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5  Diskussion

5.1 Parameterkritik

Die zur Charakterisierung des Sauerstoffradikal-Stoffwechsels in der akuten Phase (Studie 1) und chronischen Phase (Studie 2) nach Myokardinfarkt genutzten Parameter entsprechen dem üblichen Instrumentarium für derartige Untersuchungen. Gutteridge (68), Ji (69) und Armstrong und Browne (70) haben diese Parameter unter Berücksichtigung der analytischen Verfahren, Spezifität der Methoden und ihrer Einschränkungen kritisch diskutiert und als geeignet zur Charakterisierung des Sauerstoffradikal-Stoffwechsels bezeichnet. Die von uns ermittelten Daten zur Präzision der genutzten Methoden bestätigen dies. Ein direkter Einfluss der in Studie 2 eingesetzten Medikamente auf die Testsysteme wurde in Vorversuchen ausgeschlossen. Auch in der Literatur existieren keine Hinweise auf Interferenzen von Ramipril und Metoprolol mit den Testsystemen.

5.1.1 Lipidperoxide (LPO)

Gesteigerte Lipidperoxidation ist ein typisches Merkmal bei oxidativem Stress. Von Gutteridge (68) wurde eine Auswahl von Methoden zur Quantifizierung der Lipidperoxidation angegeben. Das Ausmaß der Lipidperoxidation lässt sich anhand a) des Verlustes an polyungesättigten Fettsäuren, b) der Zunahme von Dien-Konjugation und c) von Konzentrationserhöhungen an Lipidperoxiden, Malondialdehyd, 4-Hydroxynonenal und nicht enzymatisch gebildeter Prostaglandin-Analoga bestimmen. Darüber hinaus kann die Lipidperoxidation auch über die Bildung von Ethan und Pentan in der Atemluft gemessen werden. Die von uns genutzte Methode zur Bestimmung der Lipidperoxidkonzentration nach Ohkawa et al. (36) gehört zu der am häufigsten eingesetzten Methode zur Quantifizierung der Lipidperoxidation in Geweben. Das Reaktionsprinzip beruht auf der Reaktion von Lipidperoxiden bzw. deren Abbauprodukt Malondialdehyd mit Thiobarbitursäure in saurer Lösung unter Bildung eines roten Reaktionsproduktes, das photometrisch bei 532 nm bzw. fluorimetrisch bei 515/553 nm erfasst werden kann. Durch die fluorimetrische Bestimmung kann die Sensitivität um den Faktor 10 gesteigert werden. Neben Lipidperoxiden und deren Metabolisierungsprodukt Malondialdehyd, die nicht enzymatisch im Rahmen der Lipidperoxidation im Gewebe gebildet werden, reagieren auch enzymatisch gebildete Endoperoxide des Prostaglandinstoffwechsels (71) sowie bei der Thromboxansynthese gebildetes Malondialdehyd mit Thiobarbitursäure. Es überrascht deshalb nicht, dass bei Vergleich von plättchenreichem und plättchenärmerem Plasma in Ersterem [Seite 53↓]höhere LPO-Konzentrationen gemessen wurden (72). Darüber hinaus sind auch Glukose, Bilirubin und dessen Metabolisierungsprodukte Störfaktoren, die den LPO-Wert, gemessen nach Ohkawa et al. (36), ex vivo beeinflussen können. Janero (73) hat diese Störgrößen im Hinblick auf ihren Einfluss auf den LPO-Wert zusammenfassend diskutiert. Um den Einfluss derartiger Störgrößen auf den LPO-Wert zu minimieren, wurde das in unseren Untersuchungen eingesetzte Gewebe möglichst blutfrei gespült. Auch Störgrößen, wie inadäquate Lagerung der Proben (u.a. Sauerstoffgegenwart, ungenügend niedrige Lagertemperatur, mehrfaches Frieren/Tauen) können die Lipidperoxidation exvivo steigern und damit zu falschen Schlüssen hinsichtlich der invivo-Konzentration führen. Wir haben deshalb auf ein streng standardisiertes Regime von Probenentnahme, -aufbereitung und -lagerung zur Vermeidung der Störgrößen geachtet. Dieses Regime schloss eine schnelle Probennahme und Portionierung der Proben nach der Tötung der Tiere sowie Lagerung der Proben in flüssigem Stickstoff bis zur Analyse ein. Bei einem derartigen Vorgehen konnte, wie in Vorversuchen ermittelt wurde, eine akzeptable serielle und zeitabhängige Präzision erzielt werden. Liedke et al. (74) fanden in Abhängigkeit von den Homogeniesierungsbedingungen bei gleichem Probenmaterial unterschiedliche LPO-Konzentrationen, als deren Ursache autokatalytische Lipidperoxidation während des Homogenisierens der Proben angesehen wurde. Nach Buege und Aust (75) kommt es auch während der Inkubation von Gewebehomogenat mit Thiobarbitursäure im sauren Milieu zu einer durch Hämoproteine und Übergangsmetalle katalysierten Autooxidation von Lipiden, die damit ebenfalls den LPO-Wert ex vivo erhöhen kann. Um dies zu verhindern, schlugen sie die Zugabe von synthetischen Antioxidantien wie BHA während der Inkubation vor. Schimke (76) hat sowohl den Homogenisierungsschritt als auch den Inkubationsschritt in Gegenwart von BHA durchgeführt. Dabei zeigte sich ein um 50 % niedrigerer LPO-Wert, wenn die Homogenisierung in Gegenwart von BHA durchgeführt wurde. Bei Zugabe von BHA während der Inkubation unterschied sich der LPO-Wert nicht von dem in Abwesenheit von BHA gemessenen. Als Konsequenz wurde das Gewebe in Gegenwart von BHA homogenisiert.

5.1.2 Superoxiddismutase (SOD) und Glutathionperoxidase (GSHPx)

Im Hinblick auf die zellulären enzymatischen Antioxidantien SOD und GSHPx hat Ji (69) am Beispiel physischer Belastung Aktivitätszustände dieser Enzyme zusammenfassend dargestellt, die als Hinweis auf gesteigerten oxidativen Stress gewertet werden können. In Abhängigkeit von akutem oder chronischem physischen Stress bzw. in Abhängigkeit von der Intensität der [Seite 54↓]physischen Belastung wurden kompensatorische Aktivitätszunahme oder Enzyminhibition beobachtet.

5.1.3 Superoxiddismutase ( SOD)

Zur Bestimmung der SOD-Aktivität werden fast ausnahmslos Methoden verwendet, in denen eine superoxid-generierende Reaktion mit einer superoxid-abhängigen Indikatorreaktion gekoppelt ist. Im Falle der Autooxidation von Pyrogallol oder Katecholaminen (77) sind superoxid-generierende Reaktion und Indikatorreaktion identisch. Die SOD-Aktivität eines Probenmaterials wird dann über die prozentuale Hemmung der Indikatorreaktion ermittelt. Aufgrund der vielfältigen Variationsmöglichkeiten in den SOD-Aktivitätstesten sind die Angaben über SOD-Aktivitäten in der Regel nicht vergleichbar. Neben der SOD-abhängigen Hemmung der Indikatorreaktion müssen weitere Oxidoreduktasevorgänge im Probenmaterial, die mit der SOD konkurrieren können, ausgeschlossen werden. So können Metallkomplexe von Aminosäuren und Oligopeptiden, Metallchelate (EDTA-Komplexe) oder Flavinenzyme SOD-Aktivität vortäuschen (77). Auch Radikalfänger, z.B. Diphenole, thiolgruppenhaltige Substanzen und Ascorbat können Einfluss auf den SOD-Test nehmen (78). Unter den Superoxid generierenden Reaktionen hat das Xanthin/Xanthinoxidase-System die weiteste Verbreitung gefunden. Die häufigst genutzte Indikatorreaktion ist die Reduktion von NBT bzw. INT. Die Kopplung beider Reaktionen zu einem SOD-Aktivitätstest basiert auf Beauchamp und Fridovich (38). Der Vorteil dieser Methode gegenüber einer Methode, die Cytochrom-C-Reduktion als Indikatorreaktion nutzt, besteht in der Möglichkeit, durch Zugabe von Cyanid zwischen CuZnSOD (cyanidhemmbar) und MnSOD zu differenzieren. Die Xanthin/Xanthinoxidase-abhängige Superoxidbildung, gekoppelt an die INT Reduktion, ist als Test zur SOD-Aktivitätsbestimmung kommerziell verfügbar und wurde in dieser Arbeit genutzt. Nach früheren Untersuchungen (79) ist eine Linearität zwischen der SOD-Aktivität und Hemmung der INT-Reduktion nur im Bereich von 20 bis 60 % Hemmung gegeben. Wir haben das Probenmaterial deshalb so verdünnt, dass im Bereich von 50 % Hemmung gearbeitet werden konnte. Nach Oberley und Spitz (80) ist bekannt, dass Diethyleetriamine-pentaacetic acid (DETAPAC) an Stelle von EDTA, wie im kommerziellen Test vorhanden, die Sensitivität des SOD-Testes erhöht. Dies sollte jedoch nur dann von Bedeutung sein, wenn Gewebe mit sehr geringer SOD-Aktivität (Tumorgewebe) untersucht werden. Im Gegensatz zu Tumorgeweben besitzt Rattenherzgewebe eine hohe SOD-Aktivität. Die optimale Cyanidkonzentration zur Differenzierung zwischen CuZnSOD und MnSOD liegt im Bereich von 1-2 mmol/l. In der [Seite 55↓]Literatur (81) angegebene höhere Cyanidkonzentrationen führten in unseren Untersuchungen zur Hemmung der Superoxid-Bildung im Xanthin/Xanthinoxidase-System. Ausgehend vom MnSOD-Anteil von 10 - 20 % der Gesamtaktivität ist eine optimale Bestimmung der MnSOD (~ 50 % Hemmung der Indikatorreaktion) nur möglich, wenn das Probenmaterial im Vergleich zur Bestimmung der Gesamtaktivität um den Faktor 5 - 10 konzentrierter eingesetzt wird.

5.1.4 Glutathionperoxidase (GSH-Px)

Auch zur Bestimmung der GSH-Px-Aktivität existieren verschiedene Methoden. So wurde die GSH-Px-Aktivität über den Verbrauch des Substrates H2O2 oder des Co-Substrates GSH quantifiziert. Heute wird nahezu ausschließlich eine auf Paglia und Valentine (40) beruhende Methode genutzt. In diesem gekoppelten optischen Test wird das in der Peroxidasereaktion gebildete oxidierte Glutathion (GSSG) mittels eines Überschusses an NADPH und Glutathionreduktase reduziert. Der Verbrauch von NADPH wird photometrisch erfasst. Der Test ist gut standardisiert und kommerziell verfügbar. Als Substrat wird Cumolhydroperoxid verwendet. Der Umsatz entspricht damit der Gesamtaktivität aller Glutathionperoxidasen (selenabhängige und selenunabhängige GSH-Px). Wird an Stelle von Cumolhydroperoxid H2O2 als Substrat eingesetzt, wird nur die selenabhängige GSH-Px-Aktivität gemessen (81). Da jedoch im Herz im Gegensatz beispielsweise zur Leber nahezu 100 % selenabhängige GSH-Px vorkommt, schien in der vorliegenden Arbeit eine Differenzierung nicht notwendig.

5.2 Ergebnisbetrachtung

Die Induktion von oxidativem Stress als Folge der für die Herzinsuffizienz typischen biochemischen Initialreaktionen, die hypoxisch-ischämischer, rheumatisch-entzündlicher, pharmakologisch-toxischer, endokriner und Hypertrophie-induzierender Art sind, ist gut bekannt. Bei Herzinsuffizienz verschiedener Genese ließen sich in klinischen Studien - z.T. in Abhängigkeit zum Schweregrad - als Zeichen von oxidativem Stress gesteigerte Lipidperoxidation in der Respirationsluft (gesteigerte Ethan- und Pentan-Konzentration) und im Blut (erhöhte Lipidperoxid- und Isoprostankonzentration) nachweisen. Auch eine gesteigerte Thioloxidation (verminderte Thiolgruppenkonzentration) im Blut wurde beobachtet (13 - 18) und als Kompensationsmechanismus zum Schutz des überlebenden Myokards vor gesteigertem oxidativen Stress angesehen. Erst im weiteren Verlauf bzw. bei exzessivem Anstieg von oxidativem Stress tritt ein Aktivitätsverlust der antioxidativen Enzyme auf. Tierexperimentell wurde gezeigt, dass bei Alkohol- (82, 83), Katecholamin- (84, 85), Schilddrüsenhormon- (86) [Seite 56↓]und Diabetes-induzierter Kardiomyopathie (87), bei durch Antibiotika vom Anthracyclin- (88, 89) und Nitrofuran-Typ (90) induzierter Kardiomyopathie und bei der genetisch bedingten Kardiomyopathie des Syrischen Hamsters (91) sauerstoffradikal-induzierte Schädigungs­reaktionen (z.B. Lipidperoxidation) ablaufen. Manchmal ist die Zunahme der Lipidperoxidation im Herz bei Kardiomyopathie mit einer verminderten enzymatischen antioxidativen Kapazität verbunden (89, 92). Andererseits wurden im Verlauf der Kardiomyopathie-Genese neben der Aktivierung der Lipidperoxidation auch Aktivitätssteigerungen im enzymatischen antioxidativen System beschrieben oder es wurden nur Aktivitätszunahmen im enzymatischen antioxi­dativen System gefunden (93).

Basierend auf diesen klinischen und tierexperimentellen Befunden zur Assoziation von oxidativem Stress und Herzinsuffizienz, vor allem aber ausgehend von der in den klinischen Studien beobachteten Korrelation zwischen dem Ausmaß von oxidativem Stress und dem Schweregrad der Herzinsuffizienz haben wir die Hypothese formuliert, dass die bei einer Herzinsuffizienz als protektiv anerkannten therapeutischen Prinzipien der ACE-Inhibition und β‑Blockade ihre Wirkung u.a. auch über eine Reduktion von oxidativem Stress im Myokard erzielen. Von besonderem Interesse erschien uns dabei, zu prüfen, ob eine kombinierte ACE-Hemmung und β‑Blockade, die sich in klinischen Untersuchungen der Monotherapie als überlegen erwiesen hat (34, 35, 56, 60, 94, 95), einen stärkeren Effekt als die Monotherapie auf den myokardialen Stoffwechsel der Sauerstoffradikale hat und ob dies mit der Myokardfunktion korreliert.

5.2.1 Akuter Myokardinfarkt und oxidativer Stress

Unsere tierexperimentellen Untersuchungen dokumentieren, dass die für die Genese der Herzinsuffizienz typischen biochemischen Initialreaktionen oxidativen Stress induzieren. Unter vergleichbaren Bedingungen wurde durch Serumuntersuchungen auch für den Menschen eine Zunahme von oxidativem Stress gezeigt. So wurden bei Patienten mit Myokarditis im Blut erhöhte Konzentrationen an Lipidperoxiden bei gleichzeitigem Verlust an GSH-Px- und SOD-Aktivität gefunden (96, 97). Unter Nutzung von Myokardbiopsien konnte bei Myokarditis direkt im Herzmuskelgewebe eine gesteigerte Lipidperoxidkonzentration nachgewiesen werden (98). Die Induktion von oxidativem Stress durch Anthracycline und Alkohol ist ebenfalls in klinischen Studien belegt (99). Unter den endokrinologischen Ursachen für eine Herzinsuffizienz ist besonders für Patienten mit Diabetes mellitus gesteigerter oxidativer Stress dokumentiert (100). [Seite 57↓]Vor allem bei einem akuten Myokardinfarkt - der wichtigsten Ursache einer Herzinsuffizienz - wurde in klinischen Studien gesteigerter oxidativer Stress beobachtet (101, 102).

Nach unserer Überlegung sollte im Hinblick auf die Myokardinfarkt-induzierte Herzinsuffizienz an erster Stelle gesteigerter oxidativer Stress im überlebenden nicht nekrotischen Myokard von Bedeutung sein.

Tatsächlich beobachteten wir in dem von uns genutzten Ligaturinfarktmodell der Ratte im nicht infarzierten Myokard deutliche Zeichen eines gesteigerten oxidativen Stresses in der akuten Phase nach Infarkt. So fanden wir im Vergleich zu den Kontrolltieren 30 - 36 h nach Infarkt im nicht infarzierten Gewebe sowohl des rechten als auch linken Ventrikels signifikant höhere Konzentrationen an Lipidperoxiden. Auch Meerson et al. (103) beschrieben nach Infarkt signifikant gesteigerte Lipidperoxidkonzentrationen im nicht infarzierten Myokard. Da bekannt ist, dass die antioxidativen Enzyme bei exzessivem oxidativen Stress inhibiert werden können (104) interpretieren Meerson et al. (103) den Verlust an GSH-Px und SOD-Aktivität im nicht infarziertem Myokard ihres Ligaturinfarktmodells als ein weiteres Zeichen für die Zunahme von oxidativem Stress im diesem für die Herzinsuffizienzentwicklung entscheidenden Myokardgebiet. In der Tendenz vergleichbare Ergebnisse zeigen auch unsere Untersuchungen. So lagen bei den Tieren mit Myokardinfarkt die mittleren GSH-Px- und SOD-Aktivitäten im nicht infarzierten Gewebe sowohl des rechten wie auch des linken Ventrikels unter den Aktivitäten der Kontrolltiere, wobei der Aktivitätsverlust im linken Ventrikel deutlicher ausgeprägt war. Die errechneten Signifikanzniveaus von p ≤ 0,1 zeigen für die t-SOD und CuZnSOD in der Tendenz und für die MnSOD mit p ≤ 0,05 einen signifikanten Aktivitätsverlust im linksventrikulären nicht infarzierten Gewebe der Infarktgruppe verglichen mit dem Myokard der Kontrolltiere.

Der im Vergleich zur GSH-Px deutlichere Aktivitätsverlust der SOD ist bereits mehrfach beobachtet worden (22, 105)und kann mit einer bevorzugten Inhibition vor allem der CuZnSOD unter exzessivem oxidativem Stress erklärt werden (106). Darüber hinaus ist kürzlich im Rattenmodell gezeigt worden, dass das nicht nekrotische Myokard primär mit einer Erhöhung insbesondere der GSH-Px-Aktivität auf gesteigerten oxidativen Stress antworten kann (107). Unterschiedliche Schweregrade von Infarkten (u.a. Infarktgröße) und Untersuchungszeitpunkte im Verlauf des Myokardinfarkt haben wesentlichen Einfluss auf das Muster von Markern, die laborchemisch zur Charakterisierung von oxidativem Stress im nicht infarzierten Gewebe nach [Seite 58↓]Myokardinfarkt eingesetzt werden und erklären z.T. widersprüchliche Ergebnisse. Dies könnte auch eine Erklärung dafür sein, dass Torok et al (108) in ihren Untersuchungen am Hundeherz nach Myokardinfarkt Hinweise auf oxidativen Stress nur in der „borderline zone“, nicht jedoch im nicht infarzierten Gewebe fanden.

Die von uns beobachtete Zunahme von oxidativem Stress im Rattenherz nach Ligaturinfarkt kann als eine Ursache für die nachfolgende Entwicklung einer Herzinsuffizienz angesehen werden. Vor allem tierexperimentelle Studien haben gezeigt, das die Induktion von oxidativem Stress im Herz - wenn ihm nicht protektiv begegnet wird - eine Kaskade von Schädigungs­reaktionen auslöst, die für die Myokardfunktion essentielle Stoffwechselwege in einer für die Herzinsuffizienz typischen Weise beeinflussen.

In verschiedenen Modellen (Kaninchenseptum, isoliertes Ratten­herz, Papillarmuskel) (110, 111) wurde gezeigt, dass gesteigerte Sauerstoffradikal-Bildung Reaktionen induziert, die zu funktionellen Einschränkungen und strukturellen Änderungen im Myokard führen. Wie zusammenfassend dargestellt wurde, sind dabei eine spezifische oxidative Modulation membranständiger Enzyme, veränderte Mem­branstrukturen oder sogar vollständige Membran­destruktion beobachtet worden (30). Sauer­stoffradikal-induzierte Reaktionen beeinflussen auch die Regulation der intrazellulären Ca-Konzentration durch Störung der Ca-Aufnahme ins sarkoplasmatische Retikulum (21, 112). Sauerstoffradikale beeinflussen weiter den Ca/Na-Austausch, vermindern die Aktivität von Na/K-ATPase, sarkolemmaler Ca-ATPase und myofibrillärer ATPase und führen zur Hemmung von oxydativer Phos­phorylierung und Glykolyse. Thioloxidation und Lipidperoxidation führen nach vorüber­gehender Sensi­tivitäts­zunahme zum Funktionsverlust des sarkolemmalen β-Rezeptor-Adenylcyclase-Systems (113). Sauerstoffradikale gelten darüber hinaus als Induktoren bzw. Mediatoren von Myocyten­hypertrophie (114). Da Sauerstoffradikale auch Transkriptions- und Translationsprozesse beeinflussen können (115), kann nicht ausgeschlossen werden, dass über diesen Weg oxidativer Stress auch zur hypertrophie-assoziierten Re-Expression fetaler Proteingene beiträgt, beispielsweise der fetalen Isoformen von a-Aktin, Tropomyosin, β-Myosin und Creatinkinase (116). Dass Lipidperoxidation eine wesentliche Komponente bei der Nekrotisierung darstellt, ist heute allgemein anerkannt. Die Freisetzung lysosomaler Enzyme unter oxidativem Stress könnte dabei bedeutsam sein. Wie von Singal (117) zusammengefasst wurde, kann auch die für die Herzinsuffizienz als typisch ausgewiesene Apoptose durch oxidativen Stress ausgelöst werden. [Seite 59↓]Durch Antioxidantien wie Katalase, SOD, Vitamin E und Trolox kann die Apoptose verhindert bzw. minimiert werden. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass neben der Apoptose­stimulation in Kardiomyozyten Sauerstoffradikale die Fibroblastenproliferation stimulieren (118, 119).

Die Ursachen für oxidativen Stress im überlebenden Gewebe nach Myokardinfarkt sind noch immer nicht zweifelsfrei bekannt. Die Aktivierung verschiedener Sauerstoffradikalquellen im Verlauf oszillierender Ischämie/Reperfusionszyklen, welche von der „boderline zone“ ins überlebende Myokard ausstrahlen, wird diskutiert. Wie mehrfach zusammenfassend dargestellt wurde (21, 23, 30), gelten mitochondriale Atmungskette, Xanthinoxidase, Enzyme der Prosta­glandinbiosynthese, neutrophile NADPH-Oxidase und Enzyme des Katecholaminstoffwechsels als potentielle Sauerstoffradikalbildner, die durch myokardiale Ischämie aktiviert werden. Bereits frühzeitig wurde auf eine über das physiologische Niveau hinausgehende mitochondriale Sauerstoffradikalbildung bei Ischämie/Reperfusion hingewiesen (120). Neuere Untersuchungen haben den Verdacht einer mitochondrialen Ursache für oxidativen Stress im Herz erhärtet (121). Die mitochondriale Sauerstoffradikalbildung könnte dabei durch eine in Folge der katecholaminergen Hyperstimulation bei Myokardinfarkt zunehmenden Blockade der Atmungskette begünstigt werden (122). Auf weitere Mechanismen der Sauerstoffradikalbildung unter katecholaminergen Hyperstimulation wurde bereits verwiesen.

Während die Xanthinoxidase als Sauerstoffradikalquelle im menschlichen Herzen bisher nicht gesichert wurde, muss dieses Enzym für das Rattenherz bei Ischämie/Reperfusion als potente Sauerstoffradikalquelle angesehen werden. Bereits sehr frühzeitig sind durch Ischämie aktivierte Leukozyten als Sauerstoffradikalquelle im Herz erkannt worden (123).

5.2.2 Oxidativer Stress und Herzinsuffizienz

Singal und Kirshenbaum (124) haben 1990 die Hypothese formuliert, dass „maintained or improved function during compensated heart hypertrophy may be supported by an increased antioxidant capacity, and a relative deficit in this antioxidant reserve may contribute in the development of the decompensated state“. Diese Hypothese basierte u.a. auf Untersuchungen (125), in denen gezeigt wurde, dass die Herzhypertrophieentwicklung im Rattenmodell primär mit einem Anstieg der Aktivität antioxidativer Enzyme bei gleichzeitig verminderter Lipidperoxidation im Myokard verbunden ist. Als Folge der Zunahme der myokardialen antioxidativen Kapazität wurde bei einer zusätzlichen Belastung des Herzens mit oxidativem Stress verglichen mit den nicht hypertrophierten Kontrollherzen eine geringere Beeinträchtigung [Seite 60↓]der Myokardfunktion ausgewiesen. Wurden durch Training die myokardiale antioxidative Kapazität gesteigert, entwickelte sich nach Adriamycingabe eine geringere Herzinsuffizienz (126). Nachfolgend wurde diese Hypothese durch eine Reihe weiterer Untersuchungen untermauert. So wurde nach chronischer Druckbelastung des Herzens gezeigt, dass der Zunahme der antioxidativen Kapazität im Stadium der kompensierten Hypertrophie eine Verminderung der antioxidativen Kapazität mit steigender Lipidperoxidation und typischen funktionellen Zeichen der dekompensierten Herzinsuffizienz folgt (45). Als Konsequenz wurde vorgeschlagen, nach Induktion der Herzinsuffizienz den Anstieg der antioxidative Kapazität im kompensierten Stadium durch Gabe von Antioxidantien zu begünstigen bzw. den Zeitraum hoher antioxidativer Kapazität im Herz auszuweiten und so den Übergang zur dekompensierten Herzinsuffizienz herauszuzögern.

5.2.3 Myokardinfarkt-induzierte Herzinsuffizienz

Die Mortalität nach Myokardinfarkt wird durch frühzeitige Thrombolysetherapie und Katheter­revaskularisierung entscheidend gesenkt. Damit tritt die chronische Herzinsuffizienz als Folge des überstandenen Myokardinfarktes in den Vordergrund. Wie bereits in der Einleitung ausgeführt, reagiert das nicht infarzierte Gewebe nach Myokardinfarkt zur Kompensation des Verlustes an funktionsfähigem Myokard mit Dilatation und Myozytenhypertrophie (frühes Remodeling). Endresultate sind ein vergrößerter Ventrikel, erhöhter linksventrikulärer end­diastolischer Druck und gesteigerte Wandspannung (La Place´sches Gesetz). Die daraus folgende hämodynamische Belastung führt zu zunehmender Myokardhypertrophie (spätes Remodeling), die über Reduzierung der Wandspannung eine zeitlich begrenzte Anpassung des Herzens an die gesteigerte hämodynamische Belastung ermöglicht. Letztlich führen jedoch die Vergrößerung des Kammervolumens und die hochgradige exzentrische Dilatation dazu, dass das Herz „dekompensiert“, es wird „insuffizient“ mit der Konsequenz des Pumpversagens.

5.2.4 Tiermodell der myokardinfarktinduzierten Herzinsuffizienz

Als Modell zur Darstellung der Prozesse infarktinduzierter Herzinsuffizienz und möglicher therapeutischer Einflussmöglichkeiten wurde schon frühzeitig der auch in dieser Arbeit genutzte „Ligaturinfarkt“ der Ratte eingesetzt (127). Hügel et al (129) weisen dieses Modell als klinisch relevant für die myokardinfarktinduzierte Herzinsuffizienz aus, da es vor allem gut zur Untersuchung pharmakologischer Präventions- und Protektionsmaßnahmen geeignet ist.


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Nach erfolgreichem Gefäßverschluss der linken Koronararterie (nachweisbar an regionaler Zyanose des Myokards in Kombination mit dem Auftreten charakteristischer ST-Hebungen im Elektrokardiogramm) verstarben in unserer Untersuchung 44 % der Tiere innerhalb von 24 h. Anschließend verstarben bis zum Versuchende von 6 Wochen weitere 7 - 12 %, ohne dass ein Unterschied zwischen den Tieren mit Medikamenten- bzw. Placebobehandlung sichtbar wurde. Vergleichbare Sterblichkeitsraten wurden auch von anderen Autoren beobachtet (128, 129). Von den scheinoperierten Kontrolltieren starben im Versuchszeitraum ca. 1,5 %. Hierüber liegen keine Informationen aus anderen Studien vor. Um die Infarktgröße als Hauptdeterminante für die Ergebnisse unserer Untersuchungen auszuschließen, d.h. eine größere Homogenität der Gruppen hinsichtlich der Infarktgröße zu gewährleisten wurden nur Tiere mit einer Infarktgröße > 20 % in die statistische Evaluation aufgenommen. Ein vergleichbares Vorgehen wurde auch von Wei et al (130) gewählt.

5.2.5 Funktionelle und anatomische Charakteristika

Nach Vergleich von Kontroll- und Placebogruppe zeigte sich nach 6 Wochen in Über­einstimmung mit anderen Studien, dass der Myokardinfarkt zu keiner veränderten Körper­gewichtsentwicklung der Tiere führt (128 - 130). 6 Wochen nach Myokardinfarkt waren jedoch, wie dies für das Modell zu erwarten ist und in einer Vielzahl anderer Studien schon beschrieben wurde, Herzinsuffizienz-typische Veränderungen in der Hämodynamik, der kontraktilen Funktion und der Herzgeometrie zu beobachten. Typisch ist der Anstieg des LVEDP. Die eingeschränkte Kontraktilität, die wir an Papillarmuskeln ermittelt haben, wird durch verminderte Anstiegsgeschwindigkeit (dF/dtmax)/F und das „Äquivalent für die maximale Verkürzungsgeschwindigkeit der Sarkomere“ (vmax-Äquivalent) sowie die Verlängerung von Kraftentwicklungszeit (TPF = Time to Peak Force) und Relaxationszeit (RT50) dokumentiert. Für die Repräsentativität der am Papillarmuskel gefundenen eingeschränkten Kontraktilität für das gesamte überlebende Myokard vor allem des linken Ventrikels spricht, dass der Papillarmuskel parallel zu den Ventrikeln hypertrophiert (131) und wir keine Zeichen für Nekrose im Papillarmuskel fanden.

Für die gestörte Kontraktilität im überlebenden Myokard nach Infarkt wird von Wagner et al (132) das „langsame“, mit verminderter ATPase-Aktivität ausgestattete Myosin V3 und eine gestörte myokardiale Ca2+-Homöostase verantwortlich gemacht. So wurde die Zunahme von [Seite 62↓]Myosin V3 im Rattenmodell der myokardinfarktinduzierten Herzinsuffizienz und ein veränderter Ca2+-Gradient (133) im hypertrophierten Myokard nach Infarkt beschrieben.

In unserem Modell konnten wir 6 Wochen nach Myokardinfarkt für beide Ventrikel eine deutliche Hypertrophie nachweisen. Für den rechten Ventrikel wird dies durch die Zunahmen von Gesamtventrikelgewicht, Gewicht des rechten Ventrikels sowie Koeffizient Gewicht des rechten Ventrikels zu Körpergewicht belegt. Im Kapitel 4.2.1 haben wir gezeigt, dass zur Charakterisierung einer Hypertrophie im linken Ventrikel die Parameter Gewicht des linken Ventrikels und Gewicht des linken Ventrikels/Körpergewicht bei einer Infarktfläche > 60 % ungeeignet sind. Die Ursache dafür liegt in der Ungenauigkeit der Parameter, die zur Hyper­trophiecharakterisierung eingesetzt wurden, wodurch die Hypertrophie im linken Ventrikel bei abnehmendem Anteil an überlebendem und damit hypertrophierbarem Myokard nur begrenzt erfasst werden kann. Da in unserem Modell jedoch nur eine geringe Anzahl sehr großer Infarkte auftrat, konnte die Hypertrophie des überlebenden linksventrikulären Myokards anhand der Zunahme von Gewicht des linken Ventrikels sowie des Index „Gewicht des linken Ventrikels zu Körper­gewicht" deutlich nachgewiesen werden. Quantitative histologische Untersuchungen haben als Grundlage der Hypertrophie die Längen- und Durchmesserzunahme der überlebenden Myozyten ausgewiesen (134). Hypertrophie und Hyperplasie von Fibroblasten und Endothelzellen werden ebenfalls beobachtet. Als Ursachen der Hypertrophie werden mechanische Dehnung des Myokards, Episoden von Hypoxie und Ischämie/Reperfusion in der Postinfarktphase und die Aktivierung des Renin-Angiotensin- und β-adrenergen Systems angesehen. Da es bei einer isolierten Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems, wie in transgenen Tieren gezeigt wurde (135), nur zur Hypertrophie des linken Ventrikels kam, nehmen wir an, dass für die Hypertrophieentwicklung in beiden Ventrikeln nach Myokardinfarkt mehrere Stimuli gemeinsam verantwortlich sind. Die oben genannten Stimuli führen zur Expression wachstumsinduzierender Gene (114). Beispielsweise führt Dehnung von Myozyten zur Angiotensin II-Freisetzung, vermittelt durch den AT2-Rezeptor, dessen Expression nach Dehnung gesteigert ist (136). Angiotensin II verfügt über wachstumsinduzierende Wirkung.Vergleichbare Hypertrophieentwicklung wurde auch nach katecholaminerger Stimulation von Myozyten gefunden (137). Es mehren sich dabei Befunde, die zeigen, dass zwischen den Hypertrophiestimuli und der Expression wachstumsassoziierter Gene jeweils reaktive Sauerstoffspezien als Mediatoren zwischengeschaltet sind (138).


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5.2.6  Myokardialer oxidativer Stress und antioxidatives System

In den meisten Untersuchungen zur myokardinfarktinduzierten Herzinsuffizienz wurde nur der linke Ventrikel untersucht oder es wurden keine Angaben zur exakten Herkunft des untersuchten Ventrikelgewebes gemacht, obwohl z.T. eine rechtsventrikuläre Hypertrophie gemessen und dort typische Zeichen für gesteigerten oxidativen Stress nachgewiesen wurden (47, 139, 140, 131). In Übereinstimmung mit der für beide Ventrikel nachgewiesenen Hypertrophie zeigt unsere Untersuchung 6 Wochen nach Myokardinfarkt in beiden Ventrikeln gesteigerte Lipid­peroxidation als typisches Zeichen für oxidativen Stress. Hinweise auf die Aktivierung von oxidativem Stress in beiden Ventrikeln nach Verschluss der linken Koronararterie liegen auch aus einer anderen Untersuchungen vor (141).

Eine unterschiedliche Intensität des oxidativen Stresses im rechten bzw. linken Ventrikel lässt sich anhand der Lipidperoxid-Konzentrationen nicht ausweisen. Hinsichtlich der antioxidativen Enzyme weist jedoch der signifikante Aktivitätsverlust von SOD im linken Ventrikel auf stärkeren oxidativen Stress gegenüber den Kontrollen und bei unveränderter Aktivität gegenüber dem rechten Ventrikel hin. Mögliche Zusammenhänge zwischen der Intensität von oxidativem Stress und Hemmung antioxidativer Enzyme wurden bereits in Kapitel „akuter Myokardinfarkt“ diskutiert. Dabei wurde auch auf die bevorzugte Hemmung der CuZnSOD (106) und die vergleichsweise unempfindlichere GSH-Px (142, 21) hingewiesen. Welches die Ursachen für den stärkeren oxidativen Stress im linken Ventrikel verglichen mit dem rechten Ventrikel sind, kann gegenwärtig nicht entschieden werden. Denkbar ist, dass im linken Ventrikel anders als im rechten Ventrikel neben der Aktivierung der neuronal-humoralen Achse als Quelle für den oxidativen Stress auf Hypoxie/Ischämie/Reperfusion in stärkerem Ausmaß mit der Aktivierung von gewebsständigen Entzündungszellen reagiert wird. Werden die beobachteten Veränderungen im Stoffwechsel der Sauerstoffradikale unter Berücksichtigung der bereits diskutierten Hypothese von Singal und Kirshenbaum (124) gewertet, müssen wir davon ausgehen, dass in unserem Tiermodell durch den Myokardinfarkt oxidativer Stress im Herz initiiert wird. Dieser führt zu einem myokardialen Defizit an antioxidativer Kapazität verbunden mit Lipid­peroxidation und wird von Singal und Kirshenbaum typischerweise für das dekompensierte Stadium der Herzinsuffizienz beschrieben. Basierend auf den vielfach gezeigten toxischen Effekten der Lipidperoxidation auf Mechanismen, die essentiell für die Herzfunktion sind (143, 144, 145, 113), sollte die so gesteigerte Lipidperoxidation eine wesentliche Ursache für die [Seite 64↓]parallel beobachtete Einschränkung der Kontraktilität sein. Zusätzlich könnte die verminderte CuZnSOD die Hypertrophieentwicklung begünstigen (145).

5.3 Einfluss von ACE-Inhibition und β-Blockade auf die infarktinduzierte Herzinsuffizienz

5.3.1 Funktionelle und anatomische Charakteristika

Sowohl ACE-Hemmung mit Ramipril als auch β-Blockade mit Metoprolol und konsequen­terweise auch die Kombination beider führten zu einer geringeren Gewichtszunahme innerhalb des sechswöchigen Studienzeitraumes verglichen mit den scheinoperierten Kontrollen. Für β‑Blocker ist eine Reduktion der Körpergewichtsentwicklung beschrieben. Im Gegensatz zu dem in unserer Studie eingesetzten selektiven β1-Blocker Metoprolol wurde der Einfluss auf das Körpergewicht jedoch für nicht selektive β-Blocker nachgewiesen (146, 147). Auch nach ACE-Inhibition ist eine verlangsamte Gewichtsentwicklung aus der Literatur bekannt (148, 149). Diskutiert wird, dass eine verminderte Natriumretention als primärer Effekt der ACE-Hemmung verbunden mit der sekundär aus dem Natriummangel resultierenden verminderten Kaliumretention verantwortlich für die eingeschränkte Gewichtsentwicklung unter ACE-Hemmung ist (150). Weiterhin könnte die niedrige Angiotensin II-Konzentration nach ACE-Hemmung über die direkte Wirkung als Wachstumsfaktor oder über die Interaktion mit anderen Wachstumsfaktoren zur eingeschränkten Gewichtsentwicklung nach chronischer Ramiprilgabe beitragen (151). Die Gewichtsentwicklung ist in unserer Studie jedoch unter ACE-Hemmung deutlich geringer reduziert als unter β-Blockade.

Eine in Abhängigkeit von der Behandlungsart unterschiedliche Infarktgröße wurde für die von uns in die Auswertung eingeschlossenen Tiere mit Infarktgrößen > 20 % nicht beobachtet. Auffällig war jedoch nach der Kombinationstherapie eine tendenziell größere Anzahl von Tieren mit Infarktgrößen < 20 %. Die Infarktgröße kann vorrangig in der hyperakuten Phase nach Gefäßverschluss beeinflusst werden. Entsprechend unserem Versuchsdesign haben wir uns bemüht diese Phase von der Behandlung auszunehmen. Dennoch können wir nicht ausschließen, dass auch nach der hyperakuten Phase durch die Behandlung Einfluss auf die Infarktgröße genommen wird. Damit könnte die nach Kombinationstherapie beobachtete tendenziell geringere Anzahl an Tieren mit Infarktgrößen > 20 % ein wichtiger Hinweis auf eine Überlegenheit der Metoprolol/Ramipril-Kombination im Vergleich zu den Monotherapien sein.


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Obwohl die Mittelwerte für den LVEDP sowohl unter ACE-Hemmung als auch unter β‑Blockade jeweils unter dem der placebobehandelten Tiere lag, zeigt sich, dass nur die Kombinationstherapie zu einer signifikanten LVEDP-Reduktion führt. Andere Autoren haben allerdings auch bei der Monotherapie mit Ramipril bzw. mit Metoprolol eine signifikante LVEDP-Reduktion gefunden (152, 130). Möglicherweise sind unterschiedliche Tierstämme, Pharmakadosen und Applikationsregimes für diese Diskrepanz im Vergleich zu unseren Untersuchungen verantwortlich. Auch die zur Charakterisierung der Kontraktilität genutzten Parameter zeigten signifikante Verbesserungen in der Gruppe mit kombinierter Behandlung Metoprolol/Ramipril. Während die Ramiprilmonotherapie wenigstens tendenziell zu einer Verbesserung der Kontraktilität führte, hatte die Metoprololmonotherapie keinen Effekt. Bereits früher wurde im Rattenmodel für den ACE-Hemmer Captopril über eine Verbesserung der Kontraktilität der myokardinfarktinduzierten Herzinsuffizienz berichtet (133).

Parallel zu den funktionellen Parametern zeigten auch die Hypertrophiemarker die Überlegenheit der Kombinationstherapie gegenüber den Monotherapien. Wie auch in anderen Studien (153, 129) gezeigt, war auch die alleinige ACE-Hemmung protektiv, wenn auch in geringerem Umfang als die Kombination. Obwohl Befunde zur Hypertrophiereduktion durch Metoprolol, allerdings am Hundemodell bei erheblich längerer Therapiedauer erhoben, vorliegen, zeigte bei uns die β‑Blockade mit Metoprolol keinen signifikanten Effekt. Möglicherweise ist die Dauer der β‑Blocker-Behandlung ein entscheidendes Kriterium für die Hypertrophiereduktion. In einer klinischen Studie wurde bereits nach 3 Monaten Behandlung mit β-Blockern eine Funktions­verbesserung, jedoch erst nach 18 Monaten eine Hypertrophiereduktion beobachtet (154).

5.3.2 Myokardialer oxidativer Stress und medikamentöse Therapie

ACE-Hemmer- und β-Blockergabe bei Herzinsuffizienz sollten entsprechend der von uns formulierten Hypothese zur Reduktion von oxidativem Stress im Herz führen und über diesen Weg zur herzprotektiven Wirkung beitragen. Sichtbar werden soll dies durch Zeichen des reduzierten oxidativen Stresses und nachfolgend durch gebesserte Herzgeometrie und ‑funktion, insbesondere nach Kombinationstherapie.

Tatsächlich kam es sowohl im rechten - dort für alle Behandlungsarten - als auch linken Ventrikel - dort bevorzugt nach der Kombinationstherapie - zur Verringerung des oxidativen Stresses, sichtbar an der Abnahme der Lipidperoxidation. Die Ursache dafür könnte in der Normalisierung bzw. Steigerung des enzymatischen antioxidativen Potentials im Myokard der [Seite 66↓]behandelten Tiere zu suchen sein. Nach der kombinierten Behandlung mit Ramipril und Metoprolol wurde dabei die deutlichste Verbesserung von Herzgeometrie und ‑funktion sowie korrelierend die stärkste Verminderung der myokardialen Lipidperoxidation und auch die größte Steigerung des enzymatischen antioxidativen Potentials beobachtet.

Die Monotherapie mit dem ACE-Hemmer Captopril zeigte ebenfalls eine Verminderung der Lipidperoxidation. In einer Captopril-Studie wurde das enzymatische antioxidative Potential entgegen der angenommenen Steigerung durch die Kombinationstherapie „nur“ normalisiert (47). In einer weiteren klinischen Studie zeigten Patienten mit Herzinsuffizienz unter ACE-Hemmer-Therapie parallel zur Verbesserung der Funktion ebenfalls eine Reduktion von oxidativem Stress (155).

Für Monotherapien mit β-Blockern ist ebenfalls eine Reduktion von oxidativem Stress gezeigt worden (156). Auch eine klinische Studie an Patienten mit Herzinsuffizienz weist auf die Beziehung zwischen β-Blockade und Reduktion von oxidativem Stress hin (157). Unsere Untersuchung zeigt, dass ACE-Inhibition und β-Blockade nach Myokardinfarkt protektive Wirkung auf den Sauerstoffradikal-Stoffwechel ausüben und ebenso wie die Monotherapie auch eine deutliche Verbesserung der Herzfunktion und ‑geometrie bewirken.

5.3.3 Ursachen für die Reduktion von oxidativem Stress durch ACE-Inhibition und β‑Blockade

Die exakten biochemischen Mechanismen, die im Allgemeinen nach β-Blockade und ACE-Inhibition und speziell nach Behandlung mit Metoprolol und Ramipril zur Verminderung von oxidativem Stress im Herz führen, sind bisher noch ungenügend bekannt. Es liegen jedoch vor allem aus invitro- und tierexperimentellen Untersuchungen Hinweise vor, nach denen ACE-Inhibition und β-Blockade über drei verschiedene Mechanismen Einfluss auf den myokardialen Stoffwechsel der Sauerstoffradikale nehmen könnten. Danach könnten ACE-Hemmer und β‑Blocker 1. als Sauerstoffradikal-Scavanger oder 2. als Inhibitoren von Sauerstoffradikalquellen wirken sowie 3. über kardiovaskuläre Effekte zu einer Verminderung von chronischer Ischämie und Wandstress, beides verbunden mit gesteigerter Sauerstoffradikalbildung, führen.


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5.3.4  Reduktion von oxidativem Stress durch ACE-Hemmer und β-Blocker über die Wirkung als Sauerstoffradikal-Scavanger

Für thiolgruppenhaltige ACE-Inhibitoren wie Captopril ist bekannt, dass sie als direkte Sauer­stoffradikal-Scavanger wirken (158) und so zur Verminderung von oxidativem Stress beitragen können. In Systemen, wie Xanthinoxidase/Xanthin und Xanthinoxidase/Xanthin/Eisen, die Superoxid bzw. Hydroxylradikale bilden, ist Captopril ein weicher Scavanger für Superoxid und ein potenter Hydroxylradikal-Scavanger (159). Die Aktivität von Captopril als Hydroxylradikal-Scavenger ließ sich mit Hilfe der Elektronenspin-Resonanz-Spektroskopie (ESR) untermauern (160, 161). Ramipril gehört zu den nicht thiolhaltigen ACE-Hemmern. Jedoch wurden auch nicht thiolhaltige ACE-Hemmer wie Enalapril, Denalapril und Imidapril als direkte Sauerstoffradikal-Scavanger ausgewiesen (161, 162, 50).

Auch für β-Blocker wurden Wirkungen als Sauerstoffradikal-Scavanger gezeigt. Carvedilol ist dabei der am besten untersuchte β-Blocker, für den sowohl eine direkte Reaktion mit Sauerstoff­radikalen als auch ein antioxidativer Effekt basierend auf der Wirkung als Eisenchelator nachgewiesen wurde (163). Werden Sarkolemm-Präparationen in Gegenwart von β‑Blockern einem System zur Generation von Hydroxylradikalen (Dihydroxyfumarate/Fe3+) ausgesetzt, beobachtet man eine konzentrations- und zeitabhängige Hemmung der Lipid­peroxidation. In Korrelation mit dem Grad der Lipophilie sinkt dabei die Scavanger-Aktivität von β-Blockern in der Reihenfolge Propranolol > Pindolol > Metoprolol > Aterenol > Sotalol (51). Vergleichbare Resultate wurden in einem Xanthinoxidase/Xanthin-System zur Sauerstoff­radikalgeneration gefunden (164).

5.3.5 Reduktion von oxidativem Stress durch ACE-Hemmer und β-Blocker über die Wirkung als Inhibitoren von Sauerstoffradikalquellen

Wenn sich zeigen lässt, dass Angiotensin II und β-Rezeptoragonisten Sauerstoffradikalquellen aktivieren, kann gefolgert werden, dass es bei Einsatz von ACE-Hemmern und β-Blockern zu einer Hemmung der Sauerstoffradikalbildung kommt und damit eine Reduktion von oxidativem Stress möglich wird.

Die wichtigste Quelle für Superoxid im Herz und im Gefäßsystem sind membranassoziierte NADPH-abhängige Oxidasen, die sowohl in Endothelzellen als auch in glatten Muskelzellen vorkommen (165). Angiotensin II kann diese Oxidasen aktivieren und damit die Superoxid­[Seite 68↓]produktion stimulieren (166). Auch für Leukozyten wurde eine Angiotensin II-abhängige Zunahme der Sauerstoffradikalbildung beschrieben (167, 168, 169). Die durch (entweder aus dem zirkulierenden Pool stammendes oder im lokalen Renin-Angiotensin-System gebildetes) Angiotensin II hervorgerufene Sauerstoffradikalbildung wird als ein wesentlicher Faktor für die nach Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems beobachteten pathophysiologischen Verände­rungen im Gefäßsystem angesehen.

Zu den pathophysiologischen Konsequenzen gesteigerter Sauerstoffradikalbildung gehört auch die Aktivierung des Angiotensin Converting Enzyme (ACE). An Nierenextrakten wurde gezeigt, dass Inkubation mit oxidierenden Agentien zur Aktivitätserhöhung von ACE führt. Danach könnte ein „circulus vitiosus“ - bestehend aus erhöhtem Angiotensin II-Level, der zu gesteigerter Sauerstoffradikalbildung führt, die wiederum die ACE-Aktivität mit dem Resultat einer weiteren Angiotensin II-Zunahme erhöht - ein entscheidender Mechanismus für die Zunahme von myokardialoxidativem Stress bei Herzinsuffizienz sein.

Es kann vermutet werden, dass neben Angiotensin II auch β-Rezeptoragonisten die Sauerstoff­radikalbildung durch Leukozyten begünstigen. So ist mehrfach in Gegenwart von β-Blockern, insbesondere von Metoprolol, eine geringere Sauerstoffradikalbildung nach Stimulation von Leukozyten beschrieben worden (167, 168, 169). Es wird jedoch bezweifelt, dass dabei die Signalkette über einen Adrenozeptor-assozierten Mechanismus verläuft. Kürzlich wurde gezeigt, dass die hemmende Wirkung von Metoprolol auf die Sauerstoffradikalbildung und Chemotaxis von Neutrophilen durch β-Agonisten nicht kompensiert werden kann (170). Auf eine weitere durch β-Rezeptoragonisten hervorgerufene Möglichkeit zur Steigerung der Sauerstoffradikal­bildung wurde kürzlich hingewiesen. Dabei soll eine nach Stimulierung mit β-Rezeptoragonisten resultierende Blockade des Elektronentransports im mitochondrialen Komplex I von entscheidender Bedeutung für die Sauerstoffradikalbildung sein (122).

5.3.6 Reduktion von oxidativem Stress durch ACE-Hemmer und β-Blocker über die Verminderung von chronischer Ischämie und Wandstress

Unter Ischämie werden die Entkopplung der mitochondrialen Atmungskette, die Aktivierung von Leukozyten, die Konversion von Xanthindehydrogenase zu Xanthinoxidase und der Katecholaminstoffwechsel als wichtige Sauerstoffradikalquellen angesehen (30). Wie bereits dargestellt, führt der gesteigerte Energiebedarf im Myokardinfarkt-geschädigten Herzen bei [Seite 69↓]gleichzeitig begrenzter Sauerstoffversorgung infolge der durch Fibrosierung und gestörte Perfusion erhöhten Diffusionsstrecke zur chronischen Ischämie im überlebenden Ventrikel­gewebe (6). Als ein Zeichen der chronischen Ischämie im insuffizienten Herz wird die Verschiebung des CK-Isoenzymmusters zu verstärkter Expression der fetalen CK-B-Untereinheiten angesehen. Dadurch verschiebt sich das Muster zu höheren Anteilen an CK-MB und CK-BB bei prozentualem Verlust an CK-MM. Diese Verschiebung des CK-Isoenzymmusters ist Teil des myokardialen Remodelings und wird als adaptive Antwort des Myokards auf die chronische Ischämie angesehen. Sie ergibt sich aus der Affinität der Isoenzyme mit CK-B-Untereinheit, die gegenüber Creatininphosphat größer ist als die der M‑Typ-Isoenzyme. Dadurch wird ein effektiverer Phosphattransfer zum ADP und damit begünstigte ATP-Bildung möglich (171, 172). Für das von uns genutzte Tiermodell ist die Verschiebung des CK-Isoenzymmusters mehrfach gezeigt (173) und damit ein Hinweis auf eine chronische Ischämie erbracht worden. Durch ACE-Inhibition und β-Blockade kann parallel zur Hypertrophiereduktion und Funktionsverbesserung des Myokards die Verschiebung des CK-Isoenzymmusters verhindert bzw. minimiert werden (174, 175). Dies weist auf die Ischämie-reduzierende Wirkung von ACE-Hemmung und β-Blockade hin und könnte damit eine Grundlage für die in unserer Studie gezeigte Reduktion von oxidativem Stress durch Ramipril und Metoprolol darstellen. Die ischämie-protektive Wirkung von ACE-Hemmern könnte u.a. aus der Hemmung der ACE-abhängigen Freisetzung von Bradykinin herrühren, welches ein potenter Stimulator der Generation von antiischämischen Mediatoren wie PGI2 und NO ist (176, 177, 178).

Auf die Zunahme der Sauerstoffradikalproduktion nach Erhöhung des Wandstresses wurde bereits verwiesen (179). Damit sollte die für ACE-Hemmung und β-Blockade typische Reduktion des Wandstresses ebenfalls zu einer Verminderung der Sauerstoffradikal-Bildung im Myokard führen.


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13.01.2005