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2  Material und Methoden

2.1 Magnetresonanzspektroskopie

2.1.1 Physikalische Grundlagen

2.1.1.1 Kernspin

Grundlage der Magnetresonanzspektroskopie ist der Kernspin von Atomen, die eine ungerade Anzahl von Protonen und/oder Neutronen im Atomkern besitzen. In Kernen mit einer geraden Anzahl Nukleonen heben sich die einzelnen Spins gegenseitig auf. Bei ungerader Anzahl ergibt sich jedoch nach außen eine Nettomagnetisierung. Im Bereich der medizinischen Anwendungen trifft dies insbesondere auf die Isotope Wasserstoff (1 H), Kohlenstoff (13 C) und das hier relevante Phosphor (31 P) zu. Bis auf Wasserstoff und Phosphor kommen die anderen Isotope in so geringer Konzentration im menschlichen Körper vor, daß deren Konzentration für spektroskopische Untersuchungen durch externe Zufuhr erhöht werden muß.

Der Kernspin ist durch das gyromagnetische Verhältnis γ mit dem magnetischen Kerndrehimpuls I verknüpft:

ν = γ * I mit γ = 1,08* 108Hz/T

Das gyromagnetische Verhältnis ist eine charakteristische Größe für jeden Atomkern und eine Naturkonstante.

2.1.1.2 Lamorfrequenz

Setzt man Atomkerne mit einer ungeraden Nukleonenzahl einem äußeren konstanten Magnetfeld aus, so beginnen sie zu präzedieren. Dabei rotiert die Spitze, des als Vektor veranschaulichten magnetischen Kernmoments, um die Achse des externen Magnetfeldes.

Diese Rotation erfolgt mit der charakteristischen Lamorfrequenz ω, die vom spezifischen gyromagnetischen Verhältnis des Atomkerns γ und der Stärke des äußeren Magnetfeldes B0 abhängig ist:

(Abbildung 1).


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Abbildung 1 : Veranschaulichung des Kernspins μ und der Lamorfrequenz ω im Magnetfeld B0

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Die Rotation einer Ladung erzeugt ein magnetisches Moment, das sich sowohl parallel als auch antiparallel zum äußeren Magnetfeld orientieren kann. Dabei entspricht die parallele Ausrichtung dem energieärmeren Zustand, der etwas häufiger eingenommen wird als der energiereichere anti­parallele. Aufgrund dieses Unterschiedes ergibt sich eine geringe Netto­mag­ne­ti­sie­rung parallel zum äußeren Magnetfeld. Durch Aufnahme und Abgabe von Energie, die der Dif­fe­renz der bei­den Energieniveaus entspricht, ist ein Wechsel der Ausrichtung möglich. Führt man dem System Energie durch elektromagnetische Wellen zu, so erfolgt im Resonanzfall ein Über­gang in den energiereicheren Zustand, was dann als magnetische Reso­nanz bezeichnet wird. Die Reso­nanz­fre­quenz entspricht dabei der Lamorfrequenz. Für das im Rahmen dieser Arbeit untersuchte Phosphor (31 P) ergibt sich eine Frequenz von etwa 25,8 MHz bei einer Mag­net­feldstärke von 1,5 Tesla.

2.1.2 Spektroskopische Grundlagen

2.1.2.1 Freier Induktionszerfall

Durch Einstrahlung von elektromagnetischen Impulsen mit der Lamorfrequenz erfolgt eine Anregung der Atomkerne, die auf ein höheres Energieniveau gelangen und damit verändert sich die Verteilung der Ausrichtung der Kernspins. Im Gleichgewichtszustand ergibt sich eine Gleich­verteilung für die parallele und antiparallele Orientierung und deshalb eine Abnahme der Nettomagnetisierung. Nach Beendigung der Anregung beziehungsweise des elektro­magne­tischen Impulses kehren die angeregten Kerne wieder in ihre ursprüngliche Ausrichtung zurück. [Seite 6↓] Dabei geben sie einen Teil der vorher zugeführten Energie in Form eines Energiequanten ab, dessen Energie der Differenz der Energieniveaus entspricht. Dies induziert in der Empfangsspule eine Wechselspannung, die als "freier Induktionszerfall" FID (free induction decay) bezeichnet wird. Das mit der Zeit abfallende Signal ist dabei die Summe aller ausgesandten Quanten und ent­spricht der Summation vieler gedämpfter Schwingungen.

Die Resonanz- und damit auch die Signalfrequenz sind entsprechend der Lamorfrequenz ω vom lokalen Magnetfeld des jeweiligen angeregten Atomkerns abhängig. Aufgrund der verschiedenen chemischen Bindungen und der dadurch unterschiedlichen Elektronenverteilung innerhalb der Elektronenhülle ergeben sich geringste Unterschiede im lokalen Magnetfeld der einzelnen Atomkerne. Auf jeden einzelnen Kern wirkt effektiv ein anderes Magnetfeld in Abhängigkeit seiner chemischen Umgebung. Folglich unterscheidet sich die Resonanzfrequenz der einzelnen Kerne um einige Hundert Hertz.

Bei realen Messungen ist der FID ein Summationssignal aus vielen verschiedenen überlagerten Schwingungen unterschiedlicher Frequenz in Größenordnung der Lamorfrequenz. Mittels der Fouriertransformation kann man den FID spektral zerlegen und derart die unterschiedlichen Frequenzen und ihre Anteile am gesamten Signal darstellen. Dabei werden die verschiedenen Resonanzen als Kernresonanzsignale auf einer Frequenzachse dargestellt. Die Fläche unter einem Signalpeak entspricht der Signalstärke und damit der Anzahl der Atome mit identischer Kern­resonanzfrequenz und somit einem gleich starken lokalen Magnetfeld.

2.1.2.2 Phasenverschiebungen

Nach Abschaltung des Anregungsimpulses kehrt der ausgelenkte Magnetisierungsvektor in seine ursprüngliche Ausrichtung in Form einer Präzessionsbewegung zurück. Der FID kann dabei zum Zeitpunkt 0 der Messung nur dann mit maximaler Signalstärke beginnen, wenn sich die Emp­fangs­spule genau senkrecht zum ausgelenkten Vektor befindet. Ist dies nicht der Fall, verschiebt sich die Phase des Signals. Diese Phasenverschiebung nullter Ordnung kann man aber nach­träglich rechnerisch korrigieren.

Phasenverschiebungen erster Ordnung entstehen durch die unterschiedlichen Präzessions­fre­quen­zen der einzelnen Kerne in Abhängigkeit ihrer chemischen Umgebung. Anfänglich be­fin­den [Seite 7↓] sich alle Kerne in Phase, so daß ein hohes Signal induziert wird. Später jedoch laufen die Phasen auseinander und führen zu einer Phasenverschiebung.

2.1.2.3 Resonanzfrequenzen

Für Phosphoratome ergeben sich unterschiedliche Resonanzfrequenzen in Abhängigkeit ihrer Position innerhalb der jeweiligen Moleküle und den damit verbundenen unterschiedlichen chemischen Bindungen. In Spektren gibt man meistens den Abstand der verschiedenen Signale in parts per million (ppm) relativ zu einer Referenzfrequenz wie der des Phosphorkreatins (PCr) an. Diese Verschiebung aufgrund der chemischen Bindungen des untersuchten Atoms wird als chemische Verschiebung (chemical shift) bezeichnet. Daraus kann man dann Rückschlüsse auf die im untersuchten Volumen vorhandenen Moleküle ziehen sowie anhand der Signalstärke auf ihre Konzentration.

Das direkt auf den zu untersuchenden Kern einwirkende lokale Magnetfeld ist stets etwas schwächer als das äußere Magnetfeld bedingt durch die lokale Abschirmung der umgebenden Elektronenhülle. Die "Form" und "Dichte" der Elektronenwolke ist abhängig von den chemischen Bindungen des Atoms. Entsprechend der genauen Position des Phosphors im Molekül verändern sich die lokalen Magnetfelder der einzelnen Kerne, so daß sie unter­schied­liche Resonanzfrequenzen besitzen. Ein Anregungsimpuls muß daher auch nicht nur genau mit einer einzigen Frequenz eingestrahlt werden, sondern mit einer großen Anzahl verschiedener Frequenzen innerhalb einer Frequenzbreite um die theoretische Resonanzfrequenz. Derart werden dann alle Atome, egal in welcher Bindung sie sich befinden, angeregt und tragen somit zum FID bei. Bei dem hier untersuchten 31 P beträgt zum Beispiel die Differenz zwischen dem Signal der Phosphomonoester und dem ß-Nukleosidtriphosphat etwa 600 Hz, die ein An­reg­ungs­impuls daher mindestens überstreichen muß.

2.1.2.4 Spin-Spin

Sind in einem Molekül mehrere Atome mit einem Spin eng benachbart, kommt es zu einer Kopplung der Spins und folglich zu einer Veränderung des lokalen Magnetfeldes. Der Spin des anderen Atoms kann parallel oder antiparallel zu seinem Nachbarn ausgerichtet sein. Bei zwei [Seite 8↓] benachbarten gekoppelten Atomen kommt es daher zu einer Aufspaltung in zwei dicht neben­einander liegende Peaks. Bei drei gekoppelten Atomen gibt es vier mögliche Anordnungen der Spins zueinander. Zwei der Anordnungen sind identisch, so daß es zu einer Aufspaltung in drei Peaks kommt, wobei der mittlere die doppelte Signalstärke hat im Verhältnis zu den beiden äußeren. Dies erklärt die Aufspaltung des ß-NTP-Signals in drei kleine Peaks und in je zwei bei α- und γ-NTP (Abbildung 2 ) [36 ].

Abbildung 2 : Ausschnitt aus einem 31 P-Spektrum mit Aufspaltung des α- und γ-NTP-Signals in zwei und des ß-NTP-Signals in drei kleine Peaks aufgrund der Spin-Spin-Kopplung

2.1.2.5 Relaxation, Relaxationszeiten

Durch den Anregungsimpuls wird die Nettolängsmagnetisierung entlang der z-Achse um 90° in die xy-Ebene ausgelenkt. In diesem Moment gibt es keine Magnetisierung entlang der z-Achse, sondern nur in der xy-Ebene. Dabei präzedieren die angeregten Spins zusätzlich in Phase um die z-Achse. Nur dadurch ist dann eine Magnetisierung in der xy-Ebene möglich. Nach Ende des Impulses haben die angeregten Atome das Bestreben, ihre ursprüngliche Ausrichtung wieder zu er­langen.

Zwei wesentliche Mechanismen bewirken dabei den Verlust der Magnetisierung in der xy-Ebene. Im Laufe der Zeit gehen die angeregten Atome wieder in ihre bevorzugte Ausrichtung entlang des äußeren Magnetfeldes über. Es baut sich also erneut die Nettomagnetisierung entlang der z-Achse auf. Die Zeitkonstante T1 beschreibt dabei die Dauer, bis 66,6 % der ursprünglichen [Seite 9↓] Längsmagnetisierung in der z-Ebene erreicht sind. Dies wird auch als Spin-Gitter-Relaxation bezeich­net, da dabei die Energie an das Molekülgitter abgegeben wird.

Die zuvor in Phase präzedierenden Spins geraten zunehmend außer Phase und heben sich gegen­seitig auf, so daß sich die Magnetisierung innerhalb der xy-Ebene verringert. Vor allem die gegen­seitige Beeinflussung der einzelnen Spins spielt dabei eine Rolle. Die Zeitkonstante T2 beschreibt die Zeitspanne bis sich die xy-Magnetisierung um 66,6 % verringert hat.

Verschiedene lokale Magnetfeldinhomogenitäten sorgen meist sehr schnell für eine De­pha­sierung und damit Verringerung der T2-Zeit, die dann als T2* bezeichnet wird und sehr viel kürzer ist als das eigentliche T2.

Die gemessene Abnahme der Magnetisierung in der xy-Ebene ist ein Zusammenspiel der ver­schiedenen Relaxationsmechanismen. Nur speziell gewählte Meßsequenzen können bei der Daten­gewinnung eine der beiden Konstanten hervorheben.

2.1.2.6 Repetitionszeiten

Die Größe der T1-Zeit beeinflußt entscheidend die Länge der Repetitionszeit TR zwischen den einzelnen Anregungsimpulsen. Ist die Zeit zu kurz gewählt, sind noch nicht alle Atomkerne wieder in die Ausgangsposition zurückgekehrt und können somit nicht an der nächsten An­re­gung teilnehmen [10 , 25 , 29 , 79 ]. Repetitionszeiten länger als 3 Sekunden bedingen eine sehr lange Untersuchungsdauer. Die Wahl der Repetitionszeit stellt also immer einen Kompromiß zwischen ausreichender T1-Relaxation und der Untersuchungsdauer dar [54 ]. Bei der Untersuchung von Phosphoratomen haben sich daher Repetitions­zeiten von etwa einer 1 Sekunde Dauer als sinnvoll erwiesen.

2.1.2.7 Signalrauschverhältnis

Bei in-vivo gemessenen Spektren ist das Verhältnis des Nutzsignals zum Rauschen bei einer Messung zu gering, um sinnvoll ausgewertet werden zu können. Man summiert daher die Signale mehrerer Messungen auf. Dabei hebt sich im Mittel das Rauschen auf und die eigent­lichen Nutzsignale addieren sich und das Signalrauschverhältnis verbessert sich. Es steigt dabei proportional zur Wurzel der Anzahl der aufaddierten Messungen an [100 ]. Wegen der wesentlich geringeren MR-Empfindlichkeit der 31 P-Kerne (ca. 6,6 % im Vergleich zu 1 H) werden [Seite 10↓] verhältnismäßig große Volumina gemessen, da die Signalstärke linear mit dem Volumen und damit mit der Anzahl der angeregten Kerne ansteigt.

2.1.2.8 Auflösung, Empfindlichkeit

Obwohl schon mit der verhältnismäßig geringen Feldstärke des natürlichen Erdmagnetfeldes eine Magnetresonanzmessung möglich ist, verbessert sich mit zunehmender Feldstärke die Auflösung und Empfindlichkeit [100 ].

Auflösung charakterisiert dabei die Möglichkeit, zwei Verbindungen mit sehr ähnlicher Reso­nanz­frequenz zu unterscheiden. Mit zunehmender Feldstärke steigt die Lamorfrequenz pro­por­tional an und vergrößert den Frequenzbereich. Außerdem beeinflußt die Homogenität des statischen Magnetfeldes die mögliche Auflösung [82 ].

Empfindlichkeit ist die Fähigkeit, auch schwache Signale zu erfassen. Mit zunehmender Feld­stärke nimmt auch die Energiedifferenz zwischen der parallelen und der antiparallelen Aus­richtung zu, und damit die Nettomagnetisierung und Signalstärke. Weiterhin beeinflussen die Konzentration des zu untersuchenden Atomkerns und die Qualität der Hochfrequenzelektronik die Meßempfindlichkeit.

Zur Verbesserung der Spektren kann man die technischen Gegebenheiten verbessern, die auf eine größere Feldstärke und Homogenität des Magnetfeldes zielen sowie die Empfindlichkeit des Spulensystems erhöhen.

2.1.3 Spektroskopische Lokalisation

Ein wesentliche Voraussetzung für eine organspezifische Spektroskopie ist die möglichst exakte räumliche Lokalisation der gewonnenen Spektren. Dafür wurden im Laufe der Zeit ver­schie­denste Verfahren entwickelt und angewendet.

2.1.3.1 Oberflächenspulen

Oberflächenspulen haben sich als eine praktikable Methode zur Gewinnung von lokalisierten Spektren erwiesen. Die Spule dient dabei gleichzeitig als Sende- und Empfangsantenne. Das untersuchte Volumen wird hierbei von der räumlichen Ausdehnung des elektromagnetischen [Seite 11↓] Feldes der Spule bestimmt [50 , 70 ]. Dies ist meist ein halbkugeliger Bereich um die Spule mit einer Ausdehnung von der Größe des Spulenradius [11 , 29 , 38 , 36 , 79 , 85 , 100 ]. Diese Methodik begrenzt die untersuchbaren Volumina auf oberflächliche Regionen. Außerdem beeinflussen Strukturen innerhalb dieses Volumens wesentlich das Signal, wie zum Beispiel die Bauchwandmuskulatur bei Lebermessungen [85 ]. Aufgrund der nahen räumlichen Beziehung zum Untersuchungsobjekt ergeben sich jedoch bessere Signalrauschverhältnisse als bei entfernteren, fest montierten Spulen [51 , 74 ].

2.1.3.1.1 Helmholtzspulen

Die planparallele Anordnung eines Spulenpaares zu einer Helmholtzspule ermöglicht die Daten­aquisition aus einem größeren Volumen unter Beibehaltung der Vorteile von Ober­flächen­spulen. Durch den variablen Abstand der beiden Spulen von einander ist eine optimale An­pass­ung an die Körpermaße des Patienten möglich. Die homogener verteilten Signale führen auch zu einem höheren Signalrauschverhältnis [70 ].

2.1.3.2 Lokalisationsverfahren

Weiterhin sind Lokalisationsverfahren mittels verschiedenster Gradienten und Impulse ent­wickelt worden. Es wird dabei versucht, eine möglichst genaue örtliche Auflösung mit hoch­aufgelösten Spektren zu gewinnen. Dabei muß stets ein Kompromiß zwischen Auflösung, Spektrenqualität und Meßdauer gefunden werden. Jede höhere räumliche Auflösung gewinnt ein Signal aus einem kleineren Volumen, so daß die Anzahl der angeregten Atome kleiner wird und das Signal schwächer. Durch verbesserte Gerätetechnik und mehr Messungen kann das Signal dennoch verwertbar sein, was jedoch wiederum die Meßdauer verlängert.

2.1.3.2.1 Chemical shift imaging

Das Chemical-Shift-Imaging-Verfahren ermöglicht eine Lokalisation der spektroskopischen Daten. Dabei werden mit einem Meßvorgang spektroskopische Daten aus einer in typischerweise 8 x 8 Volumenelemente unterteilten Schicht gewonnen. Die CSI-Sequenz ist eine Gradienten­pulstechnik, die entsprechend der Anzahl der Phasenkodierrichtungen 1-, 2- oder 3-dimensionale [Seite 12↓] Datensätze erzeugt. Die Bestimmung der Meßschicht in z-Richtung erfolgt durch einen schicht­selektiven Anregungsimpuls, der die Lage und Dicke der Schicht bestimmt. Die Ortskodierung erfolgt anschließend mittels eines inkrementellen Schichtgradienten - beim zweidimensionalen CSI in den zwei verbleibenden Raumrichtungen (x, y). In kurzem Abstand daran beginnt die Signal­gewinnung [14 ].

In der Literatur werden verschiedene Bezeichnungen für die Dimensionalität verwendet. In dieser Arbeit entspricht die Anzahl der Dimensionen nur der Anzahl der Phasenkodiergradienten und nicht der Anzahl aller Fourier-Transformationen.

Für Messungen in-vivo haben sich die ein- und zweidimensionalen Verfahren durchgesetzt, da sich mit jeder weiteren Dimension die Dauer der Messung wesentlich verlängert. Bei dieser Studie wurde eine Meßdauer von 34 Minuten für eine zweidimensionale Untersuchung erreicht. Vorteilhaft an der CSI-Technik ist die Möglichkeit, nach Abschluß der Messung nachträglich die Lage der Voxel innerhalb der Schicht zu verändern [74 ].

Im Bereich starker Suszeptilitätsschwankungen verschlechtert sich die Qualität der gewonnenen Spektren. Da in-vivo nicht nur genau die zu untersuchende Schicht angeregt wird, kommt es zu Signalen auch aus anderen, vor allem benachbarten Voxeln - dem so genannten Voxel-Bleeding [11 , 22 , 23 , 29 , 42 , 51 , 52 , 53 , 54 , 64 , 74 , 79 , 89 , 93 , 98 , 100 ].

2.1.4 Phosphorspektren

Mit der 31 P-Spektroskopie können in-vivo und nichtinvasiv zelluläre Metabolite des Phosphor­stoffwechsels bestimmt werden [2 , 9 , 42 , 52 , 55 , 71 , 88 ]. Dies ermöglicht Einblick in den zellulären Energiehaushalt, was bei der Be­ur­tei­lung von Therapieerfolgen verwandt wird. Die Zusammensetzung und Veränderungen der einzelnen Peaks unter Therapie wurden in vielfältigen Tumormodellen untersucht [81 ]. Bis Anfang der 80er Jahre waren spektroskopische Untersuchungen nur im Rahmen von Tierversuchen oder in-vitro möglich [78 ].

2.1.4.1 Resonanzen im Phosphorspektrum

In einem typischen 31 P-Spektrum lassen sich 7 wesentliche Resonanzen (Peaks) nachweisen. Typischerweise beginnt das Spektrum links mit dem Peak der Phosphomonoester (6,5 - 7,1 [Seite 13↓] ppm). Dieses kann gegebenenfalls in die Resonanzen des Phosphorylcholins (6,5 ppm) und des Phosphorylethanolamins (7,1 ppm) aufgelöst werden. Anschließend zeigen sich die Resonanzen des anorganischen Phosphats und der Phosphodiester (2,9 ppm). Letztere unterteilen sich in die Resonanzen für das Glycerophosphorylcholin (GPC) und das Glycerophosphorylethanolamin (GPE). Das mittig gelegene Phosphokreatin wird als Referenzpeak bei 0 ppm angetroffen. Auf dem negativen Teil der Achse folgen dann nach rechts die Resonanzen der Nukleosid­tri­phos­phate (γ-, α-, ß-NTP) (Abbildung 3 ).

Abbildung 3 : typisches Leberspektrum mit hohem Peak der Phosphodiester und Phosphokreatinpeak als Zeichen der Kontamination durch umliegende Muskulatur

Insgesamt zeigen sich in einem Spektrum nur die Atome innerhalb kleiner beweglicher Moleküle. Phosphoratome in großen Makromolekülen und insbesondere innerhalb von Membranproteinen haben eine sehr kurze Relaxationszeit, so daß sie sich im Spektrum als sehr breites Signal zeigen, das im Allgemeinen im Grundrauschen untergeht [64 , 90 ]. Darum tragen Phosphoratome zum Beispiel aus den Membranproteinen nicht zum Signal bei [54 , 55 ].

Die Phosphomonoester und -diester sind Zwischenprodukte des Zellmembranstoffwechsels und damit indirekt des Zellumsatzes [81 ]. Das anorganische Phosphat entspricht den freien gelösten Phosphationen. Das Phosphokreatin ist eine energiereiche Verbindung, die vor allem im Muskel und Gehirn der Energiespeicherung dient. Innerhalb der Leber ist Phosphokreatin nicht nachweisbar [9 , 23 , 36 , 55 , 59 , 63 ]. Ein Nachweis in einem Leberspektrum spricht deshalb für eine Kontamination des Spektrums durch die Bauchwandmuskulatur [22 , 27 , 36 , 48 , 53 , 54 , 79 , 87 , 89 ].


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Die drei rechtsseitig gelegenen Resonanzen entsprechen unter anderem den Phosphoratomen im Adenosintriphosphat (ATP). Der erste Peak (γ) entsteht durch die letzte der drei Phosphat­grup­pen. Die α-Resonanz erzeugt das direkt an das Nukleosid gebundene Phosphat. Das mittlere Phosphoratom bildet mit seiner Aufspaltung in drei sehr eng benachbarte Peaks die ß-Resonanz (Abbildung 2 ).

Zum Signal dieser drei Peaks trägt im wesentlichen das ATP bei. Das Spaltprodukt des ATP Adenosindiphosphat (ADP) trägt insgesamt weniger zum Signal bei. Die Synthese von ATP erfolgt in gut mit Sauerstoff versorgten Zellen im Rahmen der Glykolyse und der Atmungskette. Während Hypoxie beziehungsweise Ischämie kann nur durch die vermehrte Bildung von Laktat ATP synthetisiert werden.

Die Messung von 31 P-Spektren gestattet somit einen Einblick sowohl in das Zellwachstum als auch in den Energiestoffwechsel der Zelle [3 ].

2.1.4.1.1 Phosphomonoester

Bei den Phosphomonoestern ist das Phosphat über eine Esterbindung an einen Molekülrest gebunden. In diesem Resonanzbereich verbergen sich die Resonanzen von phosphathaltigen Molekülen der Glykolyse und Gluconeogenese (Triose-, Hexosephosphate). Insbesondere bei verstärkter Gluconeogenese kommt es zu Veränderungen im Bereich der PME [19 , 27 , 47 ]. Weiterhin erscheinen in diesem Bereich die Resonanzen der Nukleosidmonophosphate (z. B. Adenosinmonophosphat) sowie Phosphorylcholin (PCH) und Phosphorylethanolamin (PEA), die Ausgangsmoleküle für die Zellmembransynthese sind [9 , 11 , 25 , 26 , 36 , 42 , 47 , 48 , 52 , 53 , 56 , 62 , 63 , 81 , 88 ]. Im gesunden Lebergewebe setzt sich dieser Peak im wesentlichen aus den Resonanzen des Phosphorylethanolamins und Phosphorylcholins zusammen. Die Zuckerphosphate tragen bei Gesunden nur unwesentlich zum PME-Signal bei [27 , 54 , 55 , 87 , 98 ].

2.1.4.1.2 Phosphodiester

In Phosphodiestermolekülen ist das Phosphat über jeweils zwei Esterbindungen in den Molekülen gebunden. In diesem Frequenzbereich konnten die Resonanzen des Glycerophosphorylethanolamins, Glycerophosphorylcholins und Phosphoenolpyrovats [Seite 15↓] nachgewiesen werden [26 , 48 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 71 , 81 , 87 , 89 ]. Einen weiteren Anteil am Signal verursachen kleinere phosphathaltige Makromoleküle. Dabei handelt es sich um die Phospholipide der Zellmembran, die besonders bei den klinischen Feldstärken bis 2 Tesla einen großen Anteil am Signal haben [3 , 52 , 64 ]. Innerhalb der Lipiddoppelschichten enthalten zum Beispiel die polaren Kopfgruppen Phosphatgruppen [25 , 52 ]. Es wird außerdem vermutet, daß sekretorische Proteine im rauhen endoplasmatischen Retikulum (rER) synthetisiert und gespeichert werden, so daß deren Phosphoranteile beziehungsweise die Membranen des rER zum Signal beitragen können [9 , 42 , 52 , 53 , 87 , 89 ].

2.1.4.1.3 anorganisches Phosphat

Mittels der MRS ist nur etwa ein Viertel des intrazellulären Phosphats nachweisbar - das zytosolische Phosphat. Ein Großteil des anorganischen Phosphats ist in den Mitochondrien gebunden und trägt nicht zum MR-Signal bei [19 , 42 , 52 , 55 ].

Die Resonanzfrequenz des anorganischen Phosphats (Pi) wird deutlich vom pH-Wert beeinflußt. Abhängig von der Anzahl der an den Phosphatrest gebundenen Wasserstoffionen verschiebt sich durch das minimal veränderte lokale Magnetfeld auch die Resonanzfrequenz des Phosphoratoms.

Für jedes Säure-Basen-Paar gibt es einen charakteristischen so genannten pK-Wert. Bei diesem Wert liegen die Säure und Base in gleicher Konzentration vor. Dabei sollten dann zwei gleich große Resonanzen unterscheidbar sein. Der Austausch der Wasserstoffionen zwischen Säure und Base erfolgt jedoch so schnell, daß die Trennung spektroskopisch nicht erkennbar ist. Die Resonanzfrequenz des anorganischen Phosphats ist somit vom Verhältnis der Säure zur Base abhängig. Im normalen Leberspektrum zeigt sich daher nur ein Resonanzsignal des anorganischen Phosphats [86 , 88 , 100 ].

Die modifizierte Henderson-Hasselbalch-Gleichung: pH = pK – log

ermöglicht die Berechnung des pH-Wertes. Man bestimmt dabei die chemische Verschiebung δ des Pi-Peaks von einer Referenzsubstanz im Spektrum. Mit deren pK-Wert und den chemischen Ver­schie­bungen der Base (HPO4 2- ) δB und Säure (H2 PO4 - ) δS zu ihr kann man dann den pH-Wert er­rech­nen. Diese Gleichung ermöglicht eine genaue Bestimmung zwischen pH 6 und pH 8, also im physiologischen Bereich bei in-vivo Messungen [54 , 71 ]. Im Tierversuch wurde gezeigt, daß der [Seite 16↓] spektroskopisch gemessene pH-Wert dem intrazellulären Wert entspricht, so lange der Anteil des Extrazellulärraums nicht 50 % überschreitet [86 ].

Die chemische Verschiebung der Referenzsubstanz selbst sollte möglichst gering von der Wasser­stoffionenkonzentration beeinflußt werden. Bewährt hat sich das Phosphokreatin, da es einen sehr schmalen und ungespaltenen Peak zeigt [74 ]. In der Leber wird meist jedoch die Resonanz des α-NTP wegen des fehlenden PCr verwendet [38 , 42 , 52 , 55 , 59 , 80 , 86 , 98 ], welches im physiologischen Bereich des pH-Wertes nur einer sehr geringen chemischen Verschiebung unterliegt.

2.1.4.1.4 Nukleosidtriphosphate

Hinter den drei NTP-Peaks verbergen sich hauptsächlich Phosphatgruppen der Nukleosid­tri­phosphate. Zum Signal des γ-NTP trägt zum überwiegenden Teil die γ-Phosphatgruppe des ATP bei. In geringerem Ausmaß verbergen sich in diesem Peak die Signale des Guanosintriphosphats, Uraciltriphosphats und des ADP. Auch hinter dem Signal des α-NTP verbergen sich im wesentlichen die α-Phosphatgruppen der Nukleosidtriphosphate. Zusätzlich liegen in diesem Bereich die Resonanzen der Nukleosiddiphosphate sowie der Dinukleotidphosphate (NADP, NADPH) [22 , 53 , 55 , 56 , 62 , 71 ], die ca. 20 % des Signals ausmachen [38 , 54 , 55 , 56 ].

Das ß-NTP-Signal wird zum überwiegenden Teil durch die ß-Phosphatgruppe des ATP bedingt [25 , 71 , 98 ], mit einem Anteil von etwa 10 % durch Guanosintriphosphat und Uraciltriphosphat [53 ].

2.2 Untersuchungsmethodik

Vor den eigentlichen spektroskopischen Messungen wurden MR-Schnittbilder angefertigt, um die korrekte, reproduzierbare Positionierung der Spule zu dokumentieren. Befand sich die zu untersuchende Läsion nicht im Zentrum der Spule, mußte der Patient so lange seine Lage verändern, bis dies erreicht wurde.

Die verhältnismäßig geringe Signalintensität des Phosphorsignals stellt sehr hohe Ansprüche an die Homogenität des Magnetfeldes. Deshalb wurde vor den eigentlichen Messungen das Grundmagnetfeld optimiert. Dazu orientiert man sich an der Breite des Wassersignals eines [Seite 17↓] 1 H-Spektrums, was als Shimmen bezeichnet wird. Innerhalb des Magneten sind in allen Raum­ebenen Spulen angeordnet, in denen ein konstanter Stromfluß für eine Änderung des Haupt­magnet­feldes sorgt. Das gemessene Signal aus der Untersuchungsregion sollte dabei den geringst­möglichen Signalabfall zeigen, also eine möglichst lange T2*-Zeit aufweisen.

Eine Filterung (Multiplikation mit einer Gaußfunktion) verbesserte zusätzlich das Signal­rausch­verhältnis. Weiterhin erfolgte eine Korrektur der Grundlinie des Spektrums zur Kompensation der vorhandenen Phasenverschiebung. Abschließend wurden die Flächen unter den einzelnen Signal­peaks bestimmt. Die Auswertung erfolgte mittels eines üblichen Computers und einer Datenbank, in der die Verhältnisse gebildet und dargestellt wurden.

2.2.1 Magnetresonanztomograf

Alle Magnetresonanzmessungen wurden an einem Ganzkörpertomografen (SIEMENS Magnetom SP63) bei einer Feldstärke von 1,5 Tesla durchgeführt. Zur Messung diente eine Helmholtzspule, bei der sich die beiden Spulen (Durchmesser = 17 cm) in paralleler Anordnung zum Untersuchungstisch befinden.

2.2.2 Untersuchungsspule

Die wesentlich geringere Konzentration der Phosphoratome als die der Wasserstoffatome erfordert eine möglichst geringe Entfernung der Empfangsspule vom Untersuchungsobjekt. Oberflächenspulen verbessern das Signalrauschverhältnis erheblich [100 ]. Dadurch kann die Auflösung verbessert oder bei gleicher Qualität die Meßzeit verringert werden [16 ]. Einfache Oberflächenspulen haben allerdings nur einen sehr eingeschränktes Meßvolumen [64 , 50 , 70 , 90 ]. Die Eindringtiefe entspricht dabei etwa dem Radius der Spule [11 , 29 , 36 , 38 , 79 , 85 ]. Durch die parallele Anordnung einer zweiten Spule (Helmholtzspule) vergrößert sich das Meßvolumen und ermöglicht die Untersuchung auch oberflächenferner Strukturen [70 ].

Im Rahmen der Studie wurde eine Helmholtzspule mit variablem Abstand der Spulen und einem Durchmesser von jeweils 17 cm verwendet. Eine Spule befand sich in die Liegefläche ein­ge­lassen unter dem Rücken des Patienten. Die zweite Spule wurde parallel zu dieser auf dem Oberbauch fixiert. Diese Spule wurde, dabei in einem Abstand von bis zu 27 cm je nach Durchmesser des Patientenbauches, fixiert. Die Spule ermöglichte die Messung von 1 H- und [Seite 18↓] 31 P-Signalen. Dies gestattete die Gewinnung von MRT-Bildern und 31 P-Spektren ohne Umlagern des Patienten und damit eine genaue anatomische Positionierung.

2.2.3 Klinisches Untersuchungsprotokoll

2.2.3.1 Patientenlagerung

In Rückenlage des Patienten wurde die Spule derart plaziert, daß sich die zu untersuchende Region etwa in der Mitte der Spule befand. Weiterhin erfolgte mittels mehrerer Sandsäcke und Kissen die bequeme und entspannte Lagerung des Patienten.

2.2.3.2 Bildgebung

Nach Abschluß aller Geräteeinstellungen und Einstellung der Spule auf die 1 H-Resonanz­frequenz erfolgte die orientierende Bildgebung. Mittels einer FLASH 2D Sequenz wurden Schichten in allen drei Raumrichtungen gewonnen. Nach Ausmessung des Abstandes der zu untersuchenden Leberregion zum Mittelpunkt der Spule wurde die Positionierung des Patienten verändert. Der Patient mußte sich dabei hauptsächlich in Körperlängsrichtung bewegen. Lage­veränderungen in seitlicher Richtung waren im Rahmen der Spulenkonstruktion nur in geringem Umfang möglich.

Umpositionierung und Bildgebung wurden so oft wiederholt, bis die optimale Position erreicht wurde. Bei den nachfolgenden Verlaufsuntersuchungen konnte sich dann anhand dieser gewon­nenen Bilder orientiert werden, was eine exakte Reproduzierbarkeit der Untersuchungsregion ermöglichte. Für jede Untersuchung wurden die Positionierungsbilder archiviert.

Nach Erreichen der richtigen Position wurde die Spule erneut auf die Wasserstofffrequenz abge­stimmt. Anschließend wurden zwei Sequenzen in transversaler Schnittführung zur bild­lichen Dokumentation der spektroskopisch zu untersuchenden Schicht gemessen. Zuerst wurde eine T1-gewichtete Spinechosequenz (TR = 465 ms, TE = 15 ms, 4 Akquisitionen, Matrix: 128 x 256) mit etwa 4,5 Minuten Meßdauer benutzt und danach eine FLASH 2D Sequenz (TR = 154 ms, TE = 6 ms, flip angle = 70°, 1 Akquisition, Matrix: 96 x 256) in Atemanhaltetechnik für etwa 16 Sekunden durchgeführt.


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2.2.3.3  Magnetfeldhomogenisierung

Anhand des Protonensignals wurde das Grundmagnetfeld homogenisiert. Durch Veränderung des Stromflusses der Ausgleichsspulen in allen Raumebenen wurde es geringfügig verändert. Dabei wurde versucht, ein möglichst großes Wassersignal zu erhalten. Weiterhin sollte dieses möglichst schmal sein. Nach der Homogenisierung betrug die Breite des Signals auf halber Signalhöhe 20 - 60 Hz.

2.2.3.4 Spektroskopie

Nach Umschalten auf die 31 P-Spule erfolgte zunächst die halbautomatische Abstimmung des Gerätes auf die neue Resonanzfrequenz. Danach wurde die Spule noch manuell feinabgestimmt. Zu Beginn wurde ein einfaches, aufsummiertes 31 P-Spektrum (TR = 1000 ms, TE = 2 ms, 15 Akquisitionen) zum Test der Transmitterspannung gewonnen. Diese wurde dann so lange variiert, bis die maximale Signalamplitude gefunden war. Sie lag je nach Patientenvolumen meist um die 100 Volt.

Abschließend wurde diese Spannung bei der eigentlichen CSI-Sequenz verwendet. In einer trans­versalen Schicht von etwa 4 cm Dicke wurden durch zwei orthogonale Phasen­kodier­gra­dienten in 64 (8 x 8) Schritten die spektroskopischen Rohdaten gewonnen. Die Repetitions­zeit betrug 1000 ms bei einer Echozeit von 2 ms. Durch die Zusammenfassung von 32 Einzel­mes­sungen erstreckte sich die Sequenz über insgesamt 34,5 Minuten. Bei einer Schicht­aus­dehnung von 240 mm ergab sich eine effektive Voxelgröße von 3 x 3 x 4 cm und ein Voxel­volumen von 36 cm3 .

2.3 Spektroskopische Auswertung

2.3.1 Nachbearbeitung

Die Nachbearbeitung der spektroskopischen Meßdaten gliederte sich in zwei Teilschritte. Im ersten Schritt erfolgte die Umwandlung der ursprünglichen Meßdaten mittels der Fourier-Transformation. Danach wurden die Spektren aus den interessierenden Regionen ausgewählt, nachverarbeitet und ausgewertet.


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2.3.1.1  Fourier-Transformation

Mittels des Programmes "CSIFT" (gerätespezifische Software der Firma SIEMENS) wurden die spektroskopischen Rohdaten mit einem transversalen Bild der Untersuchungsregion verbunden. Über dieses Bild wurde das Gitter von 8 x 8 Voxeln gelegt. Es wurde dabei derart verschoben, daß das Zielvolumen von einem Voxel möglichst zentral ausgefüllt wurde. Bei den Verlaufs­untersuchungen des jeweiligen Patienten wurde das Gitter dann so positioniert, daß eine gleiche Voxeldeckung wie bei den vorherigen Untersuchungen erreicht wurde. Die Verschiebung des Gitters ermöglichte Korrekturen bei nicht ganz optimaler Patientenlagerung (Abbildung 4 ). An die Positionierung des Gitters schlossen sich die Fourier-Transformation und Speicherung des spektroskopischen Datensatzes in einer neuen Datei an. Mit dieser Datei erfolgte später durch das Programm "CSI" die Auswahl und Nachverarbeitung der einzelnen Spektren.

Abbildung 4 : transversales MR-Schnittbild im Bereich der Leber eines Probanden (männlich, 18 Jahre) mit -während der Nachverarbeitung verschobenem- Voxelgitter

2.3.1.2 Auswertung der Voxel

Zu Beginn wurde der Frequenzbereich auf den Teil von -20 bis 10 ppm eingeengt. Anschließend erfolgte eine Filterung mit einer Gaußfunktion bei einer Zeitkonstanten von 50 ms zur Verbesserung des Signalrauschverhältnisses. Danach wurde ein Voxel aus dem Bereich der Rückenmuskulatur ausgewählt. In diesem wurde das Phosphokreatin als Referenzsubstanz [Seite 21↓] markiert und mit dem Wert 0 ppm gleichgesetzt. Dies führte zu einer konstanten Verschiebung der Frequenzachse in allen Spektren, so daß die einzelnen Peaks an den gleichen Positionen erschienen. Nach Auswahl eines Voxels im Bereich des Zielvolumens erfolgte die Phasen­kor­rektur, die aufgrund der großen Unterschiede zwischen den einzelnen Voxeln für jedes einzeln eingestellt werden mußte. Dabei wurde zunächst jeweils ein linearer Phasen­korrektur­winkel von -442,1° sowie ein Frequenzintervall von 31,1 ppm gewählt. Mit Hilfe der Konsolen­potentiometer wurden die konstante als auch die lineare Phase individuell verändert, um ein optimales Phosphor­spektrum zu erhalten. Dieses Spektrum wurde abschließend sowohl als Bild­datei als auch als einzelnes Spektrum abgespeichert. Je nach Umfang des Zielvolumens erfolgten die Phasenkorrektur und Spektrenspeicherung für mehrere umliegende Voxel.

2.3.2 quantitative Analyse

Mittels der gerätespezifischen Spektroskopiesoftware wurde die Ermittlung der Flächen unter den einzelnen Peaks durchgeführt. Das Programm bediente sich dabei der "least-square-fit-Methode" zur Bestimmung der Flächen. Die Werte für die Phosphomonoester, -diester, das anorganische Phosphat und die drei Nukleosidtriphosphate wurden in einer Datenbank erfaßt. Aus den einzelnen absoluten Flächen wurden dann verschiedene Quotienten gebildet, die den weiteren Analysen unterzogen wurden.

2.4 Untersuchungskollektive

2.4.1 Probanden

Zu Beginn der Studie wurden insgesamt 8 Probanden untersucht. Diese Untersuchungen dienten der Einführung des Untersuchungsverfahrens und der Vorbereitung der Patientenstudie. Mit ihrer Hilfe wurden die Meßsequenzen als auch die Auswertungsverfahren optimiert. Es wurden insgesamt 7 Männer und 1 Frau untersucht. Das Alter der Probanden lag zwischen 18 und 64 Jahren (Mittelwert = 32,3 Jahre, Median = 23 Jahre). Anamnestisch waren keinerlei Leber- oder Stoffwechselerkrankungen bekannt. Die Probanden hielten keine spezielle Diät ein und hatten zumeist über Nacht, mindestens jedoch seit 6 Stunden keine Nahrung zu sich genommen.


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2.4.2  Patienten

Im Rahmen der Studie wurden insgesamt 39 Patienten zwischen Oktober 1995 und August 1997 untersucht. Das Alter der Patienten lag zwischen 36 und 82 Jahren (Mittelwert = 61,6 ± 11,6 Jahre, Median = 64 Jahre). In die Studie wurden insgesamt 28 Männer und 11 Frauen mit malignen Lebertumoren aufgenommen. Für die Männer betrug der Altersmittelwert 61,9 ± 10,5 Jahre bei einem Median von 63,5 Jahren. Die Patientinnen waren durchschnittlich 61,1 ± 14,7 Jahre alt bei einem Median von 66 Jahren.

An einem hepatozellulären Karzinom waren 30 Patienten erkrankt. Neun Patienten wurden wegen Lebermetastasen behandelt.

2.4.2.1 Einschlußkriterien

Bei jedem Patienten dieser Studie wurde im Rahmen einer interdisziplinären Konferenz die Indikation zur transarteriellen Chemoembolisation gestellt. Es mußten dabei eine lokale Inoperabilität oder allgemeine operative Kontraindikationen vorliegen. Auch die therapeutische Möglichkeit einer orthotopen Lebertransplantation wurde individuell diskutiert. Der klinische Zustand der Patienten mußte ausreichend gut sein, um die anderthalbstündige MR-Untersuchung zu tolerieren. Der Durchmesser mindestens einer Leberläsion durfte nicht weniger als 4 cm betragen, um mindestens ein spektroskopisches Voxel voll auszufüllen. Bei kleineren Leberläsionen war es zusätzlich erforderlich, daß sich diese im nativen MRT darstellen ließen. Der sagittale Durchmesser des Brustkorbes beziehungsweise des Oberbauches mußte weniger als 27 cm betragen, damit die Patienten problemlos innerhalb der Helmholtzspule positioniert werden konnten.

2.4.2.2 Ausschlußkriterien

Ausgeschlossen wurden Patienten mit klinischem oder bildgebendem Nachweis von extra­hepatischen Tumormanifestationen wie z. B. Metastasen im Bereich der Lunge, der Knochen oder des Peritoneums. Weiterhin wurden Patienten ausgeschlossen, die eine partielle oder komplette Pfortaderthrombose unter Beteiligung des Hauptstammes zeigten. Bei bereits starker [Seite 23↓] Beeinträchtigung der Leberfunktion wurden die Patienten nicht in die Studie aufgenommen. Es mußte deshalb noch eine ausreichende Syntheseleistung der Leber (Gerinnungs­faktoren, Pseudo­cholinesterase) vorliegen ohne Ikterus und hepatorenales Syndrom.

Floride Infektionen, Myelodepression und Kontraindikationen für eine arterielle Punktion stellten weitere Ausschlußkriterien dar.

Alle Patienten mußten die üblichen Kriterien zur Durchführung einer magnet­resonanz­tomo­grafischen Untersuchung erfüllen. Insbesondere bei Vorhandensein von Metallen, wie z. B. Prothesen, Herzschrittmachern oder Granatsplittern, wurden die Patienten ausgeschlossen. Leberspezifische superparamagnetische Kontrastmittel verschlechtern die lokale Magnet­feld­homogenität. Dies führte zum Ausschluß von Patienten, die vorher mit solchen eisenhaltigen Kontrastmitteln (z. B.: AMI227, Endorem® , Resovist® ) untersucht wurden.

2.4.2.3 Voruntersuchungen

In Rahmen ihrer Grunderkrankungen wurden die Patienten prätherapeutisch mit bildgebenden Verfahren untersucht. Die histologische Diagnosesicherung erfolgte durch perkutane Punktion oder während einer Laparoskopie.

Der hepatische Schwerpunkt der Klinik mit vielen Resektionen und Transplantationen bedingte ein sehr heterogenes Patientenkollektiv mit ausgeprägter palliativer Therapiestellung.

Die in der Studie vertretenen sekundären Lebertumoren waren ausschließlich gastrointestinalen Ursprungs. Die Metastasen entstammten dabei hauptsächlich Kolon- und Rektumkarzinomen.

2.5 Maligne Lebertumoren

2.5.1 Hepatozelluläres Karzinom

2.5.1.1 Ätiologie

Das hepatozelluläre Karzinom ist eine der weltweit häufigsten Krebsarten überhaupt mit geschätzten 1 Million Neuerkrankungen pro Jahr weltweit [17 , 65 , 92 ]. Die regionale Verteilung ist dabei jedoch sehr unterschiedlich. Es tritt mit sehr großer Häufigkeit in Asien und Afrika auf [Seite 24↓] [28 , 99 ]. Besonders betroffen sind Südostasien und Äquatorial­afrika, wo der Anteil an allen Krebserkrankungen über 25 % beträgt. Es wurden Inzidenzen von mehr als 150 Erkrankungen bei Männern und fast 30 Erkrankungen bei Frauen pro 100000 Geschlechtsgenossen ermittelt. In Nordamerika sowie West- und Mitteleuropa beträgt die Inzi­denz 1 - 5 pro 100000 Einwohner und Jahr. Bei der Geschlechtsverteilung wird das männ­liche Geschlecht bevorzugt. In Europa manifestiert sich das Karzinom meist nach dem 50. Lebensjahr.

2.5.1.2 Risikofaktoren

Bei der Entstehung des HCC gilt die Leberzirrhose als wesentlichster Risikofaktor [91 , 102 ]. Beim zirrhotischen Umbau ist weniger die Ent­stehungs­ursache der Zirrhose bedeutend, als die Tatsache des Umbaus an sich. Infektionen mit dem Hepatitis-B- und C-Virus führen mit großer Regelmäßigkeit zur karzinomatösen Entartung. Dabei ist besonders der chronisch-aggressive Verlauf als karzinogen einzustufen. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis-B-Infektion erhöht eine Leberzirrhose das Risiko der Entwicklung eines HCC um den Faktor 5 [28 ].

Das HCC wird zunehmend häufiger in der westlichen Hemisphäre diagnostiziert, wobei bei einer durch HCV induzierten Leberzirrhose mit einer malignen Transformation in 2 – 8 % der Patienten gerechnet wird [6 ].

Als weitere Verursacher einer Zirrhose sind verschiedene Mykotoxine, wie zum Beispiel das Aflatoxin zu nennen. Regelmäßiger Alkoholkonsum führt über das Stadium der Leberverfettung auch zu einer Zirrhose, die besonders in Nordamerika und Europa als wichtigste Ursache der Leberzirrhose gilt. In Südostasien entsteht das HCC vorrangig auf dem Boden einer hepa­ti­tischen Zirrhose, die wegen der hohen Durchseuchungsrate mit HBV und HCV wesentlich häufiger vorkommt [91 ]. Möglicherweise wirkt der Genuß von Alkohol zusätzlich kokanzerogen.

Sehr selten induzieren andere Kanzerogene wie Vinylchlorid oder Arsen die Entstehung von primären Lebertumoren.

2.5.1.3 Einteilung

Das HCC ist ein maligner epithelialer Tumor, der nach verschiedenen Gesichtspunkten eingeteilt wird. Makroskopisch kann die Einteilung in grobknotig, multizentrisch und diffus erfolgen. [Seite 25↓] Ähnlich wird das HCC im Rahmen der radiologischen Bildgebung als solitär, multifokal und diffus diagnostiziert. Die histologische Einteilung erfolgt im Rahmen der WHO-Klassifikation in trabekulär, fibrolaminär, zirrhös, pseudoglandulär und polymorphzellig.

Die Einteilung in der TNM-Klassifikation orientiert sich an der Größe und Ausdehnung des Tu­mors innerhalb der Leber, den regionalen Lymphknoten und der Metastasierung. Die klinische Einteilung in insgesamt 5 Stadien wird aus der TNM-Klassifikation abgeleitet. Sehr häufig wird die Stadieneinteilung nach Okada genutzt, da diese auch klinische Parameter in die Be­wer­tung einbezieht [91 ]. Dabei werden neben der Tumorgröße, ein erhöhtes Bili­rubin, ver­rin­ger­tes Albumin und ein möglicher Aszites als Kriterien verwendet. Diese sind wesent­liche prog­nos­tische Faktoren, die indirekt die Leberfunktion beschreiben, da mehr als die Hälfte aller Pa­ti­enten an einem Leberversagen und nicht am Tumor selbst verstirbt [21 , 35 ].

2.5.1.4 Symptome

Das HCC zeigt keine charakteristischen Symptome, die eine frühzeitige Diagnose ermöglichen. Die klinischen Beschwerden treten oft erst in höheren Stadien auf und sind unspezifisch:

Wegen der untypischen klinischen Symptome wird das HCC meist erst in fortgeschrittenem Stadium diagnostiziert. Dies bedingt die allgemein sehr schlechte Prognose. Dabei liegt dann die mittlere Überlebenszeit bei weniger als 8 Monaten [32 , 49 , 73 , 99 , 101 , 103 , 104 ]. Für Tumoren mit einem Befall von weniger als 25 % der Leber kann man von einem mittleren Überleben von 29 Monaten ausgehen [28 ].


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2.5.1.5  Diagnostik

Die Diagnostik des HCC stützt sich wesentlich auf biochemische Parameter wie das α -Feto­protein (AFP) und die bildgebende Diagnostik. Die histologische Sicherung kann im Rahmen einer Operation oder mittels perkutaner Punktion erfolgen.

Das AFP ist ein Glykoprotein, welches während der embryonalen Entwicklung in der Leber und im Dottersack gebildet wird. Beim Erwachsenen ist es nur in geringen Konzentrationen nach­weis­bar. Über 90 % der Patienten zeigen ein erhöhtes AFP (>10 ng/l im Serum). Eine Erhöhung ist jedoch nicht für das HCC spezifisch, da es auch durch Hodentumoren oder embryonale Tumoren gebildet werden kann. Der Parameter korreliert nicht mit der Tumorgröße, Malignität oder dem Stadium. Er ist jedoch vor allem nach kurativer Therapie sehr gut zur Verlaufs­kon­trolle bei prä­therapeutischer Erhöhung geeignet. Nicht alle Patienten mit HCC zeigen ein erhöhtes AFP, und nach Chemoembolisation läßt sich am AFP-Wert nicht der Therapieerfolg ablesen [94 ]. Lladó et al. identifizierten in ihrer Studie das AFP als einen wesentlichen prognostischen Faktor, wenn die Konzentration prätherapeutisch über 400 U/l lag [49 ].

Die bildgebende Diagnostik dient primär zur Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung und weiterhin der Metastasensuche. Sie ist wesentliche Voraussetzung der Therapieentscheidung besonders bei kurativer Zielsetzung.

Die Sonografie ist eine schnell und unkompliziert durchführbare Methode, die am häufigsten eingesetzt wird und meist einen Anfangsverdacht liefert [83 ]. Sie ist im Verhältnis sehr preiswert und kann unter den entsprechenden Bedingungen auch gleich zur Biopsie genutzt werden.

Bei entsprechendem Verdacht wird dann meistens eine Computertomografie (CT) ange­schlossen. Die Gabe von Kontrastmitteln ermöglicht Aufnahmen während der arteriellen, portalen und venösen Kontrastierungsphase. Neben einer sehr hohen Sensitivität und Spezifität dient sie wesentlich der Metastasensuche. Sie ist dabei schneller und kostengünstiger als die Magnetresonanztomografie, erfordert aber eine Strahlenexposition.

Die MRT liefert ähnliche Aussagen wie die CT, jedoch ohne Strahlenexposition. In den letzten Jahren konnten durch den Einsatz von speziellen Kontrastmitteln die Spezifität und Sensitivität ver­bessert werden. Die eisenhaltigen Kontrastmittel werden spezifisch in den von Kupfferschen Sternzellen des retikuloendothelialen Systems der Leber angereichert. Dadurch kontrastieren sich Regionen der Leber mit gestörtem Aufbau wie zum Beispiel Metastasen oder Lebertumoren.

Eine Angiografie kann zur Dokumentation der Gefäßversorgung dienen. Sie wird meist im Rahmen der transarteriellen Chemoembolisation durchgeführt.


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2.5.1.6  Therapie

2.5.1.6.1 Resektion, Transplantation

Bei den Therapiemöglichkeiten stehen an erster Stelle die chirurgischen Therapien. Eine Leberteilresektion oder eine orthotope Lebertransplantation können mit kurativer Zielsetzung nur in frühen Stadien durchgeführt werden. Sie erfordern eine geringe Tumorausdehnung ohne Metastasierung und Lymphknotenbefall. Eine schlechte Leberfunktion insbesondere im Rahmen der Zirrhose erschweren die chirurgische Therapie [21 , 72 ]. Nur diese beiden Verfahren gestatten 5-Jahres-Überlebensraten in nennenswerter Größe. Für die Resektion beträgt sie zwischen 7 und 81 % und für die Transplantation 20 – 74 % [1 , 72 , 73 , 104 ]. Bei kleinen und wenigen Tumorknoten sind die Überlebensraten nach Transplantation mit 83 % nach 3 Jahren denen ähnlich, die bei Patienten ohne Tumor erreicht werden.

Für die Resektion wird von einer nicht unerheblichen Letalität (2,3 - 18,7 %) ausgegangen bei einer Komplikationsrate von über 50 % [6 , 72 , 101 ].

Bei beiden Therapien muß in einem hohen Prozentsatz (10 – 80 %) mit Rezidiven oder Metastasen gerechnet werden [28 , 32 , 35 , 65 , 92 ]. Als Hauptursachen werden das Vorliegen von mikroskopischen Metastasen, die zum Diagnosezeitpunkt nicht erkennbar sind und ein beschleunigtes Wachstum dieser Zellen durch die Zunahme lokaler Wachstumsfaktoren nach der Resektion angesehen [45 ].

Auch bei einem Rezidiv nach Operation ist eine weitere Operation anzustreben, da sie bei gegebener Operabilität bessere Ergebnisse ermöglicht als die TACE [40 , 41 ].

Für eine chirurgische Therapie geeignet sind meist weniger als ein Drittel der Patienten (5 – 35 %), so daß vielfach nur eine palliative Zielsetzung möglich ist [1 , 15 , 18 , 21 , 31 , 32 , 43 , 49 , 77 , 92 , 94 , 95 , 99 , 101 , 104 ].

2.5.1.6.2 Chemotherapie

Generell sind primäre Lebertumoren wenig sensibel gegenüber Chemotherapeutika wie zum Beispiel 5-Fluorouracil [73 , 91 , 99 ]. Wegen der hohen Entgiftungskapazität normalen [Seite 28↓] Lebergewebes zeigen die daraus hervorgehenden Tumoren ein sehr schlechtes Ansprechen auf zytostatische Medikamente.

Mit systemischer Therapie lassen sich Remissionsraten meist von weniger als 20 % erreichen, wobei nur marginale Verbesserungen des Überlebens gelingen [32 ].

Wegen der geringen erreichbaren Konzentrationen in der Leber und den erheblichen system­ischen Nebenwirkungen wurde die intraarterielle Chemotherapie entwickelt. Dabei wird ein Kathetersystem in den Leberarterien plaziert, über welches dann die Zytostatikagabe erfolgt. Damit lassen sich wesentlich höhere und längere Konzentrationen am Wirkort erzielen bei relativ verringerten systemischen Nebenwirkungen [30 , 32 ]. Die erreichten Über­lebenszeiten sind jedoch oft nur unwesentlich länger als beim unbehandelten Tumor. Durch die systemische als auch portalvenöse Therapie wird ein mittleres Überleben von etwa 2,3 - 6 Monaten erreicht [30 , 32 ].

Erhebliche Nebenwirkungen bei 33 – 60 % der Patienten und eine hohe Letalität (ca. 2 %) lassen diese Methode als nicht optimal erscheinen [28 , 30 ].

2.5.1.6.3 Radiatio

Die alleinige Bestrahlung der Leber induziert aufgrund der hohen Strahlensensibilität der Leber eine Hepatitis. Die geringe Toleranz von nur 30 - 35 Gy Strahlendosis für die gesamte Leber gestattet keine ausreichende Zerstörung der Lebertumoren. Da derart keine wesentliche Lebensverlängerung erreicht wird, kommt sie alleine nur hochpalliativ zur Linderung des Leberkapselschmerzes bei ausgedehntem Tumorbefall zum Einsatz. In Studien wird und wurde sie mit vielen anderen Therapieoptionen kombiniert. Die Ergebnisse lassen einige Ansätze sehr vielversprechend erscheinen [43 ].

2.5.1.6.4 Immuntherapie

Verschiedene Ansätze unter anderem mit radioaktiv markierten Antikörpern oder lymphokin-aktivierten Killerzellen konnten keine wesentlichen Erfolge nachweisen. Derzeit ist ihr Einsatz, nur in Kombination mit den anderen Verfahren als sinnvoll zu bewerten.


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2.5.1.6.5  Dearterialisation

Aufgrund des hohen Sauerstoff- und Nährstoffbedarfs des Tumors bei fast ausschließlicher Versorgung über die Leberarterien, kann eine Unterbindung der arteriellen Tumorgefäße zu Tumornekrosen führen. Die Remissionsraten sind sehr unbefriedigend, da es bereits nach wenigen Stunden zu einer Kollateralenbildung kommt [32 , 101 ]. Die neuen Gefäße können dabei sowohl intrahepatischen als auch extrahepatischen Ursprungs (abdominale Arterien, Zwerchfell- oder Interkostalarterien) sein [15 , 21 ].

2.5.1.6.6 Perkutane Alkoholinjektion

Bei der perkutanen Alkoholinjektion wird hochprozentiger Alkohol in die Leberläsionen app­liziert. Im Abstand von bis zu 5 cm um den Injektionsort kommt es zu einer Denaturierung der Eiweiße und damit zur Koagulationsnekrose des Gewebes. Tumorkonsistenz, intratumorale Bindegewebssepten, Tumorkapsel, Gefäßversorgung und die histologische Tumor­differenz­ierung schränken die Anwendungsmöglichkeiten ein, da sie zu einer inhomogenen Verteilung des Alkohols führen.

Mit ihr lassen sich bei kleinen Tumoren Überlebensraten vergleichbar denen der Resektion erzielen [44 , 66 , 72 ]. Koda et al. zeigten bei Tumoren kleiner als 2 cm im Durchmesser für die Kombination mit der transarteriellen Chemoembolisation ein signifikant längeres Überleben und eine bessere lokale Tumorkontrolle als bei alleiniger Alkoholinjektion. Dabei war die Komplikationsrate zwischen beiden Therapieansätzen statistisch nicht verschieden [44 , 66 ].

2.5.1.6.7 Thermoablative Verfahren

Die lokale Applikation von großen Wärme- oder Kältemengen ist ein weiterer Ansatz zur lokoregionären Therapie im Bereich der Leber.

2.5.1.6.7.1 Laserinduzierte Thermotherapie

Perkutan werden 1 - 5 Laserapplikatoren im Bereich der Tumorläsion plaziert. An der Spitze der Glasfaser tritt das Laserlicht kugelförmig aus und führt zu einer Erwärmung des umliegenden [Seite 30↓] Gewebes auf bis zu 110 °C. Mittels permanenter Kühlung der Applikatoren läßt sich die Größe der Nekrose­zone auf einen Durchmesser von etwa 5 cm steigern. Temperatursensitive Gradienten­echo­sequenzen ermöglichen es, den Therapieverlauf im MRT direkt zu verfolgen.

Als vorteilhaft zu bewerten sind die geringe Komplikationsrate, die ambulante Durchführbarkeit und die beliebige Wiederholbarkeit.

In 97,5 % der Fälle läßt sich beim oligonodulären HCC eine lokale Tumorkontrolle und ein mittleres Überleben von 4,4 Jahren erzielen [28 ]. Pacella et al. zeigten für die Kombination aus anfänglicher LITT und anschließender TACE eine sehr gute lokale Tumorkontrolle mit einem lokalen Wiederauftreten des behandelten Tumors in nur 7 % der Fälle. Die Komplikationsrate unterschied sich nicht von den bei diesen Therapien üblichen Werten [66 ].

2.5.1.6.7.2 Hochfrequenzablation

Grundprinzip der Radiofrequenzablation ist die biophysikalische Wirkung hochfrequenter Wechselstromfelder (460 - 480 kHz) auf biologische Gewebe. Die induzierte Ionenbewegung führt durch Reibung zu einer Erwärmung des Gewebes auf bis zu 100 °C. Je nach Design der Elektrode wird eine Koagulationsnekrose von maximal 5 cm Durchmesser erreicht. Nach 12 - 18 Stunden kann das vollständige Ablationsergebnis mittels CT oder MRT dokumentiert werden.

Bei Tumoren unter 5 cm Durchmesser im Bereich der Leber kann eine lokale Tumorkontrollrate von 97,3 % erreicht werden [37 ].

2.5.1.6.7.3 Kryotherapie

Die Abkühlung biologischen Gewebes bewirkt im Intra- und Extrazellulärraum eine Kristallisation des ungebundenen Wassers. Im Rahmen der klinischen Kryotherapie kommt es vorrangig zu einer Eisbildung im interstitiellen Raum mit einer folgenden Zelldehydratation.

Technisch gibt es zwei grundlegende Verfahren, die sich im Transport der Kälte zur Applikationsnadel unterscheiden. Bei den stickstoffbetriebenen Verfahren ist eine thermische Isolierung des Sondenschaftes erforderlich. Bei den Gasexpansionssonden erfolgt die Temperatur­ab­senkung erst im Bereich der Nadelspitze.

Die perkutane Kryotherapie wird derzeit nur an wenigen Zentren angewendet, so daß bisher nur wenige Daten vorliegen. Mit ihr ist eine lokale Tumorkontrolle erreichbar bei geringer Nebenwirkungsrate [34 ].


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2.5.1.6.8  Transarterielle Chemoembolisation

2.5.1.6.8.1 Einleitung

Anfang der 80er Jahre wurde die interventionelle Embolisation entwickelt, zunächst mit Metall­spiralen und später mit Gelfoampartikeln. Weitere Fortschritte waren die Kombination von Zytostatika und Gefäßverschluß sowie die Verwendung des öligen Kontrastmittels Lipiodol [21 , 40 , 41 ].

Durch die transarterielle Chemoembolisation der Leber ist eine Nekrose von Lebertumoren induzierbar, da die Tumoren nahezu ausschließlich über Äste der A. hepatica versorgt werden [15 , 21 , 32 , 60 , 91 , 102 , 104 , 105 ]. Intrahepatisch sind die Leberarterien Endarterien, die nur im Kapselbereich Anastomosen zu anderen arteriellen Strom­gebieten besitzen. Das normale Leber­gewebe wird dabei aufgrund seiner zusätzlichen Versorgung über die Vena portae geschont.

Gegenüber der systemischen Zytostatikagabe ist die Konzentration im Tumor um ein Mehr­faches höher bei gleichzeitig geringerer systemischer Plasmakonzentration und längerer Verweil­dauer [30 , 31 , 33 , 40 , 61 , 77 , 91 , 95 , 104 , 105 ]. Zusätzlich bewirkt die Blutflußverlangsamung beziehungsweise -unterbrechung einen Mangel an Sauerstoff und Substraten. Insbesondere die Hypoxie erhöht die Permeabilität der Gefäße für die Zytostatika [31 ]. Außerdem verringert sich die energieabhängige aktive Elimination der Zytostatika aus den Tumorzellen.

Am Rand des Tumors kommt es in geringem Umfang zu einer Mitversorgung aus dem portalvenösen Stromgebiet. Deshalb können auch bei sehr guter Einlagerung in peripheren Tumor­anteilen Zellen überleben [20 , 61 ]. Die wiederholte Anwendung der TACE soll vor allem in diesem Bereich entspeichertes Material ersetzen und führt zu einer signifikanten Zunahme der Tumornekrose [21 , 32 , 40 ]. Dadurch werden höhere Nekroseraten und ein besseres Überleben erreicht [41 , 94 , 95 , 104 ].

2.5.1.6.8.2 Kontraindikationen der TACE

Eine portale Hypertension oder eine Rechtsherzinsuffizienz stellen absolute Kontraindikationen für die TACE dar. Dabei erfolgt die Versorgung des normalen Leberparenchyms nicht mehr hauptsächlich über die Vena portae, sondern über die Leberarterien. Gleiches gilt für eine Thrombose im Bereich des Pfortaderhauptstammes [6 , 22 , 30 , 31 , 61 , 94 , 95 ].

Als relative Kontraindikation wird ein schlechter Allgemeinzustand gewertet, da die TACE eine [Seite 32↓] nicht unerhebliche Belastung darstellt. Ebenso gilt dies für das hepatorenale Syndrom. Größere arterio-venöse Shunts können zu einem Abfluß des Embolisats in das venöse Stromgebiet führen. Bei massivem Tumorbefall der Leber besteht nach der Embolisation die Gefahr eines Leber­versagens [21 ]. Fraglich erscheint die Anwendung bei bereits erfolgter Fern­metas­tasierung. Eine vorhandene Zirrhose verschlechtert in Abhängigkeit ihres Ausmaßes die Erfolgs­chancen ebenso wie die Größe eines prätherapeutischen Aszites [21 , 41 ]. Kompressionen beziehungs­weise Verschlüsse der Gallenwege müssen vor einer TACE therapiert werden [21 ].

2.5.1.6.8.3 klinisches Therapieprotokoll

.1 praktischer Ablauf der TACE

Nach Desinfektion und Lokalanästhesie vorrangig im Bereich der rechten Leiste wurde die Arteria femoralis in Seldinger-Technik punktiert. Zunächst erfolgte eine Übersichtsangiografie der Bauchaorta, um die Gefäßversorgung der abdominalen Organe darzustellen. Dies diente vor allem der Erkennung einer atypischen arteriellen Leberversorgung [21 ]. Regulär folgte dann die selektive Sondierung der A. mesenterica superior bei gleichzeitiger indirekter Porto­grafie mit Darstellung insbesondere des Hauptstammes der Pfortader [77 ]. Aus­ge­schlos­sen wurde dabei ein Verschluß oder eine Thrombose dieses Gefäßes, was eine Chemo­embo­li­sa­tion verhindert hätte. In den Truncus coeliacus wurde ein Kobrakatheter plaziert und je nach Tumorlokalisation und -größe möglichst weit selektiv in die tumorversorgenden Arterien vor­ge­schoben. Teilweise erfolgte zusätzlich die koaxiale Einlage eines dünneren Trackerkatheters.

Zur Embolisation wurde ein Gemisch von je 50 mg/m2 KOF Cisplatin und Doxorubicin ver­wendet. Diesem wurden mehrere Milliliter Lipiodol hinzugefügt. Der abschließende Verschluß der Tumorgefäße erfolgte flußkontrolliert mit 2 - 10 mg Mikrosphären (Spherex® ) bis zur Stase.

Zuletzt wurde durch eine Übersichtsangiografie die Devaskularisation und Embolisateinlagerung im Tumorbereich kontrolliert und dokumentiert.

Zur Unterstützung einer ausreichenden Diurese und Verhinderung nephrotoxischer Effekte des Kontrastmittels und der Chemotherapeutika wurden während der Intervention mindestens 2 Liter Kochsalzlösung infundiert.

Nach Entfernung der Katheter und des Schleusensystems wurde für 24 Stunden ein Druck­verband angelegt. Die Patienten wurden zunächst noch in der radiologischen Abteilung über­wacht. Anschließend erfolgte die weitere engmaschige Überwachung stationär. Die Patienten konnten zumeist am zweiten postinterventionellen Tag nach Hause entlassen werden. Mittels [Seite 33↓] einer nativen CT-Untersuchung wurde die Einlagerung des Embolisats im Tumor und dem Leberparenchym dokumentiert.

.2 Embolisat

Lipiodol ist die jodierte Form eines Fettsäureäthylesters des Mohnblumenöls. Es handelt sich um eine visköse ölige Flüssigkeit, die in wäßriger Lösung kleine Tröpfchen (10 - 150 ν m Durch­messer) bildet. Es reichert sich selektiv in Lebertumoren und -metastasen an, wobei dieser Effekt unter hypoxischen Bedingungen noch verstärkt wird [31 , 77 , 91 , 101 , 104 ]. Bei Kombination mit Zytostatika gelangen diese selektiver in die Tumorzellen und werden auch später ausgewaschen, da das ölige Lipiodol den Blutfluß verlangsamt [20 , 32 , 58 , 67 , 69 ]. Geringe Nebenwirkungen und die hohe Tumorspezifität machen die Substanz zu einem unverzichtbaren Bestandteil bei Chemoembolisationen [65 ]. Auf­grund des enthaltenen Jods läßt sich mittels CT schnell und einfach die Einlagerung und im Ver­lauf auch die Auswaschung dokumentieren. Eine hohe prozentuale intratumorale Retention und eine lange Verweildauer im weiteren Verlauf sind prognostisch günstige Zeichen, da Lipiodol besonders lange in nekrotischen Zonen verbleibt [17 , 20 , 21 , 41 , 58 , 91 , 95 , 102 , 104 ].

Cisplatin ist ein platinhaltiges, alkylierendes Zytostatikum. Es bindet kovalent an die Phosphat­gruppen der Nukleotide der DNS und führt damit zu einer irreversiblen Quervernetzung zwischen und innerhalb der einzelnen Stränge. Es stört derart den DNS- und Proteinaufbau während der Synthese- und Teilungsphase des Zellzyklus und entfaltet auf diese Weise seine zytotoxische Wirkung.

Doxorubicin (Adriblastin® ) gehört zu den Anthrazyklinen, einer Untergruppe der zytostatischen Antibiotika. Es handelt sich um eine so genannte interkalierende Substanz, die sich parallel an den DNS-Strang anlagert. Doxorubicin behindert die DNS-Replikation und -Transkription sowie die Mitose. Ein weiterer wesentlicher Wirkungsmechanismus beruht auf der Störung von Zell­membranen und der Bildung von freien Radikalen. Dabei wirkt es zell­zyklus­un­spezifisch.

Die Stärkemikrosphären haben einen mittleren Durchmesser von 45 ν m. Da sich das Okklusionsmaterial im Laufe der Zeit auflöst, wird eine Kollateralenbildung verhindert [105 ]. Dies tritt vorrangig bei Verwendung von nicht resorbierbaren Substanzen auf. Dabei ist dann [Seite 34↓] eine erneute Embolisation nicht mehr möglich. Es kann noch versucht werden, die Kollateralen zu embo­li­sieren, was aber meist wegen ihres atypischen Abganges sehr aufwendig und schwierig ist.

2.5.1.6.8.4 Nebenwirkungen und Komplikationen der TACE

Posttherapeutisch kann es im Laufe von Stunden bis Tagen bei 15 – 87 % der Patienten zur Ausbildung eines Postembolisationsyndroms kommen [1 , 15 , 18 , 32 , 33 , 40 , 60 , 61 , 66 , 67 , 94 , 105 ]. Dieses ist geprägt von Ober­bauch­schmerzen, Erbrechen, Übelkeit und Temperaturanstieg. Gelegentlich können pleurale Reiz­ergüsse beobachtet werden. Das Syndrom ist auf den Zell­zer­fall im Embolisationsgebiet zurückzuführen [31 , 91 ]. Die Dauer des Fiebers korreliert unter anderem mit der initialen Tumorgröße, der Zytostatikadosis und dem Einsatz von Gelfoam-Partikeln [18 ].

Die prophylaktische Gabe von Antibiotika ist nicht indiziert, da es nur in einem sehr geringen Prozentsatz (ca. 1 %) zu bakterieller Superinfektion kommt [1 , 21 , 91 ]. Die symptomatische Therapie beruht auf einer ausreichenden Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr bei adäquater antiemetischer und analgetischer Therapie. Bewährt hat sich auch die präinterventionelle Gabe von Kortikosteroiden und Antiemetika. Das Beschwerdebild bessert sich im Laufe von Tagen deutlich, verlängert je nach Ausmaß jedoch die Dauer des Krankenhausaufenthaltes [18 ].

Parallel zu den klinischen Symptomen kommt es zu deutlichen Veränderungen der Labor­para­meter. Als Zeichen der Leberschädigung zeigt sich ein rascher Anstieg der Leberenzyme. Ein erhöhtes Bilirubin und eine verringerte Aktivität der Pseudocholinesterase spiegeln die beeinträchtigte Leberfunktion wider. Wie die klinischen Symptome normalisieren sich auch die Laborparameter innerhalb von Tagen bis Wochen [15 , 18 , 92 , 101 , 104 ]. In einer prospektiven Studie von Chan et al. entwickelten 20 % der Patienten eine akute Leberfunktionsstörung, die jedoch nur in 3 % der Fälle nicht reversibel war [18 ].

Das Ausmaß der Symptome und deren Auftreten zeigen bei den Patienten sehr unterschiedliche Verläufe. Das betrifft sowohl die Patienten untereinander, als auch intraindividuell die einzelnen Zyklen, was eine Vorhersage unmöglich macht.


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Weitere Komplikationen sind ein zunehmender Aszites als Ausdruck des portalen Hypertonus (10 – 20 %), pulmonale Lipiodoleinlagerung (ca. 45 %), intrahepatische Vaskulitis (ca. 14 %), akutes Nierenversagen (bis 15 %) und akute Cholezystitis (ca. 10 %). Bei bis zu 3 % der Patienten wurden schwere Komplikationen wie gastrointestinale Blutungen, Leberabszesse und irreversible Leberfunktionsstörungen beobachtet [18 , 40 , 41 , 104 ].

2.5.1.6.8.5 Prognosefaktoren

Im Rahmen der TACE haben sich verschiedene Kriterien als relevant für die Prognose heraus­ge­stellt [15 , 18 , 20 , 21 , 30 , 33 , 35 , 40 , 41 , 49 , 66 , 67 , 72 , 73 , 77 , 83 , 91 , 94 , 95 , 99 , 102 , 104 , 106 ]:

Generell stellt die Leberrestfunktion einen sehr kritischen Parameter dar, da die Mehrzahl der Patienten an einem Leberversagen verstirbt [21 , 33 , 35 , 73 ]. Tumorgröße, -ausdehnung und die Zirrhose beeinflussen die Leberleistung entscheidend [21 , 41 , 66 , 73 ]. Eine Invasion der Pfortader verringert die mittlere Überlebenszeit wesentlich [49 , 106 ]. Kleine, solitäre Tumoren ohne Pfortaderinvasion mit einer umfangreichen und homogenen Lipiodoleinlagerung, bei nachfolgend geringer Auswaschung, zeigen die höchsten Remissionsraten und längsten Überlebenszeiten [49 , 103 , 94 , 104 ].

2.5.1.6.8.6 Ergebnisse

Mittels der TACE lassen sich 1-Jahresüberlebensraten von 40 – 92 % und nach 5 Jahren von 2 – 23 % erzielen [1 , 21 , 28 , 32 , 40 , 61 , 66 , 73 , 94 , 95 , 102 , 103 ]. Bei kleinen Tumoren können in [Seite 36↓] subsegmentaler Technik höhere Zytostatikadosen appliziert werden. Dies verbessert die Überlebensrate nach 5 Jahren auf über 50 % [40 , 41 ].

Bei entsprechendem Ansprechen mit Verkleinerung des Tumors kann die Resektion von vorher inoperablen Tumoren möglich werden. Etwa bei einem Viertel der zunächst, aufgrund der Tumor­größe, inoperablen Patienten kann dies erreicht werden [30 ]. Dabei verbessert sich dann signifikant die Prognose der Patienten [6 ]. Auch kann derart eine LITT erfolgreicher durchgeführt werden [66 , 104 ].

Zhang et al. konnten in ihrem Patientengut eine signifikant längere Tumorfreiheit nach Hepatektomie bei Patienten mit präoperativer TACE nachweisen. Bei Patienten mit mehr als einer TACE war dieser Zeitraum noch einmal signifikant größer. Diese Patientengruppe war auch nach 5 Jahren noch zu mehr als der Hälfte tumorfrei [106 ].

Die TACE hat unter den palliativen Therapieverfahren den höchsten Stellenwert, da sich mit ihr in einem relativ hohen Prozentsatz Remissionen erzielen lassen sowie eine Verlängerung der Überlebenszeit [28 , 30 , 32 , 35 , 65 , 66 , 104 , 106 ]. Bisher konnte jedoch nur für Untergruppen der Patienten eindeutig ein besseres Überleben nachgewiesen werden [20 ]. Die wiederholte Anwendung, mit im Mittel 3 Embolisationen, im Abstand von 4 - 6 Wochen führt zu einem signifikant besseren Überleben als die einmalige Anwendung [94 , 95 , 104 ].

2.5.2 Lebermetastasen

2.5.2.1 Einleitung

Lebermetastasen sind die häufigsten Lebertumoren, die bei fast allen Primärtumoren auftreten können. Im Verlauf ihrer malignen Grunderkrankung finden sich bei etwa 70 – 80 % der Patienten Lebermetastasen [30 , 105 ]. Sie treten etwa 30-mal häufiger auf als das hepatozelluläre Karzinom [37 ]. In dieser Gruppe steht das kolorektale Karzinom an erster Stelle [77 ]. Bei etwa einem Viertel der Darmkrebspatienten fallen bereits zum Diagnosezeitpunkt Lebermetastasen auf. Bei einem weiteren Drittel treten sie während oder nach der Therapie auf. Karzinome des Kolons und Rektums verursachen etwa zwei Drittel aller Lebermetastasen.

Eine Lebermetastasierung spricht für ein fortgeschrittenes Tumorstadium, so daß ein sehr schlechtes Überleben zu erwarten ist. Unbehandelt verstirbt die Mehrheit der Patienten innerhalb [Seite 37↓] eines Jahres nach Diagnosestellung. Der mittlere Überlebenszeitraum beträgt etwa 3 - 12 Monate [31 , 37 , 96 ].

Der Altersgipfel entspricht dem Häufigkeitsgipfel des Primärtumors - bei kolorektalen Tumoren liegt er zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr.

Die Metastasierung aus dem Magen-Darm-Trakt erfolgt hauptsächlich hämatogen über die Pfortader. Für Tumoren des Pfortaderstromgebietes kommt es in der Leber zu einer Filterung des Blutes mit Ansiedlung der malignen Zellen im Leberparenchym. Erst später erfolgt die weitere Ausbreitung in die Lunge und andere Organe.

2.5.2.2 Symptome und Diagnostik von Lebermetastasen

Die Symptomatik der Lebermetastasen ist ähnlich unspezifisch wie bei den primären Lebertumoren vorrangig mit unklaren Oberbauchbeschwerden. Die Diagnostik stützt sich primär auf bildgebende Verfahren.

Die Sonografie liefert als schnelle und preiswerte Methode meist den Anfangsverdacht bei der Erstdiagnose des Tumors oder während der Verlaufskontrollen.

Die Computertomografie kann oft schon in den Aufnahmen ohne Kontrastmittel die Metastasen als hypodense Läsionen nachweisen. Die Gabe von Kontrastmittel und Aufnahmen zu verschiedenen Zeitpunkten der Leberdurchblutung erhöhen die Sensitivität und Spezifität.

Ohne Strahlenexposition liefert die MRT Schnittbilder in verschiedenen Ebenen der Leber, die oft auch bereits eine Differenzierung der Läsionen anhand des Signalverhaltens gestatten. Besonders durch den Einsatz von leberspezifischen Kontrastmitteln konnte in den letzten Jahren die Aussagekraft der Methode wesentlich verbessert werden.

Oft werden die Lebermetastasen im Rahmen einer Operation entdeckt und können dabei dann auch biopsiert werden. Weniger invasiv können die Metastasen zur histologischen Sicherung auch perkutan unter sonografischer oder computertomografischer Kontrolle punktiert werden.

Als biochemische Verlaufsparameter eignet sich bei kolorektalen Tumoren vor allem das karzinoembryonale Antigen (CEA), wenn es bereits initial erhöht war.


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2.5.2.3  Therapie von Lebermetastasen

Zur Therapie von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome stehen prinzipiell die gleichen Methoden wie bei der Therapie des HCC zur Verfügung. Die Indikationsstellung und das Überleben werden wesentlich vom Primärtumor und der Fernmetastasierung beeinflußt.

2.5.2.3.1 chirurgische Resektion

An erster Stelle steht die chirurgische Resektion des Primärtumors und der Metastasen [31 , 34 , 37 , 97 , 96 , 105 ]. Die Operation ist das einzige Verfahren, das einen kurativen Therapieerfolg ermöglichen kann. Grundvoraussetzung ist die komplette Entfernung des Primärtumors und ein isolierter Metastasenbefall der Leber.

Mit dieser Methode können 5-Jahres-Überlebensraten von 16 – 44 % erreicht werden. Auch von diesen Patienten ist jedoch nur ein kleiner Teil vollständig tumorfrei, da etwa drei Viertel aller Patienten nach Metastasenresektion ein intra- oder extrahepatisches Rezidiv entwickeln.

Einschränkend wirkt sich aus, daß überhaupt nur etwa 5 – 45 % der Patienten bei Diagnose­stellung kurativ operabel sind [30 , 31 , 37 , 96 , 105 ].

2.5.2.3.2 Chemotherapie

Die systemische und die regionale intraarterielle Chemotherapie kommen als palliative Verfahren zur Anwendung. Für die systemische Therapie liegen je nach Tumorart die Ansprech­raten zwischen 20 und 80 %. Insbesondere bei Metastasen von Mammakarzinomen und disseminierter Metastasierung des kolorektalen Karzinoms ist die systemische Therapie indiziert [37 ].

Die regionale Chemotherapie über implantierte Katheter im Bereich der A. hepatica ermöglicht eine wesentlich höhere Konzentration der Zytostatika im Bereich des Tumors bei verringerten systemischen Nebenwirkungen [30 , 97 ]. Im Vergleich zur systemischen Therapie lassen sich eine höhere Ansprechrate und eine Verlängerung des Überlebens auf 8,5 Monate erzielen [30 ].


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2.5.2.3.3  Thermotherapie

Eine regionale Thermotherapie kann mittels Laser- oder Hochfrequenzapplikation durchgeführt werden. Nach perkutaner Punktion des Tumors werden Glasfaser- oder Hochfrequenzsonden eingeführt. Dabei werden am Wirkort so hohe Temperaturen erreicht, daß das umgebende Gewebe koaguliert.

Beide Verfahren eignen sich besonders gut für kleine solitäre Metastasen mit weniger als 5 cm Durchmesser, die damit vollständig zerstört werden können. Dabei wird eine Verlängerung des Überlebens und eine sehr gute lokale Tumorkontrolle erreicht [37 , 97 , 96 ].

Einen ähnlichen Ansatz verfolgt die Kryotherapie, bei der um die Sonde herum das Gewebe derart abgekühlt wird, daß es zu einer Kolliquationsnekrose kommt. Derzeit lassen sich mit Gasexpansionssonden Nekrosezonen bis zu 3,5 cm Durchmesser bei geringer Neben­wirkungs­rate erzielen [34 ].

2.5.2.3.4 Radiatio

Der Einsatz von externer oder interner Bestrahlung kommt vorrangig als hochpalliative Therapie zum Einsatz. Bei besonders ausgeprägter Metastasierung und Schmerzen kann symptomatisch eine Verbesserung des klinischen Zustandes erreicht werden. Bisher konnte keine Verbesserung des Überlebens beobachtet werden. Auch in Kombination mit Zytostatika ist keine wesentliche Verbesserung des Überlebens erreicht worden.

Neuere Ansätze versuchen mittels perkutaner Plazierung von Brachytherapie-Applikatoren eine ausreichend hohe lokale Strahlendosis zu erreichen. Erste vorläufige Ergebnisse zeigten die sichere Durchführbarkeit bei geringen Nebenwirkungen. Die Brachytherapie bietet sich als weiteres Verfahren der perkutanen Tumortherapie im Bereich der Leber an [43 ].

2.5.2.3.5 Immuntherapie

Die Immuntherapie stellt einen vielversprechenden Ansatz dar, konnte aber bisher noch nicht die hohen Erwartungen bestätigen. Zum Teil wurde versucht, mit Antikörpern als auch Immunmodulatoren das Überleben zu verbessern.


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2.5.2.3.6  Transarterielle Chemoembolisation

Auch Lebermetastasen werden wie primäre Lebertumoren fast ausschließlich über Äste der A. hepatica versorgt. Dabei kommt die gleiche Zusammensetzung des Embolisats wie bei der Therapie der primären Lebertumoren zum Einsatz, da sich Lipiodol auch in Lebermetastasen kolorektaler Karzinome anreichert.

Die technische Durchführbarkeit und Effektivität gelten als gesichert. Allerdings unterscheiden sich die einzelnen Therapieschemata erheblich, so daß sich bis jetzt kein allgemeingültiges Vorgehen etabliert hat.

Unter den Nebenwirkungen tritt auch bei Lebermetastasen das Postembolisationsyndrom in den Vordergrund. Es wird durch die Beeinträchtigung der Leberfunktion als auch durch den postinterventionellen Tumorzerfall verursacht und läßt sich konservativ gut beherrschen. Systemische Nebenwirkungen der Zytostatika sind, wegen der lokalen Applikation und der raschen Verstoffwechselung in der Leber nur in geringem Ausmaß zu erwarten.


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