3 Material und Methoden

3.1  Studienmodalitäten

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Die Studie wurde vom Ethikkomitee des Universitätsklinikums Charité, Campus Virchow-Klinikum geprüft und genehmigt. Die Patientinnen wurden mindestens 24 Stunden vorher ausführlich über die Ziele der Studie und mögliche gesundheitliche Risiken aufgeklärt, ehe sie die Einwilligungserklärung und Datenschutzerklärung unterschrieben.

3.1.1  Einschlusskriterien

Für eine Behandlung des Uterus mit fokussiertem Ultraschall sollte der Myomdurchmesser kleiner als 10 cm sein, und bei den Patientinnen eine Hysterektomie innerhalb 30 Tage nach der Therapie geplant sein. Der Uterus sollte die Größe einer 20. Schwangerschaftswoche nicht überschreiten. Die Einnahme von Kontrazeptiva, Progesteronen oder GnRH-Agonisten war zulässig.

3.1.2  Ausschlusskriterien

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Ausgeschlossen wurden postmenopausale Frauen, Schwangere, Patientinnen mit einem Hämatokrit <0,25 und allgemeinen Kontraindikationen gegen einen kontrastmittelgestützte Kernspintomographie, wie zum Beispiel nicht MR-kompatible implantierte Metallteile oder eine bekannte Unverträglichkeit gegenüber Kontrastmittel. Aufgrund der Gerätekonstellation war es auch wichtig, dass die Patientinnen bis zu 120 Minuten still in der gleichen Position im MRT-Gerät liegen konnten, sodass Patientinnen mit COPD, Herzerkrankungen, Lungenerkrankungen, Schlafapnoe oder Luftwegsbeschwerden, schwerwiegendem Asthma, schwerwiegender Arthritis oder Klaustrophobie ausgeschlossen werden mussten.

Patientinnen, die innerhalb der letzten sechs Monate einen Myokardinfarkt erlitten oder eine instabile medikamentös behandelte Angina pectoris angaben, konnten nicht behandelt werden. Die Einnahme von Antiarrhythmika und ein schwerwiegender Hypertonus (diastolischer Blutdruck über 100 bei Medikamenteneinnahme) waren ebenfalls Ablehnungsgründe.

Ausgeschlossen wurden weiterhin Patientinnen mit einer Epilepsie oder einem Apoplex innerhalb der letzten 6 Monate in der Anamnese.

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Unzulässig war auch die Einnahme von Immunsuppressiva, ein Insulin-abhängiger Diabetes mellitus oder eine vaskuläre Kollagenose. Außerdem wurden Patientinnen, die Koagulantien einnahmen oder an einer Blutgerinnungsstörung litten, von der Studie ausgeschlossen.

3.2  Geräteaufbau

Das MRT-kompatible Ultraschallsystems (ExAblate 2000) der Firma Insightec/Israel besteht aus einem Patiententisch mit integriertem Transducer (Impulsgenerator des fokussierten Ultraschalls), welcher über eine computergesteuerte Schwenkvorrichtung (Positionierer) gelenkt wird und einer Workstation (Steuereinheit). Diese ist mit der Motorsteuerung, dem Impulsgenerator und einem 1,5 Tesla MR-Tomographen (Signa, GE Medical Systems, USA) verbunden. Der gesamte Therapieablauf wird durch den Arzt über die Steuereinheit geplant, überwacht und kontrolliert.

Während der bildgestützten Therapie liegt der Patient über einem in den Patiententisch integrierten Wasserbehälter, in welchem sich der Impulswandler und Positionierer befindet. Dies ermöglicht eine ungestörte Übertragung des Schalls vom Impulswandler zum Zielort während der Patient im MRT-Gerät liegt. Um eine optimale Schallweiterleitung des fokussierten Ultraschalls zwischen dem Impulswandler und dem Patienten zu garantieren wird das Becken mit entgastem Wasser gefüllt und mit einem Dichtungsring an der Oberfläche verschlossen. Das Becken (83cm Länge x 34cm Breite x 11cm Höhe) besteht aus Plexiglas und ist mit einer Plastikmembran aus 0,075mm dickem Polyvinylchlorid bedeckt (Hynynen, et al., 1996). Jegliche dazwischen befindliche Luft wurde sorgfältig entfernt.

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In dem Becken befinden sich 4 Kolben um den Fokus des Impulswandlers auf das zu behandelnde Areal zu lenken. Die Genauigkeit der piezo-elektrischen Positionierung wird durch einen optischen Codierer (Computer optical Products, Chattsworth, USA) mit einer Auflösung von 0,13mm verbessert. Es erlaubt ein Feedback über die Lokalisation eines jeden Kolbens. Die Information wird zu dem direkt angeschlossenem piezo-elektrischen Motor übertragen. Die Ultraschallapplikation wird durch eine exakte Positionierung des Ultraschallfokus auf die ausgewählte Behandlungsregion vermittelt, und mittels der gleichzeitig erstellten temperatursensitiven Bilder überwacht. Diese speziell entwickelte antimagnetische Positionierungsvorrichtung erlaubt für einen typischen Behandlungspunkt von 3mm Durchmesser eine zielgenaue Steuerung innerhalb des zu behandelndes Gewebes. Durch temperatursensitive MR-Aufnahmen ist es möglich den Ultraschallfokus innerhalb etwa 3sec zu lokalisieren und auf dem Bildschirm der Steuereinheit abzubilden.

Ein integriertes Sicherheitssystem wird durch einen unabhängigen PC und unter Einbezug der Systemdaten gesteuert. Der PC stoppt die Behandlung sobald die Leistung, die Energie oder die reflektierte Energie eine gesetzte Grenze übersteigt.

Ein Impulsgenerator erzeugt einen Radiofrequenzimpuls, welcher verstärkt wird und dessen Intensität mittels eines Radiofrequenz-Intensitätsmessgeräts aufgezeichnet wird. All diese Einzelbauelemente werden in der jüngsten Generation von der Firma Insightec/Israel hergestellt. Ein Schaltkreis mit Intensitätssensor erzeugt ein Signal für das Sicherheitssystem, welches einem Auslösemechanismus unterliegt und das Gerät abschaltet, wenn ein Fehler detektiert wurde.

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Folgende Schritte werden während der Behandlungsplanung und des Behandlungsablaufes durchgeführt:

  1. Vor Behandlungsbeginn wird die Ultraschallapplikation an einem Phantom getestet und kalibriert, um zu überprüfen, ob der Fokus mit dem zu behandelnden Areal übereinstimmt.
  2. Die Patientin wird im MRT-Gerät positioniert.
  3. Die Patienteninformation wird in das Kontrollprogramm an der Steuereinheit eingegeben.
  4. Eine Serie von T2-gewichteten Planungsbildern wird erstellt und auf die Steuereinheit übertragen.
  5. Der Umriss des zu behandelnden Areals wird eingezeichnet.
  6. Parameter des Ultraschallimpulses werden eingegeben.
  7. Der Zielort und die Energiestufe für die Probesonifikation (Überprüfungsimpuls) werden ausgewählt.
  8. Eine temperatursensitive MRT-Aufnahme wird erstellt um den Zielort und die Dosis zu überprüfen.
  9. Eine Therapiesonifikation wird abgegeben.
  10. Temperatursensitive MRT-Aufnahmen werden davor, während und nach einer Sonifikation erstellt, um Fokuslokalisation und Dosimetrie zu überprüfen. Die Ultraschallapplikationen werden solange wiederholt, bis das komplette vorher markierte Zielvolumen behandelt wurde.
  11. 11. Während der Behandlung kann der behandelnde Arzt die Parameter (Fokusgröße, Dauer und Anzahl der Sonifkation, Leistung) ändern, da manchmal beträchtliche Unterschiede zwischen geplantem und tatsächlichem Dosimetrievolumen bestehen.

3.3  Ultraschalleinheit

Der fokussierte Ultraschall wird von einem Transducer mit 10cm Durchmesser and 8cm Kurvaturradius erzeugt. Er arbeitet bei einer Frequenz von 1 bis 1,5 MHz mit einer kontrollierten Leistung bis zu 800 Watt. Die Charakteristika des Ultraschallfeldes sind gut geeignet für eine kurzzeitige therapeutische Ultraschallapplikation in das Gewebe. Die Phased-Array Spulen des Impulswandlers können die Fokuslänge verändern und erlauben somit die Kontrolle einer Behandlungstiefe von 5cm bis 22cm, gemessen von der Oberfläche des Impulswandlers, beziehungsweise 1cm bis 14cm Tiefe, gemessen von der Körperoberfläche. Diese Spannweite ermöglicht die Behandlung auch von tiefer liegenden Strukturen im Körper. Gleichzeitig gestattet es die Kontrolle über ein fokales zylinderförmiges Volumen von 2x2x4mm bis zu 10x10x30mm während einer einzigen Sonifikation. Sonifikationspulse von einer Dauer von 5 bis 60sec können erzeugt werden. Durchschnittlich wird ein Volumen von 0.1 bis 1cm3 pro Minute behandelt.

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Das Positionierungssystem des Wandlers besitzt vier Bewegungsrichtungen. Es lässt sich in allen drei Raumebenen verschieben, und kann zusätzlich noch über eine Winkeleinstellung gekippt werden.

3.4  Durchführung

3.4.1 Gynäkologische Voruntersuchung

Alle Patientinnen wurden vor der Behandlung in der gynäkologischen Poliklinik untersucht. Es wurde ein ausführliches ärztliches Gespräch durchgeführt, um die Anamnese zu erfragen und Beschwerden durch die Myome zu eruieren. Die Untersuchung bestand aus Inspektion, bimanueller Palpation und einer transvaginalen und abdominalen Sonografie. Anschließend wurde die Indikation zur Hysterektomie gestellt.

3.4.2 Evaluation und Bildgebung vor der Behandlung

Alle Patientinnen wurden an einem 1,5 Tesla MRT Gerät (GE, USA) nach einem standardisierten Protokoll untersucht. Dazu wurden T2-gewichtete Aufnahmen in coronarer, sagitaler und transversaler Ebene aufgenommen, sowie T1 gewichtete Aufnahmen vor und nach der Gabe des Kontrastmittels Magnevist® (0,2ml/kg KG, Firma Schering). Die Bilder machten es möglich die exakte Lage, das Volumen, die Größe und die Anreicherung mit Kontrastmittel im Tumor zu bestimmen. Auch der Ausschluss weiterer Pathologien im kleinen Becken und die Diagnose: Myom, Sarkom, Adenomyosis konnte mit relativer Sicherheit gestellt werden. Da der Ultraschallimpuls durch die vordere Bauchwand in den Körper abgegeben wird, war es notwendig Hindernisse wie zum Beispiel Darmschlingen und Teile der Blase zwischen Bauchwand und Myom zu evaluieren. Diese anatomischen Zusammenhänge sowie die Größe und Lokalisation des Uterusmyoms werden anhand T2-gewichteter MR-Aufnahmen dargestellt. Auf der Basis dieser Daten wird dann entschieden, welches Myom sicher behandelbar ist.

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Ein Leiomyom vom normalen Typ (einschließlich des hyalinisierten Leiomyoms) erscheint sowohl auf dem T1 als auch auf dem T2-gewichteten Bild hypointens im Vergleich zum umgebenden Myometrium, wobei der Kontrast auf der T2-gewichteten Aufnahme stärker ist (Schwartz, et al., 1998).

3.4.3 Behandlung

Die Patientinnen wurden evaluiert und erklärten nach ausführlicher Aufklärung ihr Einverständnis zur Studienteilnahme, sowie die Zustimmung zur intravenösen Verabreichung von Analgetika und Sedativa.

Am Tag der Behandlung kamen die Patientinnen nüchtern zu uns in die Klinik. Ihnen wurde für die Analgosedierung ein intravenöser Zugang gelegt, mit dem Ziel der Reduktion eventuell auftretender Schmerzen und der Vermeidung von Bewegung während der Behandlung. Die Patienten waren die ganze Zeit bei vollem Bewusstsein und wurden im Raum von einem Arzt oder einer Schwester überwacht. Während der Behandlung wurden regelmäßig der Blutdruck, die Sauerstoffsättigung und der Puls kontrolliert. Die Entscheidung welche Menge Analgetika oder Sedativa benutzt wurde, war speziell von dem Wohlbefinden der einzelnen Patientin abhängig. Die Patientin wurde während der Behandlung kontinuierlich nach auftretenden Symptomen gefragt. Wert gelegt wurde auf Schmerzen, insbesondere ausstrahlende Schmerzen in die Beine und den Po, sowie Hitzegefühl speziell auf der Hautoberfläche. Auftretende Beschwerden und Schmerzen wurden mit Hilfe einer 4-Punkte Skala (0=keine, 1=mild, 2=moderat, 3=heftig) erhoben. Diese Daten wurden vor, während und nach der Behandlung ermittelt und dokumentiert.

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Um für die Zeit der Behandlung einen gleichmäßigen Füllungszustand der Blase zu gewährleisten, wurde den Patientinnen ein transurethraler Katheter gelegt.

Die Dauer einer Behandlung wurde auf zwei Wegen erfasst: zum einen die komplette Aufenthaltsdauer im MR-Tomografen, zum anderen die tatsächliche Zeitdauer einer Behandlung.

Die Patientinnen wurden auf dem Bauch im MRT (GE Systems, USA) auf dem speziellen Behandlungstisch (TxSonics, Israel) mit dem integrierten Ultraschallapplikator gelagert. Zwischen dem Wasserbecken und der Bauchwand der Patientin befand sich ein speziell gefertigtes Gelkissen von 2-4cm Dicke. Dieses passte sich unter dem Gewicht der Patientin exakt der Kontur ihres Beckens an und garantierte ebenso wie das entgaste Wasser eine optimale Schallweiterleitung.

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Es wurde zunächst bei jeder Patientin ein Planungs-MRT mit T2-gewichteten Spin Echo Sequenzen in den drei orthogonalen Richtungen aufgenommen, welches der Auswahl und der genauen Lokalisation des zu behandelnden Areals diente. Der Behandlungsplan wurde anhand coronarer T2-gewichteter Bilder entwickelt. Wenn es mehrere Myome in einer gut erreichbaren Position gab, entschied man sich für das größte. Durch den Arzt wurde das zu behandelnde Areal auf den coronaren Bildern markiert. Mit dieser Markierung wurde innerhalb eines Behandlungsfensters (Acoustic Window) der Schallverlauf festgelegt. Da die Schallwellen in den unterschiedlichen Geweben verschiedene Geschwindigkeiten aufweisen, reflektiert werden können und von Strukturen die Knochen oder Luft enthalten absorbiert werden, muss innerhalb des Behandlungsfensters der Schallverlauf abgebildet und in der transversalen und sagitalen Ebene kontrolliert werden. Eventuelle Hindernisse in der Schalllaufstrecke, wie zum Beispiel Blase und Darm, werden evaluiert um Beschädigung dieser Organe zu vermeiden.

Abb. 1: Patientin 1, Planungs-MRT, coronare Schnittebene

Abb. 2a: Kontrolle des Schallverlaufes (grün) in axialen Ebenen

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Abb.2b: Kontrolle des Schallverlaufes in sagitalen Ebenen

Bei ungünstiger anatomischer Konstellation konnte der Schallkopf in eine für die Behandlung bessere Position bewegt werden, um damit die Schalllaufstrecke zu optimieren. Im Falle vorbestehender Narben am Bauch im Schallbereich wurden diese markiert und der Behandlungsplan so entwickelt, dass nicht durch die Narbe sonifiziert wurde.

Abb.3: Patientin 7 positioniert für Ultraschallapplikation. Anwendung der Kippungsvorrichtung um Blase (3a) und Darmschlingen (3b) auszuweichen.

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Nachdem das passende Volumen ausgewählt war, wurde am Computer ein Sonifikationsplan entwickelt. Das zu behandelnde Volumen wurde durch Messung der Sonifikationszylinder berechnet. Die Größe der Grundfläche in der coronaren Ebene betrug zwischen 4,5 und 6,0mm und die Länge des Zylinders in der transversalen Ebene zwischen 18,0 und 28,0mm. Die Lokalisation der geplanten Sonifikation kann durch den Radiologen interaktiv während der Behandlung verändert werden. So konnte basierend auf der Rückkopplung durch die MRT-Thermometrie das komplette Volumen mit Temperaturen über dem Schwellenwert exponiert werden. Die Behandlungstiefe war bei einer Behandlung immer die gleiche, da in einer Ebene sonifiziert wurde. Vor der Behandlung wurden in dieser Ebene verschiedene Markierungspunkte festgelegt, an denen die Lokalisation des Behandlungsareals kontinuierlich überwacht wird. Somit verhindert man bei einer eventuellen Bewegung der Patientin, eine Behandlung über das Zielvolumen hinaus.

Abb. 4: Patientin 10, Markierungspunkte auf coronarer Ebene

Abb. 5a: Patientin 4, Sonifikationszylinder in coronarer Ebene

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Abb.5b: Kontrolle der Sonifikationszylinder im sagitalen Verlauf

Zu Beginn wurde mit einer niedrigen Leistung von 10-50W in das zu behandelnde Areal im Zentrum des Tumors gezielt. Diese Schallapplikation wurde solange erhöht, bis der daraus resultierende Temperaturanstieg im Behandlungsareal, und damit die Lokalisation des Ultraschallpulses, auf den temperatursensitiven Bildern sichtbar wurde (Chung, et al., 1999). Sie lag aber unterhalb des Schwellenwertes, bei dem ein Gewebeschaden auftritt. Diese Testpulse ermöglichten die Abstimmung der Koordinaten des fokussierten Ultraschalls mit den Koordinaten des MRT. Bei Übereinstimmung wurde mit einer höheren Leistung von 70-170 W sonifiziert. Auf jeden Ultraschallpuls von ca. 20 sec Dauer folgt eine Kühlungszeit von 70-90 sec. Während dieser Zeit kann das Blut wieder zirkulieren und die Wärme abtransportieren. So wurde das gesamte Zielvolumen Punkt für Punkt behandelt.

Das Ziel der Behandlung war die sichere Applikation von Ultraschall um eine Thermokoagulation zu erzeugen, die pathologisch nachweisbar ist.

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Die gesamte Dauer der Behandlung wurde auf 90 Minuten beschränkt oder durch die Toleranz der Patientin limitiert. Das Ziel ist eine Dauer von nicht mehr als 120 min für die komplette Prozedur. Abbruchkriterien waren eine Hämatomentwicklung, unerträgliche Schmerzen oder der Wunsch der Patientin aufzuhören.

Während jeder Behandlung wurden die Zahl der abgegebenen Sonifikationen und deren Sichtbarkeit auf den temperatursensitiven Bildern protokolliert, ebenso die verwendete Ultraschallleistung und die Temperaturänderungen im Gewebe.

Mittels MRT-Thermometrie wird das Behandlungsvolumen (applizierte Wärmedosisvolumen) bestimmt. Das Behandlungsvolumen ist das Volumen, in dem am Ende der Behandlungen Temperaturen über dem Schwellenwert (54°C) erreicht wurden (Blaue Region). Berechnet wurde es über die Annahme eines Zylindervolumens (a*b*h*π/4),

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anhand der zwei größten Ausdehnungen auf den coronaren temperatursensitiven Sequenzen (a,b) welche mit der Länge der Sonifikationszylinder (h) multipliziert wurden.

Anschließend an die Behandlung wurden T2-gewichtete FSE (fast spin echo) MR-Bilder erstellt (TR = 4000ms, TE = 85ms, ETL =12, NEX = 2, FOV = 38cm, Schichtdicke 3mm), um das entstandene Ödem und mögliche Schädigung angrenzender Strukturen evaluieren zu können. Der behandelnde Arzt schätzte das Ödem sowie den Gewebsdefekt mittels einer 4-Punkte Skala (0 = kein, 1 = gering, 2 = moderat, 3 = stark) ein.

Nach der Behandlung wurden die Patientinnen noch für 1-2 Stunden überwacht, bevor sie mit einer Begleitperson nach Hause entlassen wurde.

3.4.4  Nachkontrolle

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Drei Tage nach der Behandlung führten wir eine Nachsorgeuntersuchung durch. In einem ärztlichen Gespräch wurde nach Änderungen in der Medikamenteneinnahme, Schmerzen, Unwohlsein und Parästhesien gefragt. Die Bauchwand der Patientin wurde auf Rötung, Narbenbildung, Ulceration und Schwellung untersucht. Auch wurden Nebenwirkungen wie Erbrechen, Schwindel, Fieber, Darm- und Blasensymptome protokolliert.

Die Patientinnen beantworteten einen Fragebogen zu Akzeptanz und Beschwerden. Speziell gefragt wurde nach Zufriedenheit mit der vorherigen Aufklärung, Nervosität (Angst) vor, sowie Schmerzen während der Behandlung und Linderung dieser beiden Symptome durch die Medikamentengabe. Die Patientinnen sollten eine Einschätzung über die empfundene Dauer und Schmerzhaftigkeit der Behandlung geben.

Es folgte weiterhin eine abschließende Kernspinuntersuchung mit T2 gewichteten FSE Sequenzen mit den oben genannten Parametern. Wieder wurde ein eventuell entstandenes Ödem oder die mögliche Schädigung angrenzender Strukturen evaluiert und mittels einer 4-Punkte Skala (0 = kein, 1 = gering, 2 = moderat, 3 = stark) quantifiziert.

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Ferner wurde eine kontrastmittelgestütze MRT mit T1-gewichteten SE Sequenzen (TR = 500ms, TE = 9ms, Schichtdicke = 6,0mm, NEX = 2 und FOV = 38cm), zur Einschätzung des Ausmaßes der Gewebezerstörung durchgeführt, um diese später mit den Ergebnissen der Pathologie vergleichen zu können. Koaguliertes Gewebe reichert kein Kontrastmittel an, und lässt sich damit von noch vitalem Tumorgewebe abgrenzen. Als Kontrastmittel verwendeten wir Magnevist® (Gadopentensäure, Dimengluminsalz) der Firma Schering mit einer Dosis von 0,2ml/kg Körpergewicht. Das Areal, welches sich als nicht kontrastmittelanreichernd darstellte, wurde als Perfusionsdefekt bezeichnet.

3.4.5  Krankenhausaufnahme und Operation

Bis 30 Tage nach der Behandlung sollten sich alle Patientinnen einer Hysterektomie unterziehen. Diese wurde entweder abdominal oder vaginal durchgeführt und das Präparat an die Pathologie übergeben. Dazu wurden die Patienten stationär in der Charité, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Campus Virchow Klinikum aufgenommen und von den Gynäkologen, die zuvor auch die Evaluation vorgenommen hatten, betreut.

3.4.6  Histologische Auswertung

Das Ziel dieser Untersuchung war es, das Verhalten der Läsionen im kontrasmittelgestützten T1-gewichteten Bild mit dem tatsächlichen Nekroseareal in der histologischen Sektion zu vergleichen.

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Hierzu wurden die Hysterektomiepräparate nach Exstirpation sofort in Formalin (10%ige wässrige Lösung von Formaldehyd) eingelegt und fixiert. Die Fixierlösung wurde mit Wasser ausgewaschen und das Präparat über eine Alkoholreihe mit zunehmender Konzentration geführt, wobei es gehärtet und entwässert wird. Anschließend wurde es in ein Zwischenmedium gebracht, das sowohl im Entwässerungsmittel als auch im Einbettmedium lösbar ist. Das in Paraffin eingebettete Material wird mit dem Mikrotom in 3-15µm dicke Schichten geschnitten. Als histologische Färbemethode wurde Hämatoxylin-Eosin verwandt.

Das behandelte Myom wurde extra enukleiert und aller 0,5 cm von der Durchschnittstelle des Myoms ausgehend ein Schnitt angefertigt. Besonderes Augenmerk wurde auf Schnitte aus dem Zentrum des Myoms, dem Randbereich und auf das normale Myometrium gelegt. Auch wurden Nekrosen untersucht, die sich nahe der Serosa befanden und überprüft, ob sie diese überschreiten.

Die Nekrose wurde aus pathologischer Sicht in Bezug zum Myomknoten gesetzt (%) sowie die Ausweitung (Breite, Höhe, Länge) ermittelt.

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Die Art des Leiomyoms, Hämorrhagien, Hyalinisierung und Kalzifizierungen innerhalb des Myomknotens wurden sowohl makroskopisch als auch mikroskopisch beurteilt.

Histologisch wurde zusätzlich nach dem Anteil vitaler Zellen in der Nekrosezone gesucht, nach nukleären und cytoplasmatischen Atypien, und nach erhöhter mitotischer Aktivität und Hypercellularität.

Das restliche Präparat wurde weiterhin auf Nebenbefunde wie andere Myome, Adhäsionen der Serosa, Adenomyosis, Ausweitung der Nekrose in das anliegende Myometrium, sowie auf durch das Myom bedingte Veränderungen des Endometriums untersucht.

3.4.7 Volumenmessung und statistische Auswertung

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Die Größe des zu behandelnden Myoms wurde auf den T2-gewichteten Aufnahmen und die Größe des Perfusionsdefektes auf den T1-gewichteten kontrastmittelgestützten Bildern ausgemessen. Dazu verwendete man jeweils die 3 größten senkrecht zueinander stehenden Achsen und berechnete die Volumina, unter Annahme der Form eines Ellipsoids, mit der folgenden Formel: V = 4/3 π x a x b x c, wobei a, b, c jeweils die Hälfte des größten Durchmessers in den 3 orthogonalen Richtungen sind. Der Perfusionsdefekt wurde zusätzlich digital mit Hilfe des Computerbildbearbeitungsprogramms Amira (TGS, Visual Concepts) ausgemessen. Um die Messwertdifferenzen der beiden Methoden statistisch zu untersuchen wurde der Bland und Altman Plot verwendet (Bland and Altman, 1986).

Das Nekrosevolumen wurde ebenfalls nach der oben erwähnten Volumenformel für eine Ellipse berechnet, um es mit der Größe des therapierten Volumens und des Perfusionsdefekts vergleichbar zu machen.

Die weitere statistische Auswertung der Daten erfolgte mit Hilfe des Computerprogramms SPSS. Verwendete Tests sind der Wilcoxon-Test um alle vier Proben (Behandlungsvolumen, Perfusionsdefekte 3A, 3D und Nekrosegröße) zu vergleichen, da es sich um eine nicht symmetrisch verteilte kleine Stichprobenzahl (n=9) handelt. Desweiteren sollte der Friedman-Test die Differenzen von Perfusionsdefekt und Behandlungsvolumen sowie Nekrosevolumen und Behandlungsvolumen prüfen. Für den Quotienten von Perfusionsdefekt und Behandlungsvolumen sowie Nekrosevolumen und Behandlungsvolumen wurden Fehlerbalken erstellt, um das 95% Konfidenzintervall und die mittlere relative Veränderung gegenüber dem Behandlungsvolumen zu zeigen, und die Ergebnisse mittels T-Test ausgewertet. Zur Korrelationsanalyse zwischen Behandlungsvolumen und der Nekrose sowie auch zwischen Perfusionsdefekt (3D und 3Achsen) und Nekrosevolumen wurden Streudiagramme erstellt und der nichtparametrische Korrelationskoeffizient nach Spearman bestimmt, da die Merkmale nicht symmetrisch verteilt sind. Für alle durchgeführten Tests wurde die Signifikanzgrenze auf p < 0,05 festgesetzt.

3.5  Temperaturmessung mittels MRT

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Zur exakten Vorhersage der Gewebezerstörung in Lokalisation und Intensität und damit für die Effizienz und Sicherheit der Methode ist es notwendig, die Temperatur im Ultraschallfokus zu erfassen. Aufgrund der möglichen Ablenkung der Ultraschallwellen besteht keine Möglichkeit zur intrakorporalen Temperaturmessung mittels eines in den Fokus gebrachten Temperaturfühlers. Daher wurde die MRT für diesen Zweck verwendet, da sie nicht nur die Lokalisation des Behandlungsziels ermöglicht, sondern auch die Überwachung der Temperatur erlaubt.

3.5.1  Modelle der thermischen Gewebszerstörung

Es gibt für den Effekt der Thermoablation auf das Gewebe zwei Erklärungsmodelle: Zum einen das kumulative Temperatur-Zeit-Modell (sogenannte Arrhenius Modell) (Sapareto and Dewey, 1984), zum anderen das binäre (stark nicht lineare) Schalter-Modell (Graham, et al., 1999).

Das Arrheniusmodell beschreibt die physikalische Reaktionsrate des Gewebes in Abhängigkeit von der Temperatur. Daher wird es vorzugsweise für die Planung von nicht-ablativer Thermotherapie genutzt. Schon bei Temperaturanhebung auf 43°C sind viele molekulare Destruktionsmechanismen aktiviert, wie zum Beispiel die Enzymhemmung, die Denaturierung, der Defekt der Zellmembranen und des Endothels. Ein wichtiger Kontrollparameter, der aus dem Arrheniusmodell hervorgeht ist die 43°C - Schwellenzeit, das heißt die Zeit, bei der bei 43°C der Zelltod beginnt (Dewey, et al., 1977). Die thermale Dosis wird mit der von (Sapareto and Dewey, 1984) entwickelten Gleichung berechnet:

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wobeiTref die Referenztemperatur, welche auf 43°C festgelegt wurde, ∆t das Zeitintervall, T∆t die Durchschnittstemperatur während dem Zeitintervall ∆t und tfinal = theating + tcooling die Gesamtdauer von Sonifikation und Kühlungszeit ist.

R bezeichnet die temperaturabhängige Isodosiskonstante, welche experimentell ermittelt wurde. Für Temperaturen über 43°C gilt R=0.5, für Temperaturen unter 43°C beträgt R=0.25.

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Das binäre Modell nimmt an, dass die Gewebszerstörung stark nicht-linear mit der Temperatur ist. In der Thermotherapie gewinnt es immer mehr an Bedeutung. Der Dosimetriekontrollparameter, der aus diesem Modell entstand ist der Temperaturschwellenwert Tc (°C), bei dem sichtbare Koagulation des Gewebes auftritt. Aus ex vivo Messungen an Niere und Leber ergibt sich ein Wert von ca. 54+/-2°C(Graham, et al., 1999). Korrespondierende Tc-Werte in vivo sind nicht genau bekannt. Sie sind aber gewiss höher und differieren stärker durch den thermoregulierenden Perfusionseffekt. Im Allgemeinen wird ein Wert von Tc =60°C postuliert. Die Parameter wurden empirisch ermittelt. So wurde zum Beispiel bei der Leber berechnet, dass ein irreversibler Gewebsschaden bei 43°C nach 340 s und nach 10 s bei 53°C entstanden ist (Graham, et al., 1999). Bei einer HIFUS-Behandlung von 20sec, wie in unserem Falle wird ein Schwellenwert von 54°C angegeben.

3.5.2  T1 Methode

Die Abhängigkeit von der Spin-Gitter-Relaxationszeit T1 von der Temperatur kann in folgender Formel ausgedrückt werden:

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wobei Ea die Aktivierungsenergie des Relaxationsprozesses, k die Boltzmannkonstante und T die absolute Temperatur ist.

Die Spin-Gitter-Relaxationszeit T1 resultiert aus dipolaren Interaktionen zwischen Makromolekülen und Protonen, die durch deren translatorische und rotatorische Bewegung entsteht. Die Temperaturabhängigkeit dieser Bewegung wird in die Spin-Gitter-Relaxationszeit T1 umgesetzt. Sie zeigte eine direkte und lineare Abhängigkeit von kleinen Temperaturänderungen (bis ca. 45 °C) mit einer Sensitivität von ungefähr 0.8%°C-1 bis

2%°C-1 (Hall, et al., 1990;Parker, 1984). Die T1-Zeit wird durch höhere Temperaturen verlängert, da die Korrelationszeit für die Spin-Gitterwechselwirkung geringer wird. Dadurch findet sich bei steigender Temperatur ein Signalabfall im T1-gewichteten Bild.

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Die Qualität der Temperaturkarten hängt stark von den Messparametern und T1-Parametern ab. Die genauesten Ergebnisse erlangt man meist bei langen Akquisitionszeiten von mehreren Minuten. Leider sind sie auch sehr anfällig gegenüber Rauschen und Bewegung und bringen daher auch erhebliche Fehler bei der Abbildung von Temperaturänderungen mit sich.

3.5.3  D Methode

Durch die Stokes-Einstein Beziehung wird über die Brown’sche Molekularbewegung eine lineare Abhängigkeit zwischen dem Diffusionskoeffizienten D und der Temperatur gegeben. Die Beziehung zwischen der Temperatur und der Diffusionskonstanten ist exponential:

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Wobei Ea die Aktivierungsenergie der molekularen Diffusion des Wassers ist, k die Boltzmann-Konstante und T die absolute Temperatur.

Im physiologischen Temperaturbereich ist die Temperatursensitivität der Diffusion 2.4% °C-1 (Zhang, et al., 1992).

Eine Abbildung der Temperaturveränderungen kann aus der folgenden Formel erhalten werden:

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wobei D und Dref die Diffusionskonstanten und T und Tref die Temperaturen sind. Angenommen wird, dass die Temperaturvariation gering ist und dass Ea unabhängig von der Temperatur ist (Quesson, et al., 2000).

Trotz der guten Sensitivität der Diffusionsmethode (Le Bihan, et al., 1989) limitieren Probleme bei der technischen Umsetzung die Anwendung. Die Wasserbewegung im Gewebe ist abhängig von den physiologischen Barrieren wie Zellstrukturen, Molekülen und Membranen. Dadurch ergeben sich folgende Konsequenz für diese Methode: Die Beziehung zwischen Diffusion und Temperatur ist nicht-linear, da die Durchlässigkeit der Barrieren temperaturabhängig ist. Koagulationsprozesse führen zu großen Änderungen im Diffusionskoeffizienten, da Diffusionsstrecken verändert werden. Weiterhin ist die Bewegung aufgrund anisotropher Natur der Barrieren, wie zum Beispiel Muskelfasern, richtungsabhängig (Quesson, et al., 2000).

3.5.4  Kontrastmittelmethode

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Es gibt zwei verschiedene Mechanismen, die benutzt wurden um mit Kontrastmittel Temperatursensitivität zu erreichen. Beim ersten Ansatz wurde herkömmliches Kontrastmittel in temperatursensitiven Liposomen eingeführt. Diese Liposomen verhindern den Austausch von Flüssigkeit zwischen dem Inneren des Liposomens und der Umgebungsflüssigkeit. Wenn eine bestimmte Temperatur überschritten wird, werden die Membranen des Liposomens durchlässig für Wassermoleküle, und in der Umgebungsflüssigkeit tritt durch das Kontrastmittel ein Relaxationseffekt ein. Die Temperatursensitivität wird somit über den Austauschprozess erlangt. Eine andere Möglichkeit ist die Verwendung von Kontrastmitteln, die bistabile Molekularkomplexe enthalten. Durch die Temperaturänderung wird eine Stadienänderung von einem diamagnetischen in ein paramagnetisches Stadium erreicht. Für die Überwachung von thermoablativen Verfahren sind sie kaum von Bedeutung, da durch diese Methode die Messung von unterschiedlichen Temperaturen über eine lange Zeit nicht möglich ist. Auch wurde in in-vitro Experimenten festgestellt, dass bei der Anwesenheit von Kontrastmittel im Blut Kavitation und Hämolyse entstehen (Poliachik, et al., 1999). Da mit dieser Methode aber absolute Temperaturen ermittelt werden können ist sie nützlich, wenn eine Temperaturschwelle überwunden werden soll.

3.5.5  Protonenresonanzfrequenzmethode

Die Abhängigkeit der Änderung Protonenresonanzfrequenz (1H PRF) zur Temperatur wurde erstmalig von Hindman zur Analyse von intermolekularen Kräften und Wasserstoff-brückenbindung in Wassermolekülen untersucht. Sie fanden heraus, dass mit Abnahme der Temperatur die Abschirmwirkung der Elektronenhülle zunimmt, was als Folge das Magnetfeld erniedrigt und in einer negativen Verschiebung der Wasser PRF resultiert, die –0.0107ppm °C-1 in destilliertem Wasser beträgt (C, 1966;Hindman, 1966;Lutz, et al., 1993) und zwischen –0.007 und –0.009 ppm°C-1 im Muskel und anderen Organgeweben rangiert (Kuroda 1993). Ein großer Vorteil der PRF ist die weitgehende Unabhängigkeit von Gewebeunterschieden (Peters, et al., 1998).

Die temperaturinduzierte Verschiebung von Wasser PRF wird gewöhnlich anhand Phasendifferenzen von zwei Gradientechosequenzen ermittelt, da sie durch ihre kurze Akquisitionszeit für diesen Zweck sehr gut geeignet sind (Ishihara, et al., 1995).

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Die vor und nach der Temperaturerhöhung aufgenommenen Phasenbilder können voneinander subtrahiert werden um die Phasendifferenz zu erhalten, welche sich proportional zur temperaturabhängigen Phasendifferenz verhalten. Da sich die Phasendifferenz während der Echozeit (TE) akkumuliert, kann die temperaturabhängige Phasendifferenz durch folgende Formel beschrieben werden:

wobei γ das gyromagnetische Verhältnis von Wasserstoff mit γ/2π =42.58MHz T-1, B0 die Flussdichte des magnetischen Felds und δ(T) die temperaturabhängige Veränderung der PRF in ppm°C-1 ist (Wlodarczyk, et al., 1999).

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Spin echo Sequenzen können nicht benutzt werden, da hierbei die temperaturinduzierte Phasenverschiebung refokussiert würde. Die Phasendifferenz erhöht sich linear mit der Echo Zeit (TE) während die Signal-to-noise ratio (SNR) exponential mit der TE abnimmt. Daher ist die optimale TE gleich einem T2* Wert ( = 100 msec), da hier die SNR und die Temperatursensitivität optimal sind (Chung, et al., 1996). Der Sonifikationseffekt kann innerhalb eines Voxel (0.6 x 0.6 x 5 mm3) lokalisiert werden. Im Vergleich mit T1, Diffusionskoeffizientmethode ergibt sich für die PRF-Methode die höchste Linearität und Präzision (Wlodarczyk, et al., 1998). In vivo Studien haben gezeigt, dass die Standardabweichung bei einer Akquisitionszeit von unter 1 Sekunde weit unter 1°C lag (Vimeux, et al., 1999).

Auch im direkten klinischen Vergleich waren phasensensitive Bilder (PRF) sensitiver als die T1-gewichten SE Sequenzen (Hynynen, et al., 1996;Wlodarczyk, et al., 1998).

In verschiedenen Studien hat sich weiterhin gezeigt, dass die Temperaturabhängigkeit der MR Bilder proportional zur Änderung der Protonenresonanzfrequenz des Gewebes ist (Hynynen, et al., 1996;Kuroda, et al., 1998;Peters, et al., 1998).

3.6 Durchführung der Temperaturmessung

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Die Temperaturerhöhung wurde, wie bereits erwähnt, durch die Erstellung temperatursensitiver Sequenzen vor, während und nach der 20 sec Sonifikation mit der Methode 3.5.5. ermittelt. Die dabei erhaltenen Phasen Bilder subtrahiert man, um Phasen-Differenz Bilder zu erhalten, welche proportional zur temperaturabhängigen Verschiebung der PRF sind. (Wlodarczyk, et al., 1999).

Jeder abgegebene Ultraschallimpuls wird überprüft und zeigt die Temperaturänderung im Gewebe. Dazu wird ein MRT mit Gradienten Echo Sequenz (FSGR) (Repetitionszeit (TR) = 50ms, Echo Zeit (TE) = 25ms, Flipwinkel = 30° Bandweite (BW) = 3 KHz, Matrix: 256 x 128m, FOV = 20 cm, Schichtdicke = 3mm) zur Dosimetrieauswertung der Myombehandlung aufgenommen.

Um die absolute Temperaturerhöhung einzuschätzen, wurde eine Computersoftware entwickelt, die anhand einer farblichen Markierung den Temperatureffekt sichtbar macht.

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Zur Einschätzung von minimaler und maximaler Temperaturerhöhung während der Behandlungen wurden die Bilder nachträglich noch einmal ausgewertet und bei zwei Patientinnen zusätzlich für die einzelnen Bilder während und kurz nach der Behandlung (nach 1,7/ 5,1 / 8,6 /12/ 15,5/ 18,9/ 22,3/25,7 Sekunden) ein Temperaturverlauf erstellt. Durch eine Einschätzung der Übereinstimmung von Temperaturkurve und Referenzkurve kann eine Aussage über Bewegungsartefakte gemacht werden. Die Referenzkurve stellt den Mittelwert für ein Areal von 5 x 5 Voxels im Gebiet des Ultraschallfokus dar. Temperaturkurven werden für den heißesten Punkt (1Voxel) im Zielareal erstellt.

Abb. 6: Patientin 1, farblich sichtbarer Temperatureffekt auf protonensensitivem MR-Bild. Die rot markierte Fläche widerspiegelt das Areal in dem während dieser letzten Sonifikation Temperaturen über dem Schwellenwert erreicht wurden, die blau markierte Fläche zeigt das gesamte schon mit ausreichender Temperatur behandelte Areal.

3.7 Patientenüberwachung während der Behandlung

Unsere Patientinnen wurden mit einem Blutdruckgerät der Firma DinamapTM (Vital Daten Monitor, 8100) und einem Pulsoxymeter (Nonin F 8600 FO) zur Kontrolle des Sauerstoffpartialdruckes im Blut überwacht.

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Analgosedierung

Verwendet wurde Dipidolor® der Firma Janssen–Cilag (Piritramid 15mg/2ml), Diclofenac® der Firma Ratiopharm (Diclofenac-Natrium 100mg) und als Analgesie Dormicum® der Firma Roche (Midozolamhydrochlorid 5mg/1ml) oder Diazepam® von Ratiopharm (Diazepam 10mg/2ml) und Novalgin® (Metamizol-Natrium 1H2O 500mg/1ml) von Aventispharma.

Wegen der HWZ von 1,5-2,5 Stunden wurden die Patienten danach noch für einige Zeit überwacht

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Die Antidots Anexate® (Flumazenil 0,5mg/1mg) der Firma Roche (für Midozolam) und Naloxon® (0,4mg/1ml) von Ratiopharm (für Fentanyl und Dipidolor®) standen bereit.


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01.12.2006