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I  Einleitung

I.1 Allgemeine Einleitung

I.1.1 Definition des Begriffs „Qualität“

Der Begriff Qualität wird definiert als die Gesamtheit der charakteristischen Eigen­schaften eines Produktes bzw. seine Güte.

Man kann zwischen objektiver Qualität, d.h. den meßbaren Eigenschaften eines Stoffes, und subjektiver Qualität, der “Abstufung des Eignungswertes gleichartiger Güter für die Befriedigung bestimmter Bedürfnisse” [Brockhaus Enzyklopädie, 1994], unterscheiden. Zur Beurteilung der Qualität sind u.a. Güte- und Verbandszeichen üblich. Bei den Blutprodukten bzw. den Herstellern von Blutprodukten ist das die Produktion nach GMP („Good Manufacturing Practice“).

Bei der Qualitätskontrolle handelt es sich allgemein um die “Überwachung der Qualität von in Massen produzierten Gütern mit Hilfe von statistischen Methoden” [Brockhaus Enzyklopädie, 1994].

I.1.2 Historischer Rückblick zur Bluttransfusion

Im Jahre 1667 transfundierte der Franzose Denis zum ersten Mal erfolgreich Tierblut auf einen Menschen [Myhre, 1989]. Doch nach einigen Mißerfolgen kam man sehr schnell von der Blutübertragung ab, und sie blieb verpönt bis ins Jahr 1818. In diesem Jahr versuchte James Blundell, ein Londoner Physiologe und Geburtshelfer, als erster Mensch-zu-Mensch-Transfusionen, um den massiven Blutverlust einiger Frauen bei der Entbindung auszugleichen. An Blundells z. T. erfolgreiche Transfusionen schloß sich eine Zeit des intensiven Experimentierens und neuer Erkenntnisse über das Blut und seiner Zusammensetzung an. Aber erst zu Beginn des 20. Jahrhunderts mit der Entdeckung des AB0-Systems durch Landsteiner und DeCastello konnten die wichtigsten Probleme der Transfusionsmedizin gelöst werden [Grundmann, 1993]. Weitere 30 Jahre später konnte das wichtigste Antigen des Rh-Systems nach­gewiesen werden, und bald danach wurden die restlichen Rh-Antigene und andere Blutgruppen entdeckt.


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Auch die Technik der Bluttransfusion entwickelte sich sehr schnell. Bei James Blundell wurde das Blut indirekt vom Spender auf den Empfänger mit Schläuchen und verschiedenen Geräten übertragen. Meist erfolgte die Blutspende jedoch direkt, d.h. der Spender ließ sein Blut direkt in die eröffnete Vene des Empfängers tropfen.

Schon 1890 zeigten zwei Schweizer den gerinnungshemmenden Effekt von Natriumsalz, aber erst 1914 führte Hustin aus Belgien Natriumzitrat als Blutgerinnungshemmer ein [Müller, 1979]. Mit der Zufuhr von Glukose gelang es Rous und Turner 1916, die Lebensdauer von Erythrozyten zu verlängern und damit die verzögerte Transfusion zu ermöglichen [Hutchin, 1968].

Damit konnten erstmals größere Mengen Blut in Glasflaschen gelagert werden und Blutbanken entstanden, um den stark gestiegenen Bedarf an Blut während der großen Kriege dieses Jahrhunderts zu decken.

Während der zwei Weltkriege konnten weitere Erkenntnisse gewonnen werden. So perfektionierten Loutit und Mollison 1943 die Verwendung von Zitrat, indem sie mit einer Mischung aus Zitrat und Dextrose die Lagerungsfähigkeit von Blut auf 21 Tage ausdehnten. In den letzten 50 Jahren konnte mit weiteren Stabilisatoren und Additivlösungen die Haltbarkeit der Blutkonserven auf heute sieben Wochen erweitert werden; mittels Tieffrieren bei -196°C wurde sogar eine Lagerungsdauer von über 10 Jahren dokumentiert [UMLAS, 1991].

Später wurde Vollblut in seine korpuskulären und plasmatischen Bestandteile aufgetrennt. Damit konnte eine weitere Verbesserung erreicht werden, da die einzelnen Komponenten unterschiedlich gelagert werden können. Durch den Einsatz automatischer Zellseparatoren, Mehrfachbeutelsystemen und Langzeit-Konservierungsmethoden wurde die Qualität der Blutprodukte weiter verbessert.

I.1.3 Entwicklung von gesetzlichen Richtlinien

Mit zunehmendem Bedarf an Blutprodukten wurde die Forderung nach Richtlinien für Herstellung und Qualitätskontrolle immer lauter. Laut Definition im Arzneimittelgesetz sind Arzneimittel „Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die dazu bestimmt sind, durch Anwendungen am oder im menschlichen [...] Körper vom menschlichen [...] Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen” [Arzneimittelgesetz, 6.Novelle, 1996]. So zählt auch Blut [Seite 5↓]zu den Arzneimitteln und wird in den Gesetzen, die für Arzneimittel gelten, mitberücksichtigt.

Im Jahre 1968 wurde von der WHO die erste Fassung der bis heute mehrmals über­arbeiteten Grundregeln erarbeitet, deren revidierte Form 1975 den Titel “Good Practice in the Manufacture and Quality Control of Drugs” trug.

Abgeleitet von dem Begriff “Good Manufacturing Practice” hat sich die Abkürzung GMP international durchgesetzt, womit man häufig nicht nur die Grundregeln der WHO, sondern gelegentlich auch ähnliche Richtlinien nationaler Gesundheitsbehörden meint [OESER, 1991]. So wird in den GMP-Richtlinien Qualitätskontrolle wie folgt charakterisiert: ”Qualitätskontrolle ist Teil der Guten Herstellungspraxis, der sich mit Probenentnahme, Spezifikation und Prüfung, sowie Organisation, Dokumentation und Freigabeverfahren befaßt, wodurch gewährleistet wird, daß die jeweils notwendigen Prüfungen tatsächlich durchgeführt werden und sowohl Material für den Gebrauch als auch Produkte für Verkauf oder Auslieferung erst freigegeben werden, wenn ihre Qualität als zufriedenstellend beurteilt wurde.”

In das deutsche Recht wurden die WHO-Leitsätze 1976 mit dem “Gesetz zur Neuordnung des Arzneimittelrechts” übernommen, dessen wesentliche Rechts­verordnungen in Form von Betriebsverordnungen erlassen wurden. Mit dem AMG soll die ”Sicherheit im Verkehr mit Arzneimitteln, insbesondere Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln” [Arzneimittelgesetz, 6. Novelle, 1996] gewährleistet werden. Es enthält neben Vorschriften zur Herstellung, Zulassung und Abgabe auch Regelungen zur Haftung bei Arzneimittel-Schäden.

In der neuesten Fassung der “Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer” [1991] werden die allgemeinen Rahmenbedingungen für Herstellung und Qualitäts­kontrolle von Arzneimitteln vorgegeben, nicht aber detaillierte Regelungen für verschiedene Arzneimittelgruppen, wie z.B. Blutprodukte. Genauere Vorgaben hinsichtlich Zusammensetzung, pharmakologischen Eigenschaften und klinischen Angaben wie Anwendungsgebiet, Kontraindikation und Nebenwirkung sind in der “Bekanntmachung über Zulassung und Registrierung von Arzneimitteln” [bundesanzeiger, 1989] enthalten.

Mit Produktmonographien folgt das Bundesgesundheitsamt der Forderung aus §25 Abs.7 AMG, “wissenschaftliches Erkenntnismaterial für die Arzneimittel, die nicht der automatischen [Seite 6↓]Verschreibungspflicht nach §49 AMG unterliegen, durch Kommissionen aufbereiten zu lassen und die Ergebnisse bekannt zu machen. Diese Aufbereitung bezieht sich auf die nach §22 Abs.3 AMG erforderlichen Angaben zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit” [arzneimittelgesetz, 1996].

In Anlehnung an GMP, AMG und BPU wurden “Richtlinien zur Blutgruppen­bestimmung und Bluttransfusion (Hämotherapie)” vom wissenschaftlichen Beirat der Bundesärztekammer und vom Bundesgesundsheitsamt [1996] herausgegeben, in denen die Blutprodukte betreffenden Punkte der oben genannten Vorschriften enthalten sind.

Parallel zu den Bemühungen, die WHO-Richtlinien in nationales Recht umzusetzen, entstand auch eine Kommission der Europäischen Gemeinschaft, um für alle Mitgliedsstaaten einheitliche GMP-Richtwerte auszuarbeiten. Da die meisten europäischen Staaten gleichzeitig der “Pharmaceutic Inspections Convention” angehören, deren Grundregeln Basis für die BPU sind, sind wesentliche Elemente der PIC-Vorschriften in den EG-Entwurf eingeflossen.

Der 1995 herausgegebene “Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components” der EU setzt voraus, daß die PIC-GMP-Richtlinien eingehalten werden und beschäftigt sich mit dem Blutprodukt, seinen Inhaltsstoffen und Indikationen. Vergleichbar mit den vom Bundesgesundheitsamt herausgegebenen Monographien enthält er sehr viel genauere Angaben z.B. hinsichtlich serologischer Parameter und Häufigkeit der durchzuführenden Untersuchungen zur Qualitäts­kontrolle.

Diese Spezifikationen der Europäischen Gemeinschaft sind Basis der vorliegenden Untersuchung.

I.2 Eigene Aufgabenstellung

In der vorliegenden Arbeit soll belegt werden, ob die in der Abteilung für Klinische Hämostaseologie und Transfusionsmedizin der Universitätskliniken des Saarlandes in Homburg/Saar hergestellten Produkte die vorgeschriebenen Qualitätsmerkmale in bezug auf Hämatokrit, Hämoglobingehalt, Haltbarkeit etc. einhalten. Besonderes Interesse soll auch auf die Beschaffenheit von Blutkonserven für Kinder gerichtet werden. Diesem Anliegen wird in Homburg durch routinemäßiges Filtern der Erythrozytenkonzentrate Rechnung getragen. Hierbei werden, am [Seite 7↓]Beispiel der EK- Lagerung in PAGGS-M, ausgehend von der Vollblutspende, die jeweils daraus gewonnenen Produkte untersucht (Inprozeß-Kontrolle). Schließlich sollen zwei Verfahren zur Thrombozytengewinnung überprüft werden, die Thrombapherese und die Gewinnung aus einer Einzelblutspende.

Es soll nachgewiesen werden, ob hygienische Grundsätze bei der Abnahme und Weiterverarbeitung berücksichtigt werden und welchen qualitativen Einfluß verschiedene Konservierungsmethoden haben. Auch die funktionellen Eigenschaften gelagerter Konserven sollen über einen Zeitraum von vier Wochen verfolgt und dokumentiert werden.

Eine solche Untersuchung war bisher in der Abteilung für Klinische Hämostaseologie und Transfusionsmedizin der Universitätskliniken des Saarlandes in Homburg/Saar noch nicht durchgeführt worden. Zwar wurden die gesetzmäßig geforderten Qualitätskontrollen durch das medizinisch-technische Personal erledigt, jedoch noch zu keinem Zeitpunkt wurde eine statistische Aufarbeitung dieses Materials unternommen. Auch wurden die Ergebnisse bisher weder auf ihr Übereinstimmen mit den gesetzlichen Richtlinien überprüft noch wurde eventuelles Abweichen zum Anlaß für eine Suche nach Fehlern bzw. für Änderungen im Herstellungsprozeß genommen.

Dafür sollten mit den vorliegenden Ergebnissen die Voraussetzungen geschaffen werden; nach entsprechenden Veränderungen im Herstellungsprozeß und im Umgang mit den Blutprodukten sollte die Erlangung eines Zertifikates nach GMP möglich gemacht werden.


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22.04.2005