finde mich fürchterlich" – "Ich hasse mich", und mit den Punktwerten 0 bis 3 bewertet werden.

Nahezu alle im ICD-10 bzw. DSM-IV aufgeführten Diagnosekriterien sind im BDI vertreten. Nur die Symptome "Appetitsteigerung", "vermehrtes Schlafbedürfnis" und "Agitiertheit" sind nicht repräsentiert, da ihr Vorkommen einerseits bei gesunden Personen zu häufig ist, andererseits durch Selbstbeurteilung (v.a. bei Agitiertheit) nur unzuverlässig zu erheben sind.

↓79

In der Auswertung kann man drei Faktoren (Tab.6) unterscheiden, die jedoch zu wenig Trennungsschärfe aufweisen, um hier diffenzierend verwendet zu werden. Daher berechnet man einen Gesamtsummenwert, der sich zwischen 0 und 63 bewegen kann. In Untersuchungen zur Güte des BDI (Hautzinger 1991) wurden mittlere Summenwerte von 23,1 (±10,7) für primär als depressiv diagnostizierte, stationär behandelte Patienten erhoben, für eine gesunde Kontrollgruppe 6,45 (±5,2) und eine Gruppe von Schmerzpatienten 11,7 (±7,6). Ab einem Wert von 18 gilt das Ergebnis des BDI als pathologisch, d.h. als hinweisend auf das Vorliegen einer klinisch relevanten depressiven Störung.

Tab. 6: Faktorendefinition zum Beck’schen Depressions Inventar und Zuteilung der Symptome

Faktor

Symptome

"Leistungsbeeinträchtigung"

Arbeitsstörungen, Ermüdbarkeit, soziale Isolierung,

Traurigkeit, Entschlußunfähigkeit, Weinen, Unzufriedenheit, Hypochondrie, Reizbarkeit

"negative Haltung gegenüber der eigenen Person und der Zukunft"

Schuldgefühle, Selbstanklagen, Versagensgefühle, Selbsthaß, Pessimismus, Suizidimpulse, Strafwünsche, negatives Körperbild

"körperliche Beschwerden"

Gewichtsverlust, Schlafstörungen, Appetitverlust,

Libidoverlust

5.3. Statistische Berechnungen

Alle Variablen von Substichproben kleiner n = 20 wurden auf die Annahme der Normalverteilung mit Hilfe des Kolmogorov-Smirnov Tests überprüft. Alle statistischen Berechungen konnten mit den im folgenden beschriebenen parametrischen Verfahren durchgeführt werden.

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Die Verlaufsanalysen über mehrere Zeitpunkte wurden als einfaktorielle Varianzanalysen mit Messwiederholungen (GLM, general linear model) durchgeführt, Verlaufsanalysen über zwei Zeitpunkte mittels des t-Tests für verbundene Stichproben.

Die Gegenüberstellung verschiedener Gruppen erfolgte anhand des t-Tests für unabhängige Stichproben, mittels ein- oder mehrfaktorieller Varianzanalysen bzw. des Chi² Tests, je nach Skalierung der Daten.

Analysen zum Zusammenhang von zwei Variablen wurden als Korrelationsanalyse durchgeführt, mit der Angabe des Pearson´schen Korrelationskoeffizienten.

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Alle Berechungen erfolgten mit Hilfe des Programms SPSS 9.0.


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24.10.2005