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6  Zusammenfassung

Verschiedene Studien zur Reperfusionsphase nach akutem Myokardinfarkt konnten eine erhöhte Produktion freier Radikale dokumentieren (26, 41, 42). Diese hochreaktiven Moleküle entstehen infolge endogener Stoffwechselvorgänge und verstärken die Progression des ischämischen Gewebeschadens. Kirshenbaum und Singal (43, 44) postulierten, dass der antioxidative Status des Herzens als dynamischer Zustand der limitierende Faktor für die Entstehung der Herz­insuffizienz ist. Ebenso seien kompensatorisch hypertrophe Herzen aufgrund gesteigerter Enzymausstattung resistenter gegenüber erneuten hypoxischen Phasen oder Reperfusion (43, 44). Dem initialen Konzentrationsanstieg des antioxidativen Systems, verbunden mit einem symmetrischen Zuwachs an linksventrikulärer Wandstärke im Rahmen der adaptiven Hypertrophie, folgt mit einer Latenz der Zusammenbruch des Systems bei erneut steigenden Lipidperoxidkonzentrationen ( LPO) und verminderter Kontraktionsstärke.

Die Hypothese, dass ein antioxidatives Defizit mit steigenden LPO-Werten korreliert (45, 46), konnte auch in dieser Arbeit insofern bestätigt werden, als ein signifikant inverses Verhältnis insbesondere zwischen LPO-Werten und GSH-Px- bzw. t-SOD-Aktivität in der Placebogruppe zu beobachten war. Diese Beobachtung konnte zusätzlich durch die Ergebnisse der bio­chemischen Analyse des Myokards 36 Stunden nach Infarzierung unterlegt werden, da im akuten Stadium des Infarkts ein Mangel an Antioxidantien mit signifikant erhöhten Lipidperoxid­konzentrationen einhergeht. Für diese Ergebniskonstellation von LPO-Konzentration und Enzymaktivität könnten mehrere Mechanismen verantwortlich sein:

  1. Direkte radikalische Schädigung der intrazellulären Enzymausstattung
  2. Inhibition der Proteinbiosynthese im Rahmen einer allgemeinen Stressreaktion/Schock
  3. Reparative Stoffwechselvorgänge auf zellulärer Ebene mit nachfolgendem Rebound-Phänomen der Enzymsynthese

Die medikamentöse Therapie mit Metoprolol und Ramipril zur Aktivierung des antioxidativen Systems scheint erfolgversprechend. So konnten schon Khaper et al. (47) ähnliche Effekte mit dem ACE-Hemmer Captopril und dem α-Blocker Prazosin erzielen. Die CIBIS II-Studie (35) ergibt für die Gesamtmortalität und Wirksamkeit des β-Blockers Bisoprolol in Kombinations­therapie mit einem ACE-Hemmer und Diuretikum eine signifikant bessere Prognose hinsichtlich der Entwicklung einer Herzinsuffizienz als die konventionelle Behandlung mit Diuretika, ACE-[Seite 71↓]Hemmern und Vasodilatatoren. In unserer Studie führte ebenfalls vor allem die Kombination der Medikamente Ramipril und Metoprolol - verglichen mit Placebo und Kontrolle - zu einem signifikanten Anstieg der Enzymaktivität. Unterstrichen wird die „herzprotektive“ Wirkung der Kombinationstherapie durch eine geringere Störung der kontraktilen Kraftentwicklung und geringerer LVEDP- Messergebnisse im Vergleich zur Placebotherapie.

Worauf sich die additiven Wirkungen beider Medikamente biochemisch stützen, kann bisher nur im Rahmen einer Hypothese vermutet werden. Nachweislich beeinflussen ACE-Hemmer den Arachidonsäure-Stoffwechsel, so dass es zu einem Anstieg vasodilatierender Prostaglandine sowie von NO mit steigender intrazellulärer cAMP-Biosynthese, Ca2+-Efflux und Interaktion mit antioxidativen Enzymsystemen kommt (7, 48). Kaneko et al. (49) konnten eine Beeinflussung des intrazellulären Calcium-Haushaltes, insbesondere der Ca/Mg-ATPase und der Calcium-Bindungsstellen zytoplasmatischer Proteine, durch freie Radikale feststellen. Es ist nicht geklärt, ob ursächlich eine direkte rezeptorvermittelte Wirkung von ACE-Hemmern und β-Blockern vorliegt. Andere Studien favorisieren eher eine direkte Radikal-Medikamenten-Interaktion. So werden ACE-Hemmer, vor allem jene mit SH-Gruppen (Captopril), aber auch diejenigen ohne SH-Gruppen als direkte Radikalfänger angesehen (50). Scavanger-Effekte beschreibt Mak (51) in seiner In-vitro-Studie zu β-Blockade und Radikalstoffwechsel.

In der Pathophysiologie der chronischen Herzinsuffizienz spielt die autonome Imbalance eine zentrale Rolle: initiale Reflextachykardie, Kreislaufzentralisierung, folgende Baroreflexstörung, hypotonievermittelte Minderstimulation von Rezeptoren, vermindertes Herzzeitvolumen, erhöhte Sympathikusaktivierung (52, 53). Vogt et al. (54) wie auch Martin-Nero et al. (55) konnten eine Verbesserung der Baroreflexsensivität durch ACE-Inhibition feststellen. Die Gabe von ACE-Hemmern ist in allen Stadien der symptomatischen Herzinsuffizienz indiziert, dies konnte u.a. durch die SOLVD Prevention Study (56) bei linksventrikulärer Funktionsstörung gezeigt werden. Eine deutliche Senkung der Post-Infarkt-Mortalitätsrate bewiesen die Studien GISSI 3 (57) und ISIS 4 (58), insbesondere, wenn die Therapie früh (innerhalb 24 Stunden nach Infarkt) begonnen wurde. Die Hauptwirkungen des Angiotensins sind AT1-vermittelt, wohingegen AT2-Rezeptoren Zellwachstumshemmung, Antiproliferation, Induktion von Differenzierung und Apoptose vermitteln (59). Hier könnten in Zukunft die klaren Vorteile selektiver Angiotensin II-AT1-Inhibitoren liegen (ELITE I + II (60, 61)). Lange Zeit galt die Therapie der Herzinsuffizienz mit β-blockierenden Substanzen wegen negativ chrono- und ionotroper [Seite 72↓]Nebenwirkungen als kontraindiziert. Mehrere Studien belegten einen günstigen hämodynamischen Effekt (62, 63, 64). Der MDC-Trial (65) fand zwar zunächst keine signifikante Mortalitätssenkung, jedoch zeigte sich ein Rückgang der Herztransplantationsrate wie auch der Inzidenz des plötzlichen Herztodes unter Metoprolol (MERIT-HF-Study (34)). Der US-Carvedilol-Trial (66, 67) wurde vorzeitig aufgrund deutlich geringer Mortalitätsrate in der Verumgruppe abgebrochen.

Letztendlich kann durch die systemischen Wirkungen beider Medikamente - herabgesetzte Druckbelastung, geringere Auswurfwiderstände, verminderter Energieverbrauch für Kontraktionsarbeit etc. - eine universelle Entlastung des Herzens erreicht werden. Dieser Zustand der regenerativen Organ­schonung, des „Remodelings“, ist einer frakturellen Schienung vergleichbar.

Diese Studie zeigt, dass die radikalische Belastung im Rahmen eines Myokardinfarktes über einen längeren Zeitraum zu einem Defizit an antioxidativen Faktoren führt und sowohl biochemisch als auch funktionell zur Funktionsminderung des Organs beiträgt. Die Anwendung jedes Medikamentes als Monotherapie zeigte prognosegünstige Effekte, jedoch konnten die Ergebnisse der Studie einen weitaus günstigeren Einfluss einer Kombinationstherapie mit einem β-Blocker und einem ACE-Hemmer für den Verlauf des Infarktgeschehens nachweisen, sowohl auf biochemisch-zellulärer wie auf funktionell-kontraktiler Ebene.

Vollständigerweise sollen noch die wesentlichen, meist unter intensivmedizinischen Bedingungen angewendeten Medikamente (Katecholamine, PDE-Hemmer, Nitrate) genannt werden, welche durch positive Inotropie und vasodilatierenden Effekt eine Stabilisierung der hämodynamischen wie auch neurohumoralen Parameter bei akuter Herzinsuffizienz erzielen. Für die Langzeittherapie der chronischen Herzinsuffizienz empfehlen sich Kombinationstherapien von Diuretika, Nitraten, β-Blockern, ACE-Hemmern, AT1-Blockern und Digitalispräparaten.


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13.01.2005