1 Einleitung

1.1  Allgemeine Einführung

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Leiomyome des Uterus sind die häufigsten Tumore des weiblichen Genitale. Sie finden sich klinisch bei 20-30% aller Frauen im reproduktionsfähigen Alter. Erst mit dem Auftreten von Beschwerden wie Blutungsstörungen, Schmerzen, Druck auf Nachbarorgane, reproduktiver Dysfunktion sowie bei Wachstumstendenz erlangen sie Krankheitswert. Nach wie vor stellt die abdominale und vaginale Hysterektomie die häufigste therapeutische Maßnahme dar.

Durch sowohl gesellschaftliche Veränderungen als auch die Entwicklung von alternativen Behandlungen hat sich in den letzten Jahrzehnten das Bewusstsein der Patientinnen hinsichtlich der fertilitätserhaltenden Therapiemethoden gewandelt. Umgestaltungen in der Lebensplanung brachten es mit sich, dass dreißigjährige Erstgebärende schon eher die Regel, denn die Ausnahme sind. Selbst gegen Ende der reproduktiven Phase werden von einigen Frauen noch Schwangerschaften angestrebt, in einem Alter, in dem auch die Myomhäufigkeit erfahrungsgemäß zunimmt. Allerdings wünschen zunehmend auch Frauen, die ihre Familienplanung bereits abgeschlossen haben, eine organerhaltende und möglichst wenig oder nicht invasive Therapie. Gründe hierfür sind befürchtete Folgeerscheinungen der Hysterektomie, wie Descensusprobleme und Harninkontinenz, aber auch emotionale und psychologische Beweggründe, wie eine Beeinträchtigung des Sexuallebens und der Verlust der Gebärmutter als Symbol der „Weiblichkeit“ scheinen eine Rolle zu spielen.

MRT-gesteuerter fokussierter Ultraschall (HIFUS) ist ein nicht invasives Therapiesystem das Ultraschallenergie - unter Steuerung und Kontrolle der Kernspintomografie - zur Thermoablation von Tumoren appliziert, ohne dabei Gewebe zu verletzen, das zwischen dem Eintrittspunkt (Haut) und dem gewünschten Behandlungsareal liegt. Fokussierter Ultraschall als Therapieoption ist schon seit 60 Jahren bekannt. Bisher war diese Methode allerdings durch mangelnde Steuerungs- und Überwachungsmöglichkeiten in der Anwendung limitiert. Durch die Kombination mit Bildgebungsverfahren wie der Magnetresonanztomografie, die eine exakte Steuerung und Dosimetrie ermöglichen, wird HIFUS seit 1995 in Studien auf Durchführbarkeit, Verträglichkeit und Wirksamkeit untersucht. Diese Arbeit soll dieses neue Behandlungskonzept in Verbindung mit der Behandlung von Uterusmyomen vorstellen und eine Aussage über Durchführbarkeit und Verträglichkeit dieser Methode bei Frauen mit symptomatischen Leiomyomen des Uterus machen.

1.2  Fokussierter Ultraschall, Erläuterung und bisherige Anwendungen

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Fokussierter Ultraschall ist eine nicht invasive Methode zur Thermoablation von Geweben. Bei der Anwendung von Ultraschall wird ein Teil der eingestrahlten Energie in Wärme umgewandelt. Diesen im Rahmen von diagnostischen Anwendungen unerwünschte Effekt macht man sich bei der therapeutischen Anwendung zu Nutze. Durch Fokussierung des eingestrahlten Ultraschalls auf ein kleines Zielvolumen, kann im Gewebe innerhalb weniger Sekunden eine Temperatur von 55-90 °C erreicht werden. Dies führt in einem scharf umschriebenen Areal zur Denaturierung von Proteinen und irreversibler Zellschädigung, ohne das umgebende Gewebe zu schädigen. Sowohl Strukturproteine als auch Enzyme sind sensibel für eine Temperaturerhöhung ab ca. 56-60°C und verlieren ihre Tertiärstruktur, die dann wiederum wieder die Zellfunktion beeinträchtigt. Diese so genannte Thermoablation unterscheidet sich von dem Effekt der Hyperthermie, bei der nur Temperaturen von 41°C- 44° über einen Behandlungszeitraum von 30 bis 60 Minuten erzeugt werden und die einen selektiveren Effekt auf maligne Zellen denn auf normale Zellen hat (Overgaard, 1989).

1.2.1 Neurochirurgie

Die erstmalige Anwendung von fokussiertem Ultraschall zu Behandlungszwecken geschah im Jahre 1942 durch Lynn und Kollegen (Lynn, 1942) im Rahmen neurochirurgischer Forschung. Sie unternahmen den Versuch durch die Kalotte hindurch wärmeinduzierte Läsionen in einem Katzenhirn zu erzeugen. Berichtet wurde über eine dadurch entstandene Hämorrhagie und kleine Nekrosezone. Allerdings entstand durch die Schallabsorption und Ablenkung im Bereich der Kalotte ein erheblicher Defekt. Im Gehirn selbst fanden sich nur kleine Läsionen, der größte Schaden entstand an der Eintrittsstelle des Ultraschalls (Lynn, 1944). Weiterentwickelt wurde die Methode in den 50iger Jahren von William Fry in Illinois. Er konnte zeigen, dass die weiße Substanz des Katzengehirns anfälliger gegenüber Ultraschall war als die graue Substanz. Sie benötigt aufgrund des niedrigeren Absorptionskoeffizienten 30% mehr Energie um eine in der weißen Substanz vergleichbare Läsion zu erzeugen (Fry, 1955). Lele untersuchte die Beziehung zwischen der Größe der Läsion und der Ultraschalldosis in verschiedenen Gebieten des Gehirns. Er fand dabei eine deutliche Abhängigkeit der erzeugten Temperatur von der intrakraniellen Blutzirkulation. Verwendet wurde eine einfache Ultraschallimpulswandler/Linsenkombination die bei einer Frequenz von 2,7 MHz arbeitete und Intensitäten von 250–1050 Wcm-2 erreichte (Lele 1967). Ähnliche Ergebnisse erlangten auch Lele, Warwick und Pond mit dem von ihnen erstmalig verwendeten schalenförmigen Applikator zur Fokussierung des Ultraschalls (Lele, 1967;Warwick and Pond, 1968) .

1960 wurde über die Behandlung von 50 Patienten mit einem Morbus Parkinson publiziert (Fry, 1960). Nach Kraniotomie applizierte man unter Lokalanästhesie fokussierten Ultraschall auf die Substantia nigra und den Linsenkern. Laut der Publikation wurden die Symptome erfolgreich behandelt. Dennoch wurde diese Methode nicht weiterentwickelt, vermutlich wegen des aufwendigen Verfahrens und der Entwicklung des Medikaments L-Dopa als Therapie des Morbus Parkinson.

1.2.2 Ophthalmologie

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Der Schwerpunkt der Anwendung fokussierten Ultraschalls in der Ophthalmologie bildete die Behandlung des Glaukoms (Coleman, et al., 1985;Valtot, et al., 1989;Valtot, et al., 1992). Therapeutischer fokussierter Ultraschall erzeugt eine erwünschte lokale Destruktion des Ciliarepithels und eine Verdünnung der Sklera. Man erreichte in Studien eine Senkung des intraokularen Druckes um 47%. Nach einer Nachkontrollzeit von 33 Monaten hatten 65% der Patienten einen intraokulären Druck von 20 mmHg oder weniger (Valtot, et al., 1995). In einer anderen Studie wurde nach einem Jahr in 79,3% eine Normalisierung des Augeninnendruckes erreicht (Silverman, et al., 1991). Trotz der Erfolge der Forschungsteams in Paris und New York, hat sich diese Methode nicht weiter durchgesetzt, vermutlich durch das Aufkommen der konkurrierenden Lasertherapie.

1.2.3 Urologie

Fokussierter Ultraschall ist für die Anwendung in der Urologie gut geeignet, da potentielle Behandlungsstellen gut zugänglich sind, zum einen transrektal oder zum anderen transabdominal durch die volle Blase. In Studien (Vaughan, et al., 1994) wurde gezeigt, dass bei perkutaner Anwendung ausgewählte Bezirke der Blasenwand behandelt werden konnten, ohne die benachbarten Strukturen zu verletzten. Es wurden Studien zur Behandlung oberflächlicher Blasentumoren durchgeführt (Vallancien, et al., 1993), sowie im Tierexperiment die Behandlung von Nierentumoren demonstriert (Adams, et al., 1996).

Ein Gebiet in der Urologie, zu dem viele Studien durchgeführt worden sind, ist die Behandlung der benignen Prostatahyperplasie. Ziel der Anwendung ist die Verkleinerung des Volumens der Prostata und eine dadurch erzielte Symptomlinderung. Die erstmalige Anwendung an Hunden führte zu einer Koagulationsnekrose im Zentrum der Prostata (Gelet, et al., 1993;Madersbacher, et al., 1995). Das transrektal eingeführte Ultraschallsystem wurde dabei in den meisten Studien gleichzeitig zur Behandlung und Bildgebung eingesetzt (Beerlage, et al., 1999;Gelet, et al., 1999;Gelet, et al., 2001;Madersbacher, et al., 1997).

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Auch die Behandlung des Prostatakarzinoms mit fokussiertem Ultraschall wurde in klinischen Studien untersucht. Nach einer Nachbeobachtungszeit von durchschnittlich 18 Monaten lag der Behandlungserfolg (negative Kontrollbiopsien, fehlender Anstieg des Prostata spezifischen Antigens) bei 66% (Gelet, et al., 2001). Die Ergebnisse konkurrieren mit denen nach einer Strahlentherapie und weitere Studien müssen zeigen, wie erfolgreich das Verfahren über längere Nachbeobachtungszeiten ist. Weitere Anwendungsgebiete in der Urologie sind die Behandlung von Nieren, Blasen- (Vaughan, et al., 1994) und Hodentumoren (Madersbacher, et al., 1998).

Im Tierexperiment wurde die Ablation des Nebenhodens als Alternative zur Vasektomie des Vas efferens durchgeführt. In der histologischen Auswertung zeigten die Nebenhoden Fibrosen und Hämorrhagien als Zeichen einer Okklusion (Roberts, et al., 2002). Nachfolgende Studien, um die Azoospermie zu überprüfen, sind in Arbeit.

1.2.4 Weitere onkologische Anwendungen

Untersucht wurde die Anwendung von HIFUS mit Ultraschallkontrolle zur Ablation von Lebertumoren bei Schweinen. Ausgewertet wurden die Verträglichkeit der Behandlung und die histologischen Effekte anhand von Gewebebiopsien. Dabei zeigten sich gut abgrenzbare Nekrosen, und eine exzellente Tolerierung der Prozedur (Gignoux, et al., 2003). Auch die Anwendung von HIFUS zur Ablation von Nierengewebe ist kürzlich beschrieben wurden, befindet sich allerdings auch noch im Anfangsstadium (Paterson, et al., 2003). Eine deutsche Forschungsgruppe aus Mannheim behandelte erstmalig einen Patienten mit drei Nierenzellkarzinomen in einer Niere. Nach 6-monatiger Nachkontrolle stellte man eine Schrumpfung des am unteren Nierenpol gelegenen Tumors fest, der am oberen Pol lokalisierte Tumor zeigte keine Veränderung, was auf die Absorption durch die Rippen zurückgeführt wurde (Kohrmann, et al., 2002).

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Um die Wirksamkeit von HIFUS zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom zu untersuchen, wurden von Wang und Sun 15 Patienten im Rahmen einer Studie behandelt. Die Behandlung wurde als sicher und durchführbar beschrieben. Sie zeigte sich als wirksam hinsichtlich der Zerstörung des Karzinoms und der Linderung der Abdominalschmerzen. Eine Erhöhung der „Natürlichen Killerzellen“ wurde als Nebenwirkung festgestellt (Wang and Sun, 2002).

In England wurde eine Phase I Studie durchgeführt, mit dem Ziel, die Akzeptanz der Methode und mögliche Nebenwirkungen an verschiedenen Malignomen im fortgeschrittenen Krankheitsstadium zu evaluieren. Behandelt wurden 14 Patienten mit malignen Neubildungen oder Metastasen in Leber, Niere oder Prostata. Die Methode stellte sich als sicher heraus und wurde von den meisten Patienten gut toleriert (Visioli, et al., 1999). In einer Untersuchung von Bataille et al. wurden die Effekte bei der lokalen Behandlung von Prostatatumoren, Lymphknoten- und Lungenmetastasen untersucht. Dabei stellte sich heraus, dass durch die Anwendung von fokussiertem Ultraschall kein erhöhtes Risiko für eine Metastasierung besteht (Bataille, et al., 1996).

1.2.5 Neue Ansätze

Als neuartiger Ansatz im Rahmen der Gentherapie wurde von Madio et al. eine Studie zur HIFUS-induzierten Genexpression und Synthese von Hitzeschockproteinen veröffentlicht (Madio, et al., 1998). Im Bereich des Fokus zeigten sich Änderungen in der Expression von Hsp 70 mRNA, die im angrenzenden unbehandelten Gewebe nicht nachgewiesen werden konnten. Ein weiteres vielversprechendes Forschungsgebiet von fokussiertem Ultraschall ist die Induktion einer Hämostase. Im Tierexperiment konnten Blutungen innerhalb einer Minute gestoppt werden (Vaezy, et al., 2001).

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Weiterhin wurde die Gewebeablation am Herzen mittels HIFUS als therapeutische Option bei der Behandlung von Arrhythmien beschrieben (Zimmer, et al., 1995).

1.3 MRT-gesteuerter fokussierter Ultraschall

1.3.1 Warum Kombination von MRT und fokussiertem Ultraschall?

Ein wesentliches Problem der bisherigen Anwendungen bestand in der Kontrolle von Wirkort und erreichter Temperatur. Die Unsicherheit hinsichtlich Ort und applizierter Energie ist auf die so genannte Aberration des Ultraschalls im Gewebe zurückzuführen. Durch die je nach Gewebezusammensetzung unterschiedliche Schalllaufzeit, Reflexion und Absorption kommt es zu einer Verzerrung des Fokus. Die daraus resultierende Unschärfe führt zu einer mehr oder weniger großen Abweichung des Wirkortes vom Zielort und zu einem Energieverlust im Fokus. Bei den bisherigen Anwendungen ließ sich deshalb weder hinreichend genau vorhersagen, ob die in das Gewebe eingestrahlte Energie ausreicht, um am Zielort einen zur Thermoablation ausreichenden Temperaturanstieg zu bewirken, noch war eine Schädigung von umgebendem Gewebe sicher auszuschließen.

Erst die gleichzeitige Durchführung einer MR-Bildgebung, welche erstmals durch (Cline, et al., 1992) in dieser Kombination vorgeschlagen wurde, ermöglicht die exakte Lagekontrolle und Dosimetrie. Durch die Anwendung thermosensitiver Sequenzen ist es möglich, die Temperaturänderung am Zielort zu visualisieren. Dadurch können Ort und Intensität der Einwirkung während der Therapie genau kontrolliert und eine Schädigung des angrenzenden Gewebes vermieden werden (Chung, et al., 1999;Hynynen, et al., 1997).

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Mittels des von der Firma General Electric Medical Systems; USA (GE) entwickelten Systems einer Kombination aus einem herkömmlichen 1,5 Magnetresonanztomographen und eines in die Untersuchungsliege integrierten Ultraschallapplikators wurden seit der ersten Installation eines Prototyps 1993 mehrere Studien zur Tumorbehandlung initiiert und durchgeführt. Die israelische Firma Insightec hat in Kooperation mit GE seit 1999 das ursprüngliche System weiterentwickelt und technische Barrieren überwunden. Im Jahr 2000 wurde das System Exablate 2000 eingeführt. Die Charité beteiligt sich seit 2001 als bisher einzige deutsche Institutionen an vier internationalen Multicenterstudien zur Behandlung von Uterusmyomen, sowie Fibroadenomen und Karzinomen der Brust. Weitere Anwendungen zur Behandlung von intrazerebralen Raumforderungen und Lebermetastasen sind in Entwicklung.

1.3.2 Vorarbeiten und tierexperimentelle Studien

Die Technik der Thermoablation mittels MRT-gesteuertem fokussiertem Ultraschall basiert auf Vorarbeiten der Forschungsgruppe um Cline in Boston, Harvard University zum Nachweis von Temperatureffekten mittels T1-gewichteter SE Sequenzen an Gelphantomen und Muskelpräparate von Rindern. (Cline, et al., 1992;Cline, et al., 1993).

An männlichen Kaninchen (Darkazanli, et al., 1993) und Hunden (Hynynen, et al., 1993;Hynynen, et al., 1993) wurde vor allem die Abstimmung der MR-Bildgebung zur Überwachung des Thermoeffektes und der Gewebsnekrose an Nieren und Oberschenkelmuskulatur weiterentwickelt.

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Im Hinblick auf die klinische Relevanz von Lebertumoren und Lebermetastasen wurden Fibrosarkome in die Leber von Mäusen und Ratten implantiert, mittels MRT-gesteuertem fokussiertem Ultraschall behandelt (Rowland, et al., 1997) und die MR-Bildgebung mit den elektronen- und lichtmikroskopischen Gewebeeffekten verglichen (Chen, et al., 1999). Dabei zeigte sich eine gute Korrelation der Ausdehnung des Gewebedefektes zwischen MR-Bildgebung und histologischer Kontrolle.

Aufgrund der dem Menschen vergleichbaren Größenverhältnisse wurden von Daum et al. (Daum, et al., 1999) Behandlungen an Leber und Nieren von Schweinen durchgeführt. Mit einer Sonifikation (Ultraschallapplikation) von 20 sec Dauer und einer mittleren Leistung von 200-300 W wurden Läsionen von 1-2cm3 im Lebergewebe und 0,5cm3 im Nierengewebe erreicht und histologisch ausgewertet. Es waren pyknotische Nuklei sichtbar, die auf eine erfolgreiche Gewebekoagulation hinweisen.

Erste Durchführbarkeitsstudien zur Verwendung von MRT-gestütztem Ultraschall am Gehirn wurden an 28 Kaninchen durchgeführt. MRT - Kontrollen nach Ultraschallapplikation wurden nach 48 Stunden, 10 und 23 Tagen angefertigt und das Zielgewebe histologisch aufgearbeitet (Hynynen, et al., 1997). 93% der Sonifikationen mit niedriger Leistung (3,5-17,5 W) konnten als Temperatureffekte auf den MRT Bildern visualisiert werden, verursachten jedoch keinen Gewebsschaden. Durch eine menschliche Kalotte wurde erstmals im Experiment sonifiziert, indem ex vivo Gewebe im Schädel platziert wurde und man dieses beschallte (Sun and Hynynen, 1998). Weitere tierexperimentelle Studien folgten, in denen die Technik noch weiter ausreifte und das Gewebe jeweils nach jeder Behandlung histologisch untersucht wurde (Sun and Hynynen, 1999;Vykhodtseva, et al., 2000). Dabei präsentierte sich eine sehr gute Korrelation zwischen der Höhe der mittels MRT gemessener Temperatur und dem Grad der Gewebeschädigung.

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Neben der unmittelbaren Gewebsablation wurde auch der Einfluss der Ultraschallapplikation auf die Durchlässigkeit der Blut-Hirnschranke untersucht. Gehirngewebe von Kaninchen wurden an 4-6 Orten mit unterschiedlichen Frequenzen sonifiziert. Die Öffnung der Blut-Gehirnschranke konnte mittels Kontrastmittelanreicherung im Zielgewebe überprüft werden. Bei der Applikation von Ultraschall mit niedriger Leistung (0,2 W für 20 sec) wurde die Schranke ohne Zerstörung der umliegenden Neuronen geöffnet (Hynynen, et al., 2001).

Bei den meisten durchgeführten Untersuchungen zur Behandlung von Prostatatumoren und der Prostatahyperplasie wurde der transrektale Ultraschall, wie schon erwähnt, gleichzeitig zur Behandlung und Bildgebung eingesetzt. Um das Potential der MR-Bildgebung für eine Therapiekontrolle zu evaluieren wurde bei Hunden Tumorgewebe in den rechten Lappen der Prostata implantiert. Unter MRT-gestützter Thermometrie Kontrolle wurde der betroffene Prostatalappen mittels transurethral appliziertem Ultraschalls behandelt. Der Anteil koagulierten Tumorgewebes rangierte von 70 bis 100% und konnte sowohl mittels MR-Bildgebung als auch in der histologischen Kontrolle bestätigt werden. Die Kombination von MRT und transurethraler Ultraschallapplikation hat in dieser Studie ihr Potential für eine selektive Gewebszerstörung gezeigt (Hazle, et al., 2002).

Im Bereich der Orthopädie und Rheumatologie wurden die Möglichkeiten einer nicht invasiven Synovektomie mittels HIFUS evaluiert. Zu diesem Zweck induzierte die Forschungsgruppe aus Boston um Foldes und Hynynen tierexperimentell eine künstliche Arthritis im Knie und behandelte anschließend die Synovia, den hypertrophischen Pannus mit Sonifikationen von 10 sec und 60 W (Foldes, et al., 1999). Nach dieser partiellen Synovektomie konnten die Gewebeablation sowohl auf MRT-Aufnahmen als auch in der histologischen Auswertung nachgewiesen werden. Wenn sich die Ergebnisse bestätigen, könnte diese Methode einen möglichen Therapieansatz für die rheumatoide Arthritis darstellen.

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Neben der Behandlung von Tumoren und Entzündungen wurde auch die Anwendung von fokussiertem Ultraschall zur gezielten Gefäßokklusion untersucht. Überprüft werden sollte die Hypothese, dass MRT-gesteuerter fokussierter Ultraschall eine reproduzierbare und anhaltende Okklusion der Nierenarterie erreichen kann (Hynynen, et al., 1995;Hynynen, et al., 1996). Dazu wurde im Tierexperiment die Nierenarterie sonifiziert und danach die Perfusion angiographisch kontrolliert, wobei sich eine vollständige Hämostase nachweisen ließ. Die Studie zeigte, dass fokussierter Ultraschall das Potential zum nicht invasiven Arterienverschluss hat (Hynynen, 1996; Hynynen, Freund et al. 1996), und damit effektiv Blutungen kontrollieren und vaskuläre Malformationen behandeln könnte.

1.3.3 Anwendung am Menschen

Fibroadenom der Mamma

Erstmals gingen 1995 Studien mit Verwendung von MRT-gestütztem fokussiertem Ultraschall zur Ablation von Tumoren am Menschen in die Testphase. Es wurden Patientinnen mit einem Fibroadenom der Mamma behandelt (Hynynen, et al., 1996). Langzeitergebnisse dieser Studien wurden im Jahr 2001 veröffentlicht (Hynynen, et al., 2001). Die Frauen wurden auf dem Bauch liegend im MRT Gerät behandelt. Nach der Behandlung wurden T1-gewichtete kontrastmittelgestützte Spin Echo Sequenzen der Mamma in sagitaler, transversaler und coronarer Ebene im MRT erstellt. In allen Fällen war eine Kontrastauslöschung (hypointenses Areal) im Post-Kontrast-Bild an der Behandlungsstelle zu erkennen, was als Zeichen einer Nekroseinduktion gewertet wird. Nach einem Follow-Up von bis zu 3 Jahren führte die Behandlung in 80% der Fälle zur kompletten Remission des Tumors. Die Forschungsgruppe misst ihren Ergebnissen insbesondere im Hinblick auf eine zukünftige Therapie bei Karzinomen der Mamma große Bedeutung zu. Seit dem Beginn des Jahres 2002 beteiligt sich auch die Charité an der Untersuchung zur Durchführbarkeit und Sicherheit der Behandlung von Fibroadenomen der Mamma.

Auch eine weitere deutsche Forschungsgruppe beschäftigte sich mit der Behandlung von Fibroadenomen und dem Mammakarzinom und hat den ersten Fallreport vorgestellt

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(Huber, et al., 2001).

Mammakarzinom

Seit 2001 beteiligt sich die Charité zusammen mit vier anderen Zentren in den USA, England und Israel an einer Phase II Multizenterstudie zur Untersuchung der Durchführbarkeit und Verträglichkeit einer Behandlung von Karzinomen der Mamma mit MRT-gesteuertem fokussiertem Ultraschall. Dazu werden Frauen mit stanzbioptisch gesichertem in situ Karzinom eingeschlossen, die bereit sind sich vor einer bevorstehenden Operation mit HIFUS behandeln zu lassen. Die Frauen werden auf dem MRT-Tisch auf dem Bauch gelagert. Unter der betreffenden Brust befindet sich der in ein Wasserbecken eingelassene Ultraschallapplikator. Während der gesamten Behandlung dient die MRT zur Lokalisation des Ultraschalls und zur Kontrolle des Therapieeffektes. Nach der Operation werden die Resektionspräparate sorgfältig histologisch ausgewertet.

Prostatakarzinombehandlung

Die erste Studie zur Behandlung des Prostatakarzinoms am Menschen wurde durch die kanadische Forschungsgruppe an der Universitätsklinik von Toronto durchgeführt (Chen, et al., 2000). Es wurden 5 konsekutive Patienten mit einem stanzbioptisch gesicherten Grad C Karzinoms nach Strahlentherapie in eine Studie eingeschlossen. Die Ultraschallapplikation erfolgte transkutan mit kontinuierlicher Überwachung der Temperatur von Urethra und Rektum. Die Patienten haben die Behandlung bis auf leichte Hautverbrennung am Perineum gut vertragen. Die durch MRT-Thermometrie erhaltenen Temperaturen waren proportional zu den absoluten Temperaturwerten des Gewebes.

1.4  Uterusmyome

1.4.1  Definition

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Das Leiomyom ist eine benigne Neoplasie des Uterus mesenchymalen Ursprungs, bestehend aus glatten Muskelzellen und einer variablen Menge und Bindegewebsstroma. Im angloamerikanischen Sprachraum wird diese Art Tumor klinisch häufig als „Fibroid“ bezeichnet. Die Einteilung der Myome erfolgt nach ihrer Lokalisation bezüglich des Uterus in Korpus- und die erheblich seltener auftretenden Zervixmyome, sowie in Bezug auf die Uteruswand in intramurale, submukosale und subserosale Myome. Sonderformen sind das intraligamentäre Myom, welches innerhalb des Lig. latum uteri in den parametralen Raum wächst, sowie gestielte Leiomyome, die in den Bauchraum sowie in das Cavum uteri vordringen können. Wächst ein solches Myom bis in den Zervixkanal spricht man von einem Myoma in statu nascendi.

1.4.2  Epidemiologie

Uterusmyome finden sich bei über 25% aller Frauen im reproduktiven Alter und bei 40% der Frauen über 50 Jahre, die noch menstruieren (Buttram and Reiter, 1981).

In einer Studie mit sorgfältiger pathologischer Auswertung von Hysterektomiepäparaten wurde sogar auf eine Prävalenz von bis zu 77% hingewiesen (Cramer and Patel, 1990). Dabei zeigte sich, dass zwar die Größe und Anzahl von Myomen höher war, nicht aber Inzidenz, bei Frauen die wegen einem Uterus myomatosus operiert wurden als bei denen, die aus anderem Grund eine Hysterektomie erhielten. Eine aktuelle US-amerikanische Screening-Studie bestätigt diese Daten: Die kumulative Inzidenz für Myome im Alter von 50 Jahren beträgt nahezu 70% für weiße und über 80% für schwarze Frauen, zwischen 35 und 40 Jahren bereits 26% für weiße und 53% für schwarze Frauen (Day Baird, et al., 2003).

1.4.3  Risikofaktoren

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Es ist relativ schwierig anhand der veröffentlichten Literatur allgemeine Risikofaktoren zu benennen, da verhältnismäßig wenige und teils auch widersprüchliche Angaben veröffentlicht wurden. Als mögliche Risikofaktoren wurden in verschiedenen Studien das Alter der Patientin, die Ernährung, der Body Mass Index (BMI), reproduktive Faktoren, Kontrazeptivaeinnahme und die ethnische Abstammung diskutiert.

Der Höhepunkt der Myominzidenz liegt bei einem Alter zwischen 40 und 44 Jahren (Marshall, et al., 1997). Das Risiko an einem Myom zu erkranken steigt proportional mit erhöhtem BMI und einer Gewichtszunahme seit dem Alter von 18 Jahren (Marshall, et al., 1998), vermutlich durch den mit der Gewichtszunahme verbundene Abfall des SHBG (Sexual Hormone Binding Globuline) und dem daraus resultierenden Anstieg des bioverfügbaren Östrogens. Bei Raucherinnen fand sich sowohl ein herabgesetzter Östrogenspiegel als auch ein vermindertes Risiko an Myomen zu erkranken (Ross, et al., 1986).

Ein erhöhter Verzehr von roten Fleischsorten war mit einem erhöhten Risiko, und der Verzehr von Gemüse mit einem verminderten Risiko assoziiert (Chiaffarino, et al., 1999). Jedoch gibt es keine Studien, die belegen, dass eine Diät Einfluss auf die Inzidenz oder Symptome von Myomen hat. Frauen, die Kinder zur Welt gebracht haben, haben verglichen mit Nullipara ein geringeres Risiko an Myomen zu erkranken (Chen, et al., 2001;Parazzini, et al., 1996). Auch elektive Aborte senken das Risiko (Parazzini, et al., 1996). Die ethnische Abstammung ist ein bedeutender Risikofaktor. Afroamerikanerinnen weisen bei gleichem Alter eine dreifach höhere Inzidenzrate (30,6) als Weiße (8,9) auf, und haben mehrzählige und größere Myome, die auch stärkere Beschwerden verursachen (Kjerulff, et al., 1993;Kjerulff, et al., 1996). Die Kontrazeptivaeinnahme besonders im jungen Alter geht mit einem erhöhten Risiko der Myomentstehung einher (Marshall, et al., 1998;Samadi, et al., 1996). Hingegen haben andere Studien gezeigt, dass die gegenwärtige Kontrazeptivaeinnahme keinen nennenswerten Effekt auf die Myomentstehung hat (Chen, et al., 2001;Parazzini, et al., 1992).

1.4.4  Pathogenese / Ätiologie

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Für die Entstehung von Myomen sind zwei Prozesse von Bedeutung, zum einen die Transformation von normalen Myozyten in Myomzellen, was relativ häufig ist, und zum anderen das Wachstum zu klinisch bedeutsamen Tumoren, das durch klonale Expansion einer einzigen Zelle vollzogen wird (Linder and Gartler, 1965;Mashal, et al., 1994). Die Myome wachsen ausgehend von der Lokalisation der Klonzelle intramural, submukosal, subserös und intraligamentär im Uterus.

Östrogene: Die Entwicklung von Myomen im reproduktiven Alter der Frau, das mögliche Wachstum während der Schwangerschaft und die Regression nach der Menopause zeigen die Abhängigkeit von Geschlechtshormonen, insbesondere den Östrogenen. Die Konzentration von spezifischen zytosolischen Rezeptorproteinen für Östradiol im Leiomyomgewebe ist signifikant höher als im Myometrium (Tamaya, et al., 1985;Wilson, et al., 1980). Kornyei, Csermely et al. fanden sowohl im Myometrium als auch im Myom zwei Östrogenrezeptortypen (ER-Typ I und ER –Typ II) mit unterschiedlichem biochemischem Verhalten (Kornyei, et al., 1986). Der ER-Typ II soll eine Bedeutung in der Vermittlung der uterotrophen Wirkung der Östrogene haben. Zusätzlich zur rezeptorvermittelten Wirkung der Sexualsteroide könnten auch Besonderheiten in deren Metabolismus Ursache für das Myomwachstum sein. Es wurde eine signifikant niedrigere Konversion von Östradiol zu Östron im Leiomyomgewebe gefunden (Pollow, et al., 1978).

Genetik (Chromosomenbrüche): Das häufigere Auftreten bei afroamerikanischen Patienten und eine gelegentlich zu beobachtende familiäre Häufung lassen eine genetische Ursache vermuten.

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Cytogenetik: In einem Uterus myomatosus finden sich in den einzelnen Tumoren trotz histologisch einheitlichem Bild unterschiedliche chromosomale Auffälligkeiten. Die reziproke Translokation 12:14 war die erste Strukturauffälligkeit, welche mit Myomen assoziiert wurde (Heim, et al., 1988) und ist mit einem Vorkommen von ca. 20% die häufigste Veränderung. Weitere beobachtete Abnormitäten sind die Trisomie 12, Veränderungen am kurzen Arm des Chromosom 6 (Nilbert, et al., 1990), sowie die Deletion des langen Arms des Chromosom 7 (7q21) und des Chromosom 3. Wichtig zu vermerken ist allerdings, dass die Mehrheit von 60 % der Myome genetisch normal ist (Gross and Morton, 2001).

In Verbindung mit der Veränderung der Chromosom 12 Gruppe wurde das HMGIC Gen gebracht (Schoenberg Fejzo, et al., 1996). Das Gen HMGIY spielt eine Rolle in der Veränderung 6p21 auf Chromosom 6 (Kazmierczak, et al., 1996).

Wachstumsfaktoren: Der Uterus myomatosus zeigt Unterschiede zum normalen Uterusgewebe durch die Anwesenheit des Wachstumsfaktors bFGF (basic fibroblast growth factor) und dessen Rezeptors (Mangrulkar, et al., 1995). Daneben können Myome als Fibrosierungsprozess angesehen werden, da sie eine spezifische Überregulation von Kollagen Typ I and III aufweisen (Stewart, et al., 1994). Weiterhin gibt es Beweise, dass die Wachstumsfaktoren TGF beta und GM-CSF an der Pathophysiologie von Myomen beteiligt sind (Stewart, et al., 1994). GM-CSF und TGF beta scheinen das normale Myometrium und die Myome unterschiedlich zu stimulieren.

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Patienten mit Myomen hatten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe nach insulininduzierter Hypoglykämie einen doppelt so hohen Anstieg des Wachstumshormons (HGH), wobei die Höhe des HGH-Spiegels unabhängig von der Uterusgröße war (Spellacy, et al., 1972). Unterschiedliche Konzentrationen von Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren in Myom-und Myometriumszellen wurden auch für den Epidermal-Growth-Factor, den Platelet-Derived-Growth Factor und die Insuline-like-Growth-Factors I und II gefunden.

Die genaue Bedeutung dieser Wachstumsfaktoren ist allerdings noch nicht völlig geklärt und es bedarf weiteren Untersuchungen um die Wichtigkeit auch im Hinblick auf eine dadurch entstehende Therapieoption zu evaluieren.

1.4.5 Pathologie

Makroskopie

Die meisten Leiomyome haben makroskopisch eine ähnliche Erscheinung. Sie präsentieren sich normalerweise als multiple, selten solitär auftretende, gut begrenzte, kugelförmige Tumoren im Myometrium, mit einer festen weißlichen Schnittfläche. Es gibt keine wirkliche Kapsel, jedoch sind die Uterusmuskulatur sowie auch das periphere Myomgewebe kapselartig angeordnet. Abweichend von einer weißlichen Schnittfläche treten verschiedene Formen auf, die repräsentierend für eine Degeneration des Tumors stehen. Hierzu gehören die Hämorrhagie, Hyalinisierung, hydrophische, myxoide oder muzinöse Degeneration, Nekrose und die Kalzifikation (Silverberg SG, 1991).

Mikroskopie

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Myome haben typische Merkmale, die sie als glatten Muskeltumor identifizieren. Die spindelartigen Zellen sind in Bündeln angeordnet, die sich im rechten Winkel zu kreuzen scheinen. Die einzelnen Zellen sind langgestreckt oder fusiform mit eosinophilem fibrillärem Zytoplasma in der HE-Färbung. Die Bindegewebszellen besitzen einen verlängerten Zellkern mit einem spindelförmigen Aussehen, der sich meist peripher in der Zelle befindet. Im Gegensatz dazu sind die Zellkerne der glatten Muskelzellen zentral angeordnet. Die versorgenden Blutgefäße verlaufen irregulär und sind eher dickwandig (Benda, 2001).

Glatte Muskelzellen sind postmitotische Zellen, das heißt, ein Wachstum bedeutet Hyper- oder Neoplasie. Sie können nicht zur Mitose angeregt werden. Dies spricht dafür, dass Myome nicht maligne entarten und es sich bei malignen Prozessen um Neubildungen handelt.

Erhöhte mitotische Aktivität kann sich in Leiomyomen bei jungen Frauen und nach Hormoneinnahme finden. Die histologische Auswertung geschieht nach Mitosen pro HPF (high power field).

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Unterschieden werden 4 Arten: das Leiomyom vom normalen Typ, das zelluläre Leiomyom, epitheloides Leiomyom mit einer Ähnlichkeit zu epithelialen Zellen, das bizzarre (=symblastisches, atypisches) Leiomyom und das Lipoleiomyom (Silverberg SG, 1991).

1.4.6  Klinik (Symptome)

Die meisten Myome verursachen keine Beschwerden. Wenn es jedoch zu Beschwerden kommt, können diese erheblich sein und die Lebensqualität der betroffenen Frauen herabsetzen. Erst dann erlangen Myome Krankheitswert.

Blutungsbeschwerden:

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Ungefähr 40 bis 50 % der Frauen mit diagnostizierten Uterusmyomen leiden an Blutungsbeschwerden. Die Lokalisation scheint hierbei ein wichtigerer Faktor als die Größe des Myoms zu sein. So rufen beispielsweise submuköse Myome, besonders solche, die teilweise in die Endometriumshöhle eindringen, meist Meno- und Metrorrhagien hervor. Die Gründe hierfür sind noch unklar. Durch lange bestehende Meno- und Hypermenorrhoen entwickeln sich bei den betroffenen Frauen oft Anämien.

Schmerzen und Druckgefühl in der Beckengegend entsteht, wenn sich die Größe des Uterus erhöht. Anders als bei Uteruswachstum durch Schwangerschaft ist der Uterus myomatosus unregelmäßig geformt, wodurch spezifische Symptome durch die Myome in den verschiedenen Lokalisationen hervorgerufen werden können. Beispielsweise können Blasensymptome bei Vorderwandmyomen und Obstipation bei Hinterwandmyomen entstehen. In seltenen Fällen entwickeln sich durch das Auftreten einer Degeneration oder Torsion eines gestielten Myoms akute Schmerzen (Stewart, 2001).

Reproduktive Störungen und Komplikationen in der Schwangerschaft:

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Auf die Frage nach der Rolle von Myomen bei einer Infertilität gaben Donnez und Jadoul nach einer ausgedehnten Medline-Recherche in Auswertung von 106 Studien aus den Jahren 1988 bis 2002 folgende Anworten: Die Inzidenz von Myomen bei Frauen ohne andere erkennbare Ursache für ihre Infertilität beträgt 1-2,4%. In der einzigen Studie, die die Spontankonzeptionsrate von infertilen Frauen mit und ohne Myom verglichen hat, ergibt sich folgendes Resultat: Frauen ohne Myom 25%, mit Myom 11%, nach Myomektomie 42%. Die Schwangerschaftrate nach IVF (In vitro Fertilisation) ist bei einer Frau mit Myom nur vermindert, wenn dieses submukös liegt (Donnez and Jadoul, 2002). Trotzdem kann der generelle Zusammenhang zwischen Infertilität und Myomen nicht eindeutig beantwortet werden. Die Wahrscheinlichkeit von Komplikationen in der Schwangerschaft und während der Geburt ist allerdings durch die Anwesenheit von Leiomyomen erhöht (Coronado, et al., 2000). Bei Schwangeren mit Myomen besteht das Risiko einer Plazentaruptur, welches noch vergrößert ist, wenn sich das Myom direkt unter der Plazenta befindet. Andere Schwangerschaftskomplikationen wie Frühgeburt und Schmerzen stehen im direkten Zusammenhang mit der Myomgröße (Rice, et al., 1989).

1.4.7  Diagnostik

Die angewandten Diagnostikverfahren sind neben der klinischen Untersuchung (Inspektion, bimanuelle Palpation) die Sonografie vaginal und abdominal, sowie die Kernspintomografie.

Die Verdachtsdiagnose Myom wird oft auf der Basis der Palpation eines vergrößerten, irregulär begrenzten Uterus gestellt. Durch die Einbeziehung der Sonografie soll diese Diagnose bestätigt und eventuelle ovarielle Neoplasien ausgeschlossen werden.

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CT und MRT geben ein genaueres Bild der einzelnen Myome, bleiben allerdings wegen ihrer Kostenintensivität speziellen Fragestellungen vorbehalten.

1.4.8  Differentialdiagnostik

Am wichtigsten ist die Abgrenzung eines Myoms zum malignen Leiomyosarkom, welches in 0,1% der Fälle vorkommt (Benda, 2001).

Sowohl die Endometriumsbiopsie als auch das MRT sind wertvoll in der Differential-diagnostik zwischen Myom und Sarkom (Schwartz, et al., 1993;Schwartz, et al., 1998).

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Obwohl die MRT nur hinreichend akkurat in der Differenzierung der einzelnen Leiomyomsubtypen ist, ermöglichen Signalintensitäten und Charakteristika des Tumorrandes meist die Unterscheidung von benignen zu malignen Tumoren (Schwartz, Zawin et al. 1998). Leiomyome vom regulären Typ haben auf dem MRT Bild eine homogene Erscheinung und sind zum übrigen Uterusgewebe sehr gut abgrenzbar. Im Gegensatz dazu sind Leiomyosarkome inhomogen und der Randbereich ist kaum definiert und schlecht zum angrenzenden Leiomyomgewebe abgrenzbar.

1.5  Bisherige Behandlungskonzepte bei Uterusmyomen

Die Wahl der Behandlungsmethode, invasiv oder nicht invasiv, hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie zum Beispiel der Myomgröße, der Lokalisation, der Anzahl der Tumoren und ihre Wachstumsrate, dem Alter der Patientin, den verursachten Symptomen, dem Wunsch nach zukünftiger Fruchtbarkeit (Luoto, et al., 2000), sowie der Verfügbarkeit und lokalen Gegebenheiten.

1.5.1  Operative Behandlungskonzepte

1.5.1.1 Hysterektomie

Die Hysterektomie ist seit langer Zeit die Methode der 1. Wahl zur Entfernung von Myomen und hat sich in ihrer Gesamtrate seit den 1990er Jahren in den meisten Ländern nicht geändert (Wilcox, et al., 1994). Weltweit ist sie die am meisten durchgeführte größere gynäkologische Operation. In den USA, zum Beispiel, werden pro Jahr mehr als 500.000 Hysterektomien durchgeführt (Wilcox, et al., 1994), bei schwarzen Frauen etwa doppelt so viele wie bei weißen (Day Baird, et al., 2003). Die Kosten für diese Behandlungen gehen in Milliardenhöhe.

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Da die Hysterektomie gleichzeitig die Symptome lindert und die Möglichkeit des Wiederauftretens von Myomen verhindert, ist sie für Frauen, die ihre Familienplanung abgeschlossen haben, eine attraktive Methode. Die perioperative Morbidität liegt allerdings bei ca. 40% und umfasst Fieber (26%), starke Blutungen (14,2%), Klinikwiederaufnahme (2,5%) und lebensbedrohliche Ereignisse (1%) (Kjerulff, et al., 2000;Sawin, et al., 2000;Spies, et al., 2002). Auch sind Langzeitkomplikationen wie Urininkontinenz (16,5% nach einem Jahr), Schwäche bis hin zur Insuffizienz der Beckenbodenmuskulatur und Depression/Angstsymptome (8%) (Myers, et al., 2002) Gründe, warum zunehmend alternative Therapiekonzepte gesucht werden.

Offene (Abdominale) Hysterektomie: Traditionell wird Frauen mit symptomatischen und großen Myomen eher die abdominale Hysterektomie empfohlen als die vaginale oder laparoskopisch assistierte.

Vaginale Hysterektomie: Die vaginale Extirpation des Uterus sollte nur dann erfolgen, wenn er nicht größer als etwa faustgroß ist und mutmaßlich keine Veränderungen an den Adnexen bestehen.

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Laparoskopische Hysterektomie: Die laparoskopische Hysterektomie wurde in der Vergangenheit hauptsächlich bei einem geringfügig vergrößerten Uterus durchgeführt. In neueren Studien kamen Seracchioli et al. zu dem Ergebnis, dass die laparaskopische Hysterektomie sicher und auch bei einem großen Uterus myomatosus durchführbar ist. Komplikationen sind Darm- und Ureterverletzungen während des Eingriffes, welche Konversionen zur Laparotomie notwendig machen (Chapron and Dubuisson, 2000;Seracchioli, et al., 2002).

1.5.1.2 Myomektomie

Laparoskopie: Seit 1990 stellt die laparoskopische Myomektomie eine Alternative zu bestehenden chirurgischen Methoden zur Entfernung von intramuralen und subserosalen Myomen dar. Mit dieser Methode können 2-3 Myome bis zu einem Durchmesser von 9cm behandelt werden. Jedes Myom wird durch seinen eigenen Schnitt im Uterus entfernt (Dubuisso, et al., 2000).

Die Entscheidung, ob die Myome laparoskopisch oder laparatomisch entfernt werden, hängt von deren Lage, Größe und Zahl und wohl auch von den Fähigkeiten und Erfahrungen des Operateurs sowie von der vorhandenen technischen Ausstattung der Klinik ab.

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Laparotomie:Die Entfernung von Myomen über einen - in der Größe angepaßten - Bauchschnitt wird vor allem bei Vorhandensein eines oder mehrerer großer Myome vorgenommen. Die perioperativen Risiken sind ähnlich wie bei einer Hysterektomie. Dies betrifft sowohl die Morbidität, die prä-/postoperative Hb-Differenz, die Transfusionsrate als auch die Operationszeit und die Dauer des Klinikaufenthalts (Rouzi, et al., 2001;Sawin, et al., 2000). In nur ca. 80% kommt es durch die Enukleation zur Besserung der Blutungsstörungen und/oder der Drucksymptome im kleinen Becken.

Hysteroskopie:Die hysteroskopische Myomenentfernung durch die Vagina, die ggf. mit einer Endometriumablation kombiniert werden kann, sollte nur bei submukös gelegenen Myomen durchgeführt werden.

Fernandez, Kadoch et al. stellten die Grenzen der Behandlung auf (Fernandez, et al., 2001). So sollen keine Myome die größer als 5 cm sind und nicht mehr als 3 Myome behandelt werden. Die Uterussondenlänge darf 12 cm nicht überschreiten. Nach Stewart ist die „Rezidivhäufigkeit“ relativ gering - ca. 8% aller Patientinnen brauchten innerhalb von 6 Jahren nach Erstoperationen einen Zweiteingriff (Stewart, 2001).

1.5.1.3 Myolyse

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Bei dieser selten angewandten Methode wird anders als bei der Myomektomie das Gewebe nur koaguliert und nicht entfernt.

Die Myolyse wurde, als diese Methode Ende der 80er Jahre entwickelt wurde, laparoskopisch mit Hilfe eines Neodynium Yttrium Aluminium Garnet (Nd:YAG) Lasers durchgeführt. Später wurde dieser Laser durch die Koagulation mit bipolaren Nadeln abgelöst (Donnez, et al., 2000).

Die MR-gesteuerte perkutane Laserablation ist ein neuer Versuch um auf nicht-invasivem Weg Myome zu zerstören. Studien aus dem Jahr 2000 berichten über eine Verkleinerung von 37,5 % nach 3 Monaten. Weiterhin sind Diathermie und Kälte in der Anwendung.

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Andere noch im Experimentstadium befindliche oder wenig bekannte Verfahren sind die

LUNA - laparoscopic uterine nerve ablation, die LBCUV – laparoscopic bipolar coagulation of uterine vessel (Yen, et al., 2001), sowie die LITT – laserinduzierte interstitielle Thermotherapie (Law and Regan, 2000).

1.5.2  Nichtoperative Behandlungskonzepte

1.5.2.1 Embolisation (UAE)

Die Embolisation der Arteria uterina ist eine neuartige Technik zur Behandlung von Myomen, bei der man von der Hypothese ausgeht, dass durch die Kontrolle des Blutflusses Symptome wie Hypermenorrhoe, die wahrscheinlich durch Hypervaskularisierung bedingt sind, beeinflusst werden können. Während der Prozedur werden die Blutgefäße verschlossen, wobei das normale Myometrium schnell eine neue Versorgung aus Kollateralen sucht, das Myom aber nicht. Diese so erzeugte Ischämie führt im weiteren Verlauf zu einer Hyalinisierung und späteren Schrumpfung des Myomgewebes. Die erste Veröffentlichung speziell über die Nutzung der UAE zur Myombehandlung erschien 1995 (Ravina, et al., 1995).

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Die Technik der Embolisation beinhaltet die Katheterisierung der beiden Ateriae uterinae unter Durchleuchtungskontrolle und das Einführen von ca. 350-900 μm großen Polyvinylpartikeln.

Die Dauer des Eingriffs beträgt in der Regel ca. 60 Minuten, auch bei komplizierten anatomischen Verhältnissen nur sehr selten über 90 Minuten. Um die Ausbildung postinterventioneller Beschwerden zu vermeiden, muss insbesondere in den ersten 24-48 Stunden eine intensive Schmerztherapie erfolgen, die zumeist nur unter stationären Bedingungen möglich ist. Berichtet wurde über einen Todesfall durch Sepsis (Vashisht, et al., 1999). Weiterhin ist auch die ovarielle Strahlendosis bei Patientinnen mit Kinderwunsch bedenklich, da die Langzeitfolgen bisher nur unzureichend bekannt sind.

1.5.2.2 Medikamentöse Therapie

Eine medikamentöse Therapie kann unter bestimmten Umständen (z.B. präoperative Größenreduktion des Myoms) sehr nützlich sein, aber eine Heilung wurde damit noch nicht erreicht (Lumsden, 2002). Im Folgenden soll ein kurzer Überblick über die in der Myomtherapie angewandten Medikamente gegeben werden.

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Gestagene: Zur Behandlung von Blutungsstörungen wird eine zyklische Gestagengabe (15.-24. Zyklustag) angewandt.

Östrogenrezeptormodulatoren: Die Östrogenabhängigkeit des Myomwachstums legt vordergründig den Einsatz von Substanzen nahe, die die Östrogenrezeptoren blockieren.

In präklinischen Studien verursachten sowohl Tamoxifen als auch Raloxifen eine 40-60% Reduktion der Tumorinzidenz, sowie erniedrigte Proliferationsrate verglichen mit unbehandelten Tumoren (Walker, et al., 2000).

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Androgensteroide: Dazu zählen Danazol, Gestrionon und Mifepriston. In der Myomtherapie werden sie zur Reduktion der Anämie (insbesondere Danazol) und zur Volumenreduktion eingesetzt. Nach Gestrinom- und Mifepristoneinnnahme wurde eine Größenreduktion um 40-50% beschrieben (Coutinho, et al., 1986). Androgene Nebewirkungen wie Akne, Hirsutismus und Gewichtszunahme wurden besonders bei Danazol beobachtet (Spooner, 1977).

GnRh-Analoga: GnRH-Analoga sind Derivate des hypothalamischen Hormons LHRH, mit einer 40-200fach potenteren Wirkung als das native LHRH. Nach intitialer Stimulation der Gonadotropine mit konsekutiver Erhöhung des Östradiolspiegels kommt es innerhalb weniger Tage zu einer „Downregulation“ des hypothalamisch-hypophysären Systems (Matta, et al., 1989), mit Induktion einer Pseudomenopause. Erreicht wird eine kurzfristige Reduktion der Uterusgröße, um 35% bis 65% und bei den meisten Frauen auch eine Amenorrhoe (Golan, 1996). Nach Absetzen des Medikaments kommt es jedoch meist zu einem starken Einsetzen der Regelblutung und einem Uteruswachstum auf Ausgangswerte. Aufgrund der Nebenwirkungen, wie dem durch Hypoöstrogenismus erzeugten Knochenmasseverlust (Osteoporose), werden GnRH-Agonisten meist nur für die präoperative Größenreduktion des Myoms genutzt (Golan, 1996).

GnRH-Antagonisten: GnRH Antagonisten wirken über eine Blockade des GnRH-Rezeptors. Therapieeffekte werden bedeutend schneller erreicht als bei GnRH-Analoga, da hier kein initialer Östrogenspiegelanstieg induziert wird (Reissmann, et al., 1995) Pilotstudien mit Cetrorelix (ASTA Medika, Deutschland) zeigten eine signifikante Volumenreduktion innerhalb 2 bis 4 Wochen (Felberbaum, et al., 1998).

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Interferone: Basierend auf der Theorie, dass der Wachstumsfaktors bFGF auf Leiomyomzellen wirkt, könnten Stoffe, die die Produktion von bFGF oder seine Wirkung reduzieren, hilfreich in der Therapie von Leiomyomen sein. In vitro Studien an Leiomyomen haben gezeigt, dass Interferon alfa ein effektiver Inhibitor von bFGF stimulierter DNA-Synthese in Leiomyomzellen ist. (Lee, et al., 1998). Ein 1999 erschienener Fallbericht dokumentiert die Schrumpfung eines Leiomyoms als Nebeneffekt einer Interferontherapie zur Behandlung einer Hepatitis C. Bei der Frau wurde mittels MRT ein 202cm3 großes Myom diagnostiziert, dass nach 17 Monaten nur noch 21cm3 groß war (Minakuchi, et al., 1999).


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01.12.2006