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5  Zusammenfassung

Maligne Lebertumoren gehören weltweit zu den häufigsten Krebsarten mit regional sehr unter­schiedlichen Inzidenzen. Als wesentlicher Risikofaktor für das hepatozelluläre Karzinom gilt die durch das Heaptitis-B- oder C-Virus verursachte Leberzirrhose. Bei insgesamt geringerer Inzidenz in Europa und Nordamerika gilt dort der Alkohol als Hauptursache für den zirrhotischen Umbau der Leber. Bei der Mehrzahl aller Krebspatienten können im Verlauf ihrer Erkrankung Lebermetastasen gefunden werden. Insbesondere bei malignen Darmerkrankungen fungiert die Leber als erster Metastasenfilter. Da die Patienten nach Diagnosestellung durch­schnittlich nur wenige Monate überleben, gilt die Prognose als sehr schlecht.

Für die Therapie der malignen Lebertumoren stehen verschiedenste Verfahren zur Verfügung. Die chirurgische Resektion oder die Lebertransplantation werden unter kurativen Gesichts­punkten eingesetzt und gestatten dann die höchsten Überlebensraten. Wegen der sehr un­spezi­fischen Symptome und des deshalb oft fortgeschrittenen Stadiums bei Diagnose sind weniger als ein Drittel aller Patienten überhaupt operabel.

Unter den palliativen Therapieverfahren hat die transarterielle Chemoembolisation einen sehr hohen Stellenwert. Mit ihr lassen sich eine Verkleinerung der Tumoren und eine Verlängerung des Überlebens erreichen. Zweifelsfrei konnte dies bisher jedoch noch nicht für alle Patienten­gruppen nachgewiesen werden. Bei kleinen primären Tumoren beziehungsweise nur einzelnen Metastasen können lokale Therapien, wie die perkutane Alkoholinjektion oder die Laser­indu­zierte Thermotherapie, sehr gute Resultate erzielen.

In der klinischen Routine wird die TACE mittels nativer Computertomografien kontrolliert. Das zur Embolisation verwendete jodhaltige Lipiodol reichert sich selektiv in primären und sekun­dären Lebertumoren an. Eine homogene und starke Anreicherung spricht für eine gute Einlager­ung im Embolisationsgebiet. Der Therapieerfolg wird über eine Verkleinerung der Tumorgröße beurteilt. Die bildgebenden Verfahren können derartige Veränderungen jedoch erst nach einigen Wochen dokumentieren.

Die Magnetresonanzspektroskopie ermöglicht in-vivo einen Einblick in den zellulären Energie- und Membranstoffwechsel. Klinisch können wenige Stunden nach der Therapie Veränderungen der Tumorbiologie dokumentiert werden.


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Das Chemical-Shift-Imaging-Verfahren liefert aus mehreren Voxeln einer transversalen Schicht der Leber 31 P-Spektren. Im Nachverarbeitungsprozeß kann dabei die Position der Voxelmatrix nachträglich verändert werden. Mit einer Messung lassen sich so Spektren verschiedener Leber­abschnitte gewinnen. Helmholtzspulen bieten den Vorteil eines hohen Signalrauschverhältnisses aufgrund ihrer Nähe zur Untersuchungsregion bei einer ausreichenden Empfindlichkeit auch in tieferen Regionen des Meßvolumens.

Maligne Gewebe zeigen im Phosphorspektrum typischerweise einen erhöhten Signalpeak der Phosphomonoester und einen verringerten Phosphodiester-Peak. Die 31 P-MRS kann daher zwischen gesundem und malignem Gewebe unterscheiden, eignet sich aber nicht für die Dif­fe­ren­tial­diagnose maligner Tumore.

Im Rahmen onkologischer Fragestellungen kommt es weniger auf die genauen Konzentrationen der Phosphormetabolite als vielmehr auf deren Veränderungen während des Therapiezyklus an. Besondere Beachtung finden dabei die Quotienten der Phosphomono- und diester. Eine Ver­ringerung der PME bei Zunahme der PDE wird als Therapieansprechen gewertet. Bei gleich­bleibendem oder gegenteiligem Verlauf der Quotienten muß von einem Nichtansprechen aus­ge­gangen werden.

Die spektroskopischen Ergebnisse der acht Probanden zeigten für die Leber typische Spektren mit kleinem PME-Peak bei relativ großem PDE-Signal. Die Werte der einzelnen Quotienten lagen im Rahmen der publizierten Werte anderer Arbeitsgruppen. Beim Vergleich der Werte für die Lebertumoren ergaben sich große Unterschiede zwischen den einzelnen pub­li­zier­ten Studien und Arbeitsgruppen. Die spektroskopischen Meß- und Auswertungsverfahren unter­scheiden sich zum Teil erheblich. Verschiedenste Faktoren, wie zum Beispiel Magnetfeldstärke, Repetitionszeit und Lokalisierungsverfahren, beeinflussen entscheidend das Aussehen der Spektren und damit die Ergebnisse. Ein quantitativer Vergleich der einzelnen Studien ist nur unter Berücksichtigung vieler Parameter sinnvoll. Qualitative Aussagen lassen sich hingegen besser übertragen.

Prätherapeutisch zeigten die verschiedenen Lebertumoren typische Merkmale malignen Gewebes: einen vergrößerten PME-Peak bei gleichzeitiger Verringerung des PDE-Peaks. Eine Differenzierung zwischen den primären und sekundären Tumoren war spektroskopisch nicht möglich.


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Im Verlauf der dreimaligen TACE wurden die Patienten jeweils vor und nach den einzelnen Interventionen untersucht. Posttherapeutisch zeigte sich ein deutlicher Anstieg des an­or­ga­nischen Phosphats bei Abfall vor allem des ß-NTP-Signals. Durch die Applikation von Zyto­statika mit anschließendem arteriellen Gefäßverschluß wurde die Substratzufuhr zum Tumor gedrosselt. Die verringerte Oxygenierung führte zu einer verminderten Synthese bezieh­ungs­weise zum vermehrten Abbau von ATP bei gleichzeitiger Zunahme des anorganischen Phos­phats. Spektroskopisch konnte diese Verminderung des Energiestoffwechsels jeweils direkt nach der TACE dokumentiert werden. Während des sechswöchigen Intervalls normalisierten sich die Parameter vor der nächsten Intervention wieder.

Im Verlauf der Quotienten kristallisierten sich drei Patientengruppen heraus. Direkt post­thera­peu­tisch zeigte die erste Gruppe ein Verringerung des PME-Peaks und Zunahme des PDE-Peaks bei entsprechenden Veränderungen der Quotienten. Nach 6 Wochen zeigten sich diese Werte nur geringfügig verändert mit unveränderter Tendenz. Bei einer weiteren Patientengruppe zeigten sich diese Veränderungen erst in der Kontrolluntersuchung vor der nächsten TACE bei nur geringen Veränderungen direkt nach der Intervention. Das Verhalten beider Gruppen wurde als Therapieansprechen gewertet. Das Signal der Phosphomonoester wird unter anderem von phos­phathaltigen Vorstufen der Zellmembransynthese verursacht. Am PDE-Signal hingegen sind Abbauprodukte der Membranen beteiligt. Bei verringerter biologischer Aktivität beziehungs­weise beim Zelluntergang nimmt daher das PME-Signal ab und der PDE-Peak wird größer.

Alle Patienten mit einer Tumorvolumenreduktion um mehr als 50 % im Verlauf der Therapie und der Großteil der Patienten mit einer Lipiodoleinlagerung in mehr als 75 % des Tumorvolumens konnten dieser Gruppe zugeordnet werden.

Als Nichtansprechen wurde der Quotientenverlauf der dritten Patientengruppe gewertet. Diese Patienten zeigten nach der Intervention nur geringe Veränderungen der Phosphoesterpeaks. Im Intervall nahm der PME/ß-NTP-Quotient zu und der PDE/ß-NTP-Quotient nahm ab. Biologisch besonders aktives Gewebe zeichnet sich durch eine gesteigerte Zellmembransynthese und einen verringerten Membranabbau aus. Ein weiterer Anstieg des bei malignen Geweben erhöhten PME/ß-NTP-Quotienten muß daher als fortgesetztes Tumorwachstum trotz Therapie bewertet werden.

Patienten mit einer deutlichen Tumorprogression zeigten ausnahmslos das für diese Gruppe typische Verhalten der spektroskopischen Parameter. Die spektroskopischen Zeichen des [Seite 82↓] Nichtansprechens waren für die Mehrheit der Patienten mit einer geringen Lipiodoleinlagerung im Tumor beziehungsweise einer raschen Entspeicherung typisch.

Das in dieser Studie eingesetzte 31 P-2D-CSI-Verfahren gestattet die Gewinnung von Phosphor­spektren der Leber. Im Verlauf der wiederholten transarteriellen Chemoembolisation liefert es einen nichtinvasiven Einblick in den zellulären Energie- und Membranstoffwechsel. Therapieansprechen und –versagen zeigen während des Therapiezyklus unterschiedliche Quotientenverläufe. Die MRS kann früher als die klinische Routinediagnostik eine Aussage über das Therapieansprechen treffen. Für den Patienten ergibt sich durch Vermeidung einer ineffektiven Therapie eine Vermeidung von Krankenhausaufenthalten und unerwünschten Neben­wirkungen. Bei nachgewiesenem Ansprechen hingegen profitiert der Patient dann durch die wiederholte Anwendung der TACE mehrfach.

Eine deutliche Größenreduktion als auch eine homogene und dauerhafte Lipiodoleinlagerung im Tumor gehen zuverlässig mit einem spektroskopischen Therapieansprechen einher. Therapieversagen oder eine Tumorprogression im Verlauf lassen sich spektroskopisch nach­weisen. Schwierig bleibt die Zuordnung der Patienten mit uneinheitlichen Quotienten­verläufen. Weitere umfangreichere Studien sollten in dieser Gruppe eine bessere und frühere Zuordnung ermöglichen.

Der hohe personelle, technische und zeitliche Aufwand für die Spektroskopie verhindert bisher den klinischen Routineeinsatz dieses Verfahrens. Zukünftige, kürzere Untersuchungszeiten und eine automatisierte, standardisierte Auswertung ermöglichen einen häufigeren Einsatz mit besserer Übertragbarkeit der Studienergebnisse. Im Rahmen der klinischen Forschung, insbe­sondere in der onkologischen Therapiekontrolle, hat die MRS heute einen großen Stellenwert.


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04.08.2003