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4  Ergebnisse

4.1 Veränderungen des Sauerstoffradikal-Stoffwechsels 30-36 Stunden nach Myokardinfarkt

4.1.1 LPO-Konzentration

Bei Vergleich der LPO-Konzentrationen des rechten und linken Ventrikels waren weder in der scheinoperierten Kontrollgruppe (± SEM %) (100 % ± 12 vs. 96,1 % ± 12) noch in der Gruppe mit Myokardinfarkt (184 % ± 8,5 vs. 169 % ± 4,5) signifikante Unterschiede nachzuweisen (Abb. 3). Sowohl im rechten (100 % ± 12 vs. 184 % ± 8,5; p < 0,01) als auch im linken Ventrikel (96,1 % ± 12 vs. 166 % ± 4,5; p < 0,001) waren die LPO-Konzentrationen bei den Tieren nach Myokardinfarkt signifikant höher als in den Kontrollen (Abb. 3).

Abb. 3 : Lipidperoxidkonzentration im rechten (RV) und linken Ventrikel (LV) 30-36 h nach Myokardinfarkt (MI) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrollen (K). Der Mittelwert für den rechten Ventrikel der scheinoperierten Tiere wurde mit 100 % angenommen. p < 0,05 (+) > (K)

4.1.2 GSH-Px-Aktivität

In beiden Tiergruppen konnten für die GSH-Px bei Vergleich von rechtem und linkem Ventrikel keine signifikanten Aktivitätsunterschiede nachgewiesen werden (MI: 81,1 % ± 22,3 vs. 88,6 % ± 11; K: 100 % ± 12,6 vs. 101,6 % ± 11,6) (Abb. 4a). Werden jeweils die Aktivitäten der rechten Ventrikel (MI 81,1 % ± 22,3 vs. K: 100 % ± 12,6) bzw. der linken Ventrikel (MI: 88,6 % ± 11 vs. K: 101,6 % ± 11,6) von Kontrollgrupppe und MI-Gruppe verglichen, ergeben sich ebenfalls keine signifikanten Aktivitätsunterschiede. Es wird jedoch ersichtlich, dass die Mittelwerte der GSH-Px-Aktivität sowohl im rechten als auch im linken Ventrikel in der MI-Gruppe jeweils unter den Aktivitäten der Kontrollgruppe liegen (Abb. 4a).


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Abb. 4 a: GSH-Px-Aktivität im rechten (RV) und linken Ventrikel (LV) 30-36 h nach Myokardinfarkt (MI) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrollen (K). Der Mittelwert für den rechten Ventrikel der scheinoperierten Tiere wurde mit 100 % angenommen.

4.1.3 t- SOD- Aktivität

Weder in der MI-Gruppe (RV 84,1 % ± 6,7 vs. LV 91,3 % ± 7,8) noch in der Kontrollgruppe (K) (RV 100 % ± 4,4 vs. LV 107,5 % ± 3,7) wurden unterschiedliche t-SOD-Aktivitäten beim Vergleich von rechtem und linken Ventrikel gefunden (Abb. 4b). Wird die t-SOD–Aktivität in den rechten Ventrikeln von Kontrollgruppe und MI-Gruppe verglichen, ist gleichfalls kein signifikanter Unterschied zu beobachten. Allerdings lag der Mittelwert für die t-SOD-Aktivität, wie auch für die GSH-Px zuvor beschrieben, in der MI-Gruppe unter dem der Kontrollgruppe (MI: 84,1 % ± 6,7 vs. K: 100 % ± 4,4). Deutlicher zeigte sich im linken Ventrikel die Verminderung der t-SOD-Aktivität in der MI-Gruppe in Vergleich zur Kontrollgruppe. Hier wurde eine mit p < 0,1 deutliche Tendenz zur t-SOD-Verminderung in der MI-Gruppe ermittelt (MI 91,3 % ± 7,8 vs. K: 107,5% ± 3,7) (Abb. 4b).


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Abb. 4b: t-SOD-Aktivität im rechten (RV) und linken Ventrikel (LV) 30-36 h nach Myokardinfarkt (MI) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrollen (K). Der Mittelwert für den rechten Ventrikel der scheinoperierten Tiere (K) wurde mit 100 % angenommen; signifikant p ≤ 0,1 ((+)) > MI.

4.1.4 CuZnSOD-Aktivität

Auch für die CuZnSOD wurden weder in der Kontrollgruppe (RV 100 % ± 4,8 vs. LV 107,3 % ± 3,9) noch in der MI-Gruppe (RV 82 % ± 8 vs. 97,1 % ± 7,9) unterschiedliche Aktivitäten beobachtet, wenn jeweils der rechte und linke Ventrikel verglichen wurden (Abb. 4c). Auch beim Vergleich der CuZnSOD-Aktivität im rechten (82 % ± 8 vs. 100 % ± 4,8) bzw. linken Ventrikel (97,1 % ± 7,9 vs. 107,3 % ± 3,9) von Kontrollgruppe und MI-Gruppe ließen sich keine signi­fikanten Unterschiede nachweisen, jedoch lagen auch für die CuZnSOD die Mittelwerte in der MI-Gruppe unter denen der Kontrollgruppe. Für den linken Ventrikel konnte dies tendenziell (p = 0,12) auch statistisch belegt werden (Abb. 4c).

Abb. 4c: CuZnSOD-Aktivität im rechten (RV) und linken Ventrikel (LV) 30-36 h nach Myokardinfarkt (MI) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrollen (K). Der Mittelwert für den rechten Ventrikel der scheinoperierten Tiere wurde mit 100 % angenommen; sign. p = 0,1: (+) K vs. MI


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4.1.5  MnSOD-Aktivität

Signifikante Aktivitätsunterschiede wurden für die MnSOD nicht beobachtet, wenn Kontroll­gruppe (RV: 100 % ± 6,6 vs. LV: 110,1 % ± 5,9) und MI–Gruppe (RV: 85,5 % ± 1,1 vs. LV: 84,2 % ± 4,2) hinsichtlich der Aktivitäten im rechten bzw. linken Ventrikel verglichen wurden (Abb. 4d). Während im rechten Ventrikel der Mittelwert der MnSOD–Aktivität in der MI-Gruppe unter dem der Kontrollgruppe lag (MI: 85,5 % ± 1,1 vs. K: 100 % ± 6,6), ohne dass dies statistisch einen Unterschied machte, war die MnSOD-Aktivität 30-36 h nach MI im linken Ventrikel im Vergleich zu den scheinoperierten Kontrolltieren signifikant erniedrigt (MI: 84,2 % ± 4,2 vs. 110,1 % ± 5,9, p < 0,05) (Abb. 4d).

Abb. 4d: MnSOD-Aktivität im rechten (RV) und linken Ventrikel (LV) 30-36 h nach Myokardinfarkt (MI) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrollen (K). Der Mittelwert für den rechten Ventrikel der scheinoperierten Tiere (K) wurde mit 100 % angenommen; (LV + MI < K; sign. p (+) < 0,05)

4.1.6 Zusammenfassung Sauerstoffradikal-Stoffwechsel nach Myokardinfarkt - akute Phase -

Nach MI kam es sowohl im rechten als auch im linken Ventrikel im Vergleich zu schein­operierten Tieren zu einer signifikanten Zunahme der LPO-Konzentration. Die gesteigerte Lipidperoxidation war im linken Ventrikel mit einem Verlust an enzymatischer antioxidativer Kapazität verbunden, nachzuweisen an dem tendenziellen Aktivitätsverlust von t-SOD und CuZnSOD sowie dem signifikanten Aktivitätsabfall der MnSOD. Der Stoffwechsel linker wie rechter Ventrikel verhält sich gleichsinnig, offenbar unabhängig vom Ort einer Schädigung.


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4.2  Studie II - chronische Phase

4.2.1  Quantitative Beziehungen zwischen der Infarktgröße und dem LVEDP, dem Körpergewicht, den Ventrikelgewichten und den Herzhypertrophieindizes zur Charakterisierung einer Herzhypertrophie (6 Wochen nach Myokardinfarkt)

Trotz gleicher Operationstechnik variierte die Infarktgrösse stark. In den Abbildungen werden - unter Einbeziehung der Kontrollgruppe und der Placebogruppe - quantitative Zusammenhänge zwischen den zur Charakterisierung der myokardinfarktinduzierten Herzschädigung genutzten Parametern und der Infarktgrösse dargestellt. Die Abb. 5j zeigt einen signifikant linearen Zusam­menhang von Infarktgrösse (IF) und LVEDP. Signifikante lineare Zusammenhänge existieren auch zwischen Infarktgröße und Gesamtventrikelgewicht (VG, Abb. 5c), rechtem Ventrikel­gewicht (RVG, Abb. 5b), Gesamtventrikelgewicht/Körpergewicht (VG/KG, Abb. 5d) und RVG/KG (Abb. 5g). Der Zusammenhang zwischen der Infarktgröße und linksventrikulärem Gewicht (LVG) (Abb. 5a) und LVG/KG (Abb. 5e) wird am besten durch eine quadratische Beziehung beschrieben. Eine lineare Beziehung zwischen Infarktgröße und LVG (Abb. 5a) bzw. LVG/KG (Abb. 5e) existierte nur bis zu einer Infarktgröße von 45 Prozent.

Abb. 5 a: Infarktgröße (IF) vs. linksventrikuläres Gewicht (LVG), Signifikanz p < 0,001


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Abb. 5b: Infarktgröße (IF) vs. rechtsventrikuläres Gewicht (RVG), Signifikanz p < 0,01

Abb. 5c: Infarktgröße (IF) vs. Ventrikelgewicht (VG); Signifikanz p < 0,01

Abb. 5d: Infarktgröße (IF) vs. Hypertrophieindex (Ventrikelgewicht (VG)/Körpergewicht (KG)) Signifikanz p < 0,05


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Abb. 5e: Infarktgröße (IF) vs. Hypertophieindex (Linksventrikuläres Gewicht (LVG)/Körpergewicht (KG)); Signifikanz p < 0,001

Abb. 5f: Infarktgröße (IF) vs. Hypertophieindex (Linksventrikuläres Gewicht (LVG)/Ventrikelgewicht (VG)); Signifikanz p < 0,001

Abb. 5g: Infarktgröße (IF) vs. Hypertophieindex, (Rechtsventrikuläres Gewicht (RVG)/Körpergewicht (KG)); Signifikanz p < 0,07


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Abb. 5h: Infarktgröße (IF) vs. Hypertophieindex, (Rechtsventrikuläres Gewicht (RVG)/Ventrikelgewicht (VG); Signifikanz p < 0,01

Abb. 5j: Infarktgröße (IF) vs. linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP), Signifikanz p < 0,0001

Abb. 6 a: Prozentuale Darstellung (bezogen auf die Gesamtzahl der überlebenden Tiere) der in die Analyse eingeschlossenen scheinoperierten Tiere (K) und der Tiere mit Transmuralinfarkt > 20 %, behandelt mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril (MR) und Placebo (P).


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4.2.1.1  Placebobehandlung

Die Infarktgröße betrug 6 Wochen nach Ligaturinfarkt in der Gruppe der placebobehandelten Tiere 43,1 % ± 2,1, bezogen auf die Gesamtgröße des linken Ventrikels (Abb. 6b).

Abb. 6b: Infarktgrößen (IG) 6 Monate nach Myokardinfarkt bezogen auf die Gesamtgröße des linken Ventrikels in scheinoperierten Tieren (K) und den Tieren mit Myokardinfarkt behandelt mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril (MR) und Placebo (P).

6 Wochen nach Myokardinfarkt unterscheiden sich die placebo-behandelten Tiere mit MI im Körpergewicht nicht von den altersgerechten Kontrolltieren (349 g ± 6,7 vs. 367 g ± 9,2) (Abb. 7a). Signifikant erhöht waren nach MI jedoch das Gesamtgewicht beider Ventrikel (VG) (Abb. 7b ) (1,26 g ±0 ,03 vs. 0,98 g ± 0,03) und das Gewicht des linken (0,89 g ± 0,02 vs. 0,78 g ± 0,01) (Abb. 7e) und rechten Ventrikels (0,37 g ± 0,02 vs. 0,20g ± 0,01) (Abb. 7d). Auch die Hypertrophieindizes Gesamtventrikelgewicht zu Körpergewicht (VG/KG) (Abb. 7c) (3,70 mg/g ± 0,08 vs. 2,68 mg/g ± 0,04) und Gewicht des rechten Ventrikels zu Körpergewicht (RVG/KG) (1,12 mg/g ± 0,07 vs. 0,81 mg/g ± 0,06) (Abb. 7f) waren bei den Tieren mit MI signifikant erhöht. Das Verhältnis vom Gewicht des linken Ventrikels zum Körpergewicht (LVG/KG) zeigte nur eine Tendenz zur Erhöhung vs. Kontrolle (2,42 mg/g ± 0,13 vs. 2,12 mg/g ± 0,03) (Abb. 7g).

4.2.1.2 Behandlung mit Ramipril, Metoprolol und Metoprolol/Ramipril-Kombination

Die Infarktgrößen in den Behandlungsgruppen (R, M, MR) lagen im Mittel geringfügig unter der Infarktgröße in den placebobehandelten Tieren (39,9 % ± 1,84 vs. 37,57 % ± 1,91 vs. 37,75 % ± 2,76 vs. 43,12 % ± 2,07), ohne dass dies als statistisch gesicherter Unterschied anzusehen ist (Abb. 6b). Das Körpergewicht in allen drei behandelten Gruppen (R, M, MR) lag signifikant un­ter [Seite 34↓]dem der Kontrollgruppe (341 g ± 6,3 vs. 318 g ± 6,0 vs. 328 g ± 5,5 vs. 367 g ± 9,2) (Abb. 7a). Signifikant vermindert war das Körpergewicht in Gruppe M und MR auch gegenüber den placebobehandelten Tieren. Das niedrigste Körpergewicht wiesen die Tiere mit Metoprololbehandlung (M) auf, deren Körpergewichte auch gegenüber denen der Tiere mit Ramiprilbehandlung (R) signifikant niedriger waren.

Alle Tiergruppen zeigten unter der Behandlung (R, M, MR) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant ge­steigerte Gesamtventrikelgewichte (VG) (1,17 g ± 0,03 vs. 1,21 g ± 0,03 vs. 1,15 g ± 0,01 vs. 0,98 g ± 0,03) (Abb. 7b). In Gruppe R und MR wurde jedoch eine signifikant geringere Ge­wichtszunahme als in der placebobehandelten Gruppe beobachtet (1,17 g ± 0,03 vs. 1,15 g ± 0,01 vs. 1,26 g ± 0,03). Das niedrigste VG in den Gruppen mit Myokardinfarkt wurde nach der kombinierten Behandlung mit Metoprolol und Ramipril (MR) beobachtet. In dieser Gruppe war das Gesamtventrikelgewicht zusätzlich auch gegenüber der Gruppe mit ausschließlicher Metoprololbehandlung (M) signifikant erniedrigt (Abb. 7b).

Während nach Myokardinfarkt, ebenso wie bei den placebobehandelten Tieren, das Gewicht des linken Ventrikels trotz Behandlung mit Ramipril (R) bzw. Metoprolol (M) gegenüber den scheinoperierten Tieren signifikant gesteigert war (0,87 g ± 0,01 vs. 0,86 g ± 0,02 vs. 0,78 g ± 0,01), wurde eine signifikante Gewichtszunahme des linken Ventrikels nach kombinierter Behandlung (MR) nicht beobachtet (Abb. 7e). Im Vergleich zur Placebobehandlung zeigte sich dadurch ein signifikant niedrigeres linksventrikuläres Gewicht in der Gruppe MR (0,89 g ± 0,02 vs. 0,81 g ± 0,03). Vergleichbare Verhältnisse ergaben sich auch bei der Analyse des rechten Ventrikels. Die geringste Gewichtszunahme nach Myokardinfarkt wurde wiederum in der Gruppe MR beobachtet (Abb. 7d). Trotz Behandlung in Gruppe R und M stieg das rechtsventrikuläre Gewicht im Vergleich zu den scheinoperierten Kontrollen signifikant an (0,27 g ± 0,02 vs. 0,35 g ± 0,02 vs. 0,2 g ± 0,01). In Gruppe MR (0,26 g ± 0,2) wurde ein solcher Anstieg gegenüber der Kontrollgruppe nur als Tendenz (p < 0,1) sichtbar. Außer in MR lag das rechtsventrikuläre Gewicht in Gruppe R signifikant unter dem der Placebogruppe bzw. unter dem der Gruppe M (0,26 g ± 0,02 vs. 0,27 g ± 0,02 vs. 0,38 g ± 0,02 vs. 0,35 g ± 0,02) (Abb. 7d).

Beim Gesamtventrikel/Körpergewicht-Verhältnis zeigten sich trotz der Behandlung (R, M, MR) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikante Zunahmen (3,4 mg/g ± 0,16 vs. 3,8 mg/g ± 0,11 vs. 3,3 mg/g ± 0,15 vs. 2,68 mg/g ± 0,04) (Abb. 7c). Die geringste Zunahme wurde in der Gruppe [Seite 35↓]MR beobachtet, die, wie auch Gruppe R, signifikant unter der der placebo-behandelten Tiere (3,7 ± 0,08 mg/g) lag.

Das Verhältnis vom linken Ventrikel zum Körpergewicht (Abb. 7g) lag nur bei Tieren der Gruppe M, nicht jedoch der Gruppen R und MR signifikant über dem der Kontrollgruppe (2,68 ± 0,07 mg/g vs. 2,42 ± 0,13 mg/g vs. 2,37 ± 0,14 mg/g vs. 2,12 ± 0,03 mg/g). Für Gruppe R und MR zeigte sich im Vergleich zur Kontrollgruppe nur die Tendenz zur Erhöhung, wobei für Gruppe MR im Mittel die geringste Zunahme beim Vergleich der Behandlungsgruppen ausgewiesen werden konnte.

In allen Behandlungsgruppen (R, M, MR) stieg das Verhältnis des rechten Ventrikels zum Körpergewicht im Vergleich zur Kontrollgruppe an (0,88 mg/g ± 0,08 vs. 1,2 mg/g ± 0,07 vs. 0,81 mg/g ± 0,06 vs. 0,55 mg/g ± 0,02) (Abb. 7f). Die geringste Zunahme wurde in Gruppe MR beobachtet, deren Zunahme damit signifikant unter der der Placebo- (1,10 mg/g ± 0,07) und M-Gruppe lagen. Signifikant niedriger als in der Placebogruppe war die Zunahme auch in Gruppe R (Abb. 7f).

Abb. 7 a: Körpergewicht (KG) 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril (MR), Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: ($) > (MR), (§) > M, (*) > R.


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Abb. 7b: Gesamtgewicht beider Ventrikel (VG) 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: (+) > (K), ($)>MR, (*)> R.

Abb. 7c: Ventrikelgewicht/Körpergewicht (VG/KG) 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K) ; sign. p < 0,05: ( +) > (K), ($) > (MR), (*) > R


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Abb. 7d: Gewicht des rechten Ventrikels (RVG)6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p< 0,05: (+) > (K), ($) > (MR), (*) > (R); p < 0,1 ((+)) > (K)

Abb. 7e: Gewicht des linken Ventrikels (LVG) 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: (+) > (K), ($) > MR


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Abb. 7f: Gewicht des rechten Ventrikels/Körpergewicht (RVG/KG) 6 Monate nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: (+) > (K), ($) > (MR)

Abb. 7g: Gewicht des linken Ventrikels/Körpergewicht (LVG/KG) 6 Monate nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R) , Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K), sign. p < 0,05: (+)> (K); p < 0,1 ((+)) > (K)


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4.2.2  Linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP) 6 Wochen nach Infarkt

4.2.2.1 Placebobehandlung

Die placebobehandelten Tiere wiesen 6 Wochen nach Myokardinfarkt im Vergleich zu der Kontrollgruppe einen signifikant höheren LVEDP auf (24,0 mmHg ± 1,4 vs. 12,2 mmHg ± 1,3) (Abb. 8).

4.2.2.2 Behandlung mit Ramipril, Metoprolol und Metoprolol/Ramipril-Kombination

Trotz der Behandlung zeigte sich in allen Gruppen (R, M, MR) ein signifikanter Anstieg des LVEDP nach MI im Vergleich zur Kontrollgruppe (20,8 mmHg ± 1,9 vs. 22,5 mmHg ± 2,3 vs. 18,3 mmHg ± 1,6 vs. 12,2 mmHg ± 1,3) (Abb. 8). Im Vergleich zur placebobehandelten Gruppe (24,0 mmHg ± 1,4) war der LVEDP-Anstieg in der Gruppe MR signifikant geringer (Abb. 8).

Abb. 8: LVEDP 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p ≤ 0,05: (+) > K; ( $) > (MR)

4.2.3 Kontraktile Funktion der isolierten Papillarmuskeln 6 Wochen nach Infarkt

4.2.3.1 Placebobehandlung

6 Wochen nach MI wurde in der placebobehandelten Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine gestörte kontraktile Funktion der isolierten Papillarmuskeln beobachtet. Dies wird bei den placebobehandelten Tieren anhand der verminderten Kraftanstiegsgeschwindigkeit (dF/dtmax)/F (25,9 ± 0,4 vs. 29,0 ± 0,5 s-1), des geringeren „Äquivalents für die maximale Verkürzungs­geschwindigkeit der Sarkomere“ (vmax-Äquivalent) (141,9 ± 5,0 vs. 154,1 ± 4,3 s-1) sowie der [Seite 40↓]Verlängerung der Kraftentwicklungszeit (TPF = time to peak force) (160 ± 2 vs. 143 ± 3 ms) und Relaxationszeit (RT50) (90 ± 3 vs.80 ± 2 ms) sichtbar (Abb 9a-d).

4.2.3.2 Behandlung mit Ramipril, Metoprolol und Metoprolol/ Ramipril- Kombination

Trotz der Behandlung der Infarkttiere mit Ramipril oder Metoprolol war die Kraftanstiegs­geschwindigkeit gegenüber den placebobehandelten Tieren unverändert (27,3 ± 0,6 vs. 25,9 ± 0,7 vs. 25,9 ± 0,4 s-1) und damit analog zur Placebogruppe signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (29,0 ± 0,5 s-1). Im Gegensatz dazu lag die Kraftanstiegsgeschwindigkeit in der Gruppe mit kombinierter Metoprolol- und Ramipril-Gabe (28,3 ± 0,9 s-1) signifikant über der der Placebogruppe und der Gruppe M. Dadurch war die Kraftanstiegsgeschwindigkeit in Gruppe MR nicht signifikant verschieden von der Kontrollgruppe (Abb. 9a). Das vmax-Äquivalent (Abb. 9b) lag nach der Metoprololbehandlung im Bereich der Placebogruppe und damit signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (141,9 ± 5,1 vs. 141,9 ± 5,0 vs. 154,1 ± 4,3 s-1). Nach Ramiprilbehandlung lag vmax-Äquivalent (149,6 ± 3,4 s-1) zwischen dem Wert für die Kontroll- und Placebogruppe, so dass gegenüber beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied zu erkennen war. Im Gegensatz dazu war vmax-Äquivalent in Gruppe MR (157,8 ± 9,6 s-1) im Mittel sogar höher als in der Kontrollgruppe, ohne dass dies als statistischer Unterschied gesichert werden konnte. Signifikant höher war vmax-Äquivalent in MR (im Vergleich zu Gruppe P und M). Hinsichtlich TPF (156 ± 2 vs. 164 ± 3 vs. 155 ± 3 vs. 143 ± 3 ms) und RT50 (89 ± 2 vs. 92 ± 2 vs. 89 ± 2 vs. 80 ± 2 ms) zeigten R, M und MR eine signifikante Verlangsamung gegenüber der Kontrollgruppe (Abb. 9c/d). Für Gruppe MR war die TPF-Verlangsamung jedoch geringer als für Gruppe M.


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Abb. 9 a: Kraftanstiegsgeschwindigkeit dF/dt max 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mitRamipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: (#) > (P), (§) > (M), (*) > (R)

Abb. 9b: v max -Äquivalent 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: (#) > (P); (§) > (M)


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Abb. 9c: Vergleich der Kraftentwicklungszeit (TPF) 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: (+) > K, ($) > (MR)

Abb. 9d: Relaxationszeit (RT50)6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mitRamipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: (+) > K

4.2.4 Charakterisierung des Sauerstoffradikal-Stoffwechsels 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter medikamentöser Therapie (Placebo (P), Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril (MR))

Sechs Wochen nach Myokardinfarkt wurden die Tiere (n = 131) nach LVEPD-Messung getötet und das Myokardgewebe aus dem rechten und linken Ventrikel wurde im Vergleich zu „scheinoperierten“ Kontrollen (K) analysiert.


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4.2.4.1  Lipidperoxidkonzentration unter Placebobehandlung (P)

Nach Myokardinfarkt und Behandlung mit Placebo wurden sowohl im rechten Ventrikel (Angaben in nmol/mg Eiweiß) (0,54 ± 0,01 vs. 0,26 ± 0,03) als auch im linken Ventrikel (0,45 ± 0,05 vs. 0,25 ± 0,03) im Vergleich zu scheinoperierten Tieren (K) signifikant gesteigerte LPO-Konzentrationen gefunden (Abb.10 a/b).

4.2.4.2 Lipidperoxidkonzentration unter Behandlung mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/ Ramipril (MR)

Beim Vergleich der LPO-Konzentrationen im rechten und linken Ventrikels ließen sich für keine Gruppe signifikante Unterschiede nachweisen (Tab.2).

Tab. 2 : Lipidperoxidkonzentration (nmol/mg Eiweiß) im rechten (RV) und linken Ventrikel (LV 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K)

Therapie

RV

LV

Sign.

R

0,40 ± 0,03

0,42 ± 0,04

n.s.

M

0,38 ± 0,04

0,40 ± 0,04

n.s.

MR

0,37 ± 0,04

0,36 ± 0,05

n.s.

P

0,54 ± 0,1

0,45 ± 0,05

n.s.

K

0,26 ± 0,03

0,25 ± 0,03

n.s.

Im rechten Ventrikel ließen sich nach Behandlung mit Ramipril, Metoprolol und Metopro­lol/Ramipril-Kombination LPO-Konzentrationen nachweisen, die im Mittel zwischen den LPO-Konzentrationen von Kontrollgruppe und Placebogruppe lagen (Abb. 10a). Im Vergleich zur Placebogruppe (0,54 ± 0,01 nmol/mg Eiweiß) zeigten sich in Gruppe R (0,40 ± 0,03 nmol/mg Eiweiß) und M (0,38 ± 0,03 nmol/mg Eiweiß) eine Tendenz zu verminderten LPO-Konzen­trationen (p ≤ 0,1). Signifikant niedriger im Vergleich zu Placebo war die LPO-Konzentration im rechten Ventrikel der MR-Gruppe (0,37 ± 0,04 nmol/mg Eiweiß). Damit wies die MR-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe die geringste LPO-Konzentration auf. Im Vergleich zur Kontrollgruppe (0,26 ± 0,03 nmol/mg Eiweiß) waren die LPO-Konzentrationen nach Ramipril- und Metoprolol-Behandlungen in der Tendenz höher (p ≤ 0,1). Diese Tendenz war für die Kombinationstherapie MR nicht nachweisbar. In Abb. 10b sind die LPO-Konzentrationen des linken Ventrikel dargestellt. Die LPO-Konzentrationen im linken Ventrikel von Tieren mit Myokardinfarkt und Ramipril- (0,42 ± 0,04 nmol/mg Eiweiß) bzw. Metoprololtherapie (0,40 ± 0,04 nmol/mg Eiweiß) unterschieden sich nicht signifikant von der LPO-Konzentration nach Placebogabe (0,45 ± 0,05 nmol/mg Eiweiß). Ebenso wie bei Placebobehandlung wiesen die [Seite 44↓]Tiere nach Behandlung mit R bzw. M im Vergleich zu Kontrollen (0,25 ± 0,03 nmol/mg Eiweiß) signifikant gesteigerte LPO-Konzentrationen im linken Ventrikel auf. Die niedrigste LPO-Konzentration im Vergleich zu den Gruppen R, M und P bzw. die geringste Zunahme an LPO im Vergleich zur Gruppe K wurde nach Behandlung mit MR (0,36 ± 0,05 nmol/mg Eiweiß) gefunden. Als Ergebnis ließ sich für die LPO-Konzentration in MR weder ein signifikanter Unterschied zur Placebogruppe noch zur Kontrollgruppe nachweisen.

Abb. 10 a: Lipidperoxidkonzentration im rechten Ventrikel 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol-Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p ≤ 0,05: (+) > (K), (*) > R, § > M

Abb. 10b: Lipidperoxidkonzentration im linken Ventrikel 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol-Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p ≤ 0,05: (+) > (K)


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4.2.4.3  GSH-Px unter Placebobehandlung (P)

Sowohl im rechten (259 U/l ± 32,8) wie auch linken Ventrikel (218 U/l ± 29,9) war 6 Wochen nach Myokardinfarkt kein signifikanter Unterschied in der GSH-Px-Aktivität von Placebogruppe und Kontrollen festzustellen (Abb. 11a/b). Nur im Mittelwert liegt die GSH-Px-Aktivität im linken Ventrikel der placebobehandelten Tiere unter der der Kontrollgruppe (258 U/l ± 30,8).

4.2.4.4 GSH-Px unter Behandlung mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/ Ramipril (MR)

Der Vergleich von rechtem und linkem Ventrikel in den Gruppen R, P und K zeigte keine signifikanten Unterschiede in der GSH-Px-Aktivität. Nach Behandlung mit Metoprolol bzw. Metoprolol/Ramipril-Kombination war dagegen eine Tendenz zu niedrigerer GSH-Px-Aktivität im rechten Ventrikel offensichtlich (Tab. 3).

Tab. 3 : GSH-Px- Aktivität (U/l) im rechten (RV) und linken Ventrikel (LV) 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Ramipril/Metoprolol-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K)

Therapie

RV

LV

Sign.

R

438 + 38,2

442 + 47,4

n.s.

M

433 + 52,7

494 + 68,1

p< 0,1

MR

540 + 73,4

634 + 72

p< 0,1

P

259 + 32,8

218 + 29,9

n.s.

K

254 + 32,7

258 + 30,8

n.s.

Nach Myokardinfarkt und 6-wöchiger Behandlung wurden in allen drei Medikamentengruppen im Vergleich zu den Kontrollen signifikant höhere GSH-Px-Aktivitäten gefunden. Dieser Befund wurde sowohl im rechten Ventrikel (R: 438 U/l ± 38,2 vs. M: 433 U/l ± 52,7 vs. MR 540 U/l ± 73,5 vs. K: 254 U/l ± 32,7 vs. P 259 U/l ± 32,8) als auch im linken Ventrikel (R: 442 U/l ± 47,4 vs. M: 494 U/l ± 68,1 vs. MR: 634 U/l ± 72 vs. K: 258 U/l ± 30,8 vs. P: 218 U/l ± 29,9) erhoben (Tab. 3 und Abb. 11a/b). Die höchsten GSH-Px-Aktivitäten wurden sowohl im rechten als auch im linken Ventrikel nach kombinierter Behandlung mit MR gefunden. Für den rechten Ventrikel ergab sich eine in der Tendenz (p < 0,1) höhere GSH-Px-Aktivität nach Kombinationstherapie mit MR, verglichen mit der Monotherapie R und M. Für den linken Ventrikel konnte die in Gruppe MR im Vergleich zu den Gruppen R und M gesteigerte GSH-Px-Aktivität als signifikant erkannt werden.


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Abb. 11 a: GSH-Px-Aktivität im rechten Ventrikel 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinop. Kontrolltieren (K) ; sign. p < 0,05: (+) > (K), (#) > (P), p < 0,1 ((*)) > (R ), ((§)) > (M)

Abb. 11b: GSH-Px-Aktivitätim linken Ventrikel 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: (+) > (K), (#) > (P), (§) > (M), (*) > (R)

4.2.4.5 t-SOD unter Placebobehandlung (P)

Placebobehandelte Tiere und Kontrollen unterscheiden sich nicht in der t-SOD Aktivität des rechten Ventrikels (319 U/l ± 20 vs. 321 U/l ± 15). Im Gegensatz dazu ist die t-SOD-Aktivität im linken Ventrikel nach Myokardinfarkt und Placebobehandlung gegenüber den Kontrollen signifikant erniedrigt (257 U/l ± 13 vs. 345 U/l ± 14) (Abb. 12a, Tab. 4).


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4.2.4.6  t-SOD unter Behandlung mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril (MR)

Innerhalb der Gruppen R, M, MR und K konnte kein signifikanter Unterschied in den t-SOD-Aktivitäten von rechtem und linkem Ventrikel festgestellt werden (Tab. 4)

Tab. 4 : t-SOD-Aktivität (U/l) im rechten (RV) und linken Ventrikel (LV) 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K)

Therapie

RV

LV

Sign.

R

331 ± 14,6

328 ± 14,8

n.s.

M

355 ± 15

377 ± 14,8

n.s.

MR

351 ± 21,6

383 ± 25,4

n.s.

P

319 ± 20,6

257 ± 13,3

p ≤ 0,05

K

321 ± 14,9

345 ± 13,6

n.s.

Beim Vergleich der Therapiegruppen wurde die höchste t-SOD-Aktivität nach der Kombi­nationstherapie beobachtet. Dies betraf sowohl den rechten Ventrikel (R: 331 U/l ± 14,6 vs. M: 355 U/l ± 15 vs. MR: 351 U/l ± 21,6 vs. P: 319 U/l ± 20,6 vs. K: 321 U/l ± 14,9 (Tab. 4 und Abb. 12a)) als auch den linken Ventrikel (R: 328 U/l ± 14,8 vs. M: 377 U/l ± 14,8 vs. MR: 383 U/l ± 25,4 vs. P: 257 U/l ± 13,3 vs. K: 345 U/l ± 13,6 (Tab. 4 und Abb. 12c)). Die Aktivität im rechten Ventrikel von Gruppe MR war signifikant höher als in der Placebogruppe und der Kontrollgruppe. Zusätzlich war auch die t-SOD-Aktivität nach Metoprolol-Monotherapie signifikant höher als in Gruppe P. Im linken Ventrikel war die t-SOD-Aktivität von Gruppe MR signifikant gegenüber den Gruppen P und K gesteigert. Zusätzlich lag die Aktivität signifikant über der Aktivität der mit Ramipril behandelten Tiere. Beide Monotherapien führten im linken Ventrikel im Vergleich zu Placebo zu signifikant höheren t-SOD-Aktivitäten, wobei Metoprolol zu einer im Vergleich zu Ramipril signifikant stärkeren Aktivitätszunahme führte.

4.2.4.7 Mn-SOD unter Placebobehandlung (P)

Placebobehandelte Tiere und Kontrollen unterscheiden sich in der MnSOD-Aktivität des rechten Ventrikels (30,0 U/l ± 1,9 vs. 31,7 U/l ± 2,1) nicht. Im linken Ventrikel war jedoch die Aktivität nach Myokardinfarkt und Placebobehandlung gegenüber den Kontrollen signifikant erniedrigt (26,9 U/l ± 1,7 vs. 34,9 U/l ± 2,0)(Tab. 5 und Abb. 12f).


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4.2.4.8  Mn-SOD unter Behandlung mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril (MR)

Nach Vergleich von rechtem und linkem Ventrikel zeigte die MnSOD ein der CuZnSOD vergleichbares Profil (Tab. 5). Während sich rechter und linker Ventrikel nach Ramipril-, Metoprolol- und Kombinationstherapie sowie in der Kontrollgruppe hinsichtlich der MnSOD nicht unterschieden, konnte für die Placebogruppe eine Tendenz zum Aktivitätsverlust ausgewiesen werden.

Tab. 5 : MnSOD-Aktivität (U/l) im rechten (RV) und linken Ventrikel (LV) 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo im Vergleich zu scheinoperierten Kontrollen (K)

Therapie

RV

LV

Sign.

R

31,23 ± 1,5

31,67 ± 1,3

n.s.

M

31,23 ± 1,1

33,07 ± 1,5

n.s.

MR

34,17 ± 2,2

34,15 ± 2,8

n.s.

P

30,0 ± 1,9

26,87 ± 1,7

p ≤ 0,1

K

31,67 ± 2,1

34,92 ± 2,0

n.s.

Im rechten Ventrikel (R: 31,23 U/l ± 1,5 vs. M: 31,23 U/l ± 1,1 vs. MR: 34,17 U/l ± 2,2 vs. P: 30,0 U/l ± 1,9 vs. K: 31,7 U/l ± 2,1) konnte nur für die Kombinationstherapie MR eine Tendenz (p ≤ 0,1) zur Aktivitätszunahme von MnSOD gegenüber Placebo ausgewiesen werden. Deutlich ausgeprägter waren die Veränderungen in der MnSOD-Aktivität im linken Ventrikel (R: 31,7 U/l ± 1,3 vs. M: 33,1 U/l ± 1,5 vs. MR: 34,15 U/l ± 2,8 vs. P: 26,87 U/l ± 1,7 vs. K: 34,9 U/l ± 2,0). Alle drei Therapieformen steigerten im Vergleich zu placebobehandelten Tieren die MnSOD-Aktivität im linken Ventrikel. Unterschiede zwischen den Therapiegruppen wurden im Hinblick auf die MnSOD nicht gefunden.

4.2.4.9 CuZnSOD unter Placebo (P) und Behandlung mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Ramipril/ Metoprolol (MR)

Die Aktivität im rechten Ventrikel von Gruppe MR war dabei höher als die Aktivitäten der Placebogruppe, der Kontrollgruppe oder der Gruppe R. Signifikante Unterschiede zwischen Gruppe R, M und P wurden nicht beobachtet. Stärkere Veränderungen in Abhängigkeit von der Therapie zeigte die CuZnSOD im linken Ventrikel. Alle drei Therapieformen steigerten im Vergleich zu placebobehandelten Tieren die CuZnSOD-Aktivität im linken Ventrikel. Kein Unterschied wurde zwischen Gruppe MR und M gefunden. In beiden Gruppen lag die [Seite 49↓]CuZnSOD-Aktivität jedoch über der der Gruppe R. In der MR-Gruppe war die Aktivität auch signifikant gegenüber den Kontrollen gesteigert (Abb. 12b/d).

Abb. 12 a: t-SOD-Aktivität im rechten Ventrikel6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: (+) > (K), (#) > (P)

Abb. 12b: CuZnSOD-Aktivität im rechten Ventrikel 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: (+) > (K), (#) > (P) ,(*) > (R)


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Abb. 12c: t-SOD-Aktivität im linken Ventrikel 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: (+) > (K), (#) > (P), (*) > R)

Abb. 12d: CnZnSOD-Aktivität im linken Ventrikel 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: (+) > (K), (#) > (P), p < 0,1 ((*)) > (R)


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Abb. 12e: MnSOD-Aktivität im rechten Ventrikel 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,1: ((#)) > (P)

Abb. 12f: MnSOD- Aktivität im linken Ventrikel 6 Wochen nach Myokardinfarkt unter Therapie mit Ramipril (R), Metoprolol (M), Metoprolol/Ramipril-Kombination (MR) und Placebo (P) im Vergleich zu scheinoperierten Kontrolltieren (K); sign. p < 0,05: (#) > (P)


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13.01.2005